Клинические рекомендации "Пароксизмальная ночная гемоглобинурия" (утв. Министерством здравоохранения Российской Федерации, 2024 г.) (документ не вступил в силу)

Клинические рекомендации
"Пароксизмальная ночная гемоглобинурия"
(утв. Министерством здравоохранения Российской Федерации, 2024 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: D59.5

Год утверждения (частота пересмотра): 2024

Возрастная категория: Взрослые, Дети

Пересмотр не позднее: 2026

ID: 695

Разработчик клинической рекомендации

Национальное гематологическое общество

Национальное общество детских гематологов, онкологов

Ассоциация специалистов и организаций лабораторной службы "Федерация лабораторной медицины"

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Список сокращений

ПНГ - пароксизмальная ночная гемоглобинурия

АА - апластическая анемия

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МДС - миелодиспластический синдром

СКК - стволовая кроветворная клетка

МАК - мембраноатакующий комплекс

GPI - гликозилинозитолфосфат

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

ХБП - хроническая болезнь почек

ВГН - верхняя граница нормы

ГКС - глюкокортикоиды

ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Термины и определения

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - это редкое приобретенное клональное заболевание системы крови, характеризующееся внутрисосудистым гемолизом, дисфункцией костного мозга и повышенным риском тромботических и органных осложнений.

Внутрисосудистый гемолиз - это процесс разрушения собственных эритроцитов в сосудистом русле, обусловленный, преимущественно, комплемент-опосредованными механизмами и ассоциированный с высвобождением большого количества свободного гемоглобина в плазму крови.

Гемолитический криз - резкое нарастание клинических проявлений ПНГ, снижение показателей гемоглобина и эритроцитов, сопровождающееся повышением лабораторных маркеров активности гемолиза - непрямого билирубина, активности ЛДГ, количества ретикулоцитов, в большинстве случаев связанное с предшествующим воздействием провоцирующих факторов - инфекции, применение некоторых лекарственных препаратов и др.

Прорывной гемолиз - утрата контроля внутрисосудистого гемолиза, в т.ч. с развитием гемолитического криза, на фоне регулярной патогенетической терапии ПНГ. Фармакокинетический прорывной гемолиз развивается у пациентов с индивидуальными параметрами снижения концентрации экулизумаба** за 1 - 4 дня до очередного введения препарата в поддерживающей фазе. Фармакодинамический прорывной гемолиз связан с комплемент-активирующими состояниями (инфекции, операции, беременность и др.) и может развиваться у любого пациента.

ПНГ-клон - клетки-потомки стволовой кроветворной клетки с мутацией гена PIGA, в результате которой нарушается экспрессия мембранных белков, в том числе защищающих клетки от разрушения системой комплемента.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - это редкое приобретенное клональное заболевание системы крови, характеризующееся внутрисосудистым гемолизом, дисфункцией костного мозга и повышенным риском тромботических и органных осложнений.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В основе патогенеза ПНГ лежит комплемент-опосредованный лизис эритроцитов, обусловленный приобретенным генетическим дефектом, приводящим к нарушению экспрессии на поверхности клеток важнейших регуляторных гликопротеинов.

Генетические мутации

Согласно современной концепции патогенеза ПНГ, в стволовой кроветворной клетке (СКК) происходит соматическая мутация гена PIGA, локализованного на X-хромосоме [1, 2]. В результате этой приобретенной мутации нарушается биосинтез гликозилинозитолфосфата (GPI) - гликолипидной структуры, служащей "якорем" для фиксации на поверхности клеток множества гликопротеинов, в том числе регулирующих активность комплемента. Следствием этого является полная или частичная утрата клетками-потомками мутантной СКК поверхностных GPI-связанных белков - CD55 и CD59, защищающих клетки от комплемент-обусловленного лизиса [1 - 5].

Соматическая мутация в гене PIGA может происходить в одной или нескольких СКК. В дальнейшем, мутантные СКК получают клональное преимущество, по сравнению с нормальными клетками, что ведет к развитию и манифестации ПНГ. Предполагаемыми механизмами экспансии патологических СКК служат клональная селекция и клональная эволюция.

Система комплемента и роль поверхностных гликопротеинов CD55 и CD59

Система комплемента представляет собой важный компонент врожденного иммунитета, играющий ключевую роль в защите от инфекций и элиминации собственных поврежденных клеток. В нормальных условиях активность системы комплемента строго регулируется рядом растворимых белков, а также гликопротеинами на поверхности клеток, в том числе DAF (CD55) и MIRL (CD59). Активация системы комплемента обеспечивается тремя разными путями: классическим, лектиновым и альтернативным. Несмотря на различия в триггерах, необходимых для активации каждого из путей комплемента, после каскада реакций все пути приводят к образованию С3-конвертазы, которая расщепляет С3-компонент на два фрагмента: С3а, являющийся провоспалительным анафилотоксином, и С3b. Функции компонента С3b включают опсонизацию патогенов и собственных дефектных клеток, а также активацию следующего этапа каскада комплемента - терминального пути. Наличие С3b необходимо для образования С5-конвертазы, которая расщепляет С5-компонент комплемента на С5а - провоспалительный медиатор, и С5b - инициирующий сборку мембраноатакующего комплекса (МАК) на поверхности клетки [6]. После завершения сборки МАК создает трансмембранный канал в клетке, что приводит к ее гибели [7, 8]. В норме активность C3-конвертазы регулируется GPI-связанным гликопротеином CD55, а сборку МАК на поверхности клеток блокирует другой GPI-связанный ингибитор - CD59 [9 - 11]. В отсутствие CD55 и CD59 на поверхности клеток происходит неконтролируемая активация компонентов комплемента и сборка МАК с последующим лизисом клетки [12].

Система свертывания крови при ПНГ

Механизмы выраженного повышения тромбогенности при ПНГ изучены недостаточно [13]. В процессе гемолиза происходит выброс в сосудистое русло большого количества продуктов распада эритроцитов, в том числе свободного гемоглобина, который обладает способностью вызывать активацию тромбоцитов, приводить к истощению запасов оксида азота и к развитию локального тромбофлебита [14 - 18]. Все перечисленные факторы ассоциируются с повышенным риском тромбообразования. Помимо протромбогенных эффектов продуктов распада эритроцитов существуют также прямые взаимодействия между системой комплемента и системой свертывания крови: компонент С5а способен индуцировать экспрессию лейкоцитами тканевого фактора и ингибитора активатора плазминогена 1 типа [19, 20].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ПНГ является крайне редким заболеванием. По данным международного Регистра ПНГ, инициированного в 2003 г., заболеваемость ПНГ составляет 1 - 1,5 на 1 000 000 населения в год [21, 22]. Распространенность составляет 1,59 на 100 000 человек [23].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия согласно МКБ-10 соответствует коду D59.5 "Пароксизмальная ночная гемоглобинурия".

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия согласно МКБ-10 соответствует коду D59.5 "Пароксизмальная ночная гемоглобинурия".

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ПНГ в большинстве случаев развивается постепенно в виде медленно нарастающей слабости, утомляемости, эпизодов желтухи и темной мочи, иногда с субфебрильной температурой. Выраженное ухудшение состояния может наступать в момент гемолитического криза [24].

Клинические проявления ПНГ целесообразно разделить на несколько категорий:

1) Симптомы, обусловленные гемолитической анемией.

Пациенты жалуются на повышенную утомляемость, одышку, тахикардию, желтушность кожи и слизистых, потемнение мочи (вплоть до черной). Состояние может значительно ухудшаться во время гемолитических кризов, развитие которых зачастую провоцируется инфекциями.

2) Симптомы, обусловленные тромботическими осложнениями.

Тромбозы являются наиболее частой причиной смерти пациентов с ПНГ. Венозные тромбозы встречаются несколько чаще артериальных и характеризуются необычной локализацией: тромбозы собственных вен печени (синдром Бадда-Киари), сосудов портальной системы, венозных синусов головного мозга. Симптоматика в данных случаях определяется локализацией тромбоза.

3) Симптомы, обусловленные гладкомышечной дистонией.

Предположительно, данная категория симптомов обусловлена истощением пула оксида азота (NO), ассоциированным с повышенной концентрацией свободного гемоглобина в плазме крови. Наиболее характерными клиническими проявлениями гладкомышечной дистонии у пациентов с ПНГ являются: дисфагия и спазм пищевода, абдоминальные боли, эректильная дисфункция.

4) Другие симптомы.

Пациенты с ПНГ имеют в 6 раз более высокий риск развития хронической болезни почек (ХБП), что может быть обусловлено как тромбозами микрососудов почек, так и повреждающим действием депозитов железа, накапливающегося в паренхиме почек в результате распада эритроцитов [25].

Примерно у 1/3 пациентов с ПНГ, не получающих патогенетическую терапию, развиваются симптомы легочной гипертензии. Основной жалобой пациентов с легочной гипертензией является одышка. Вероятными причинами развития легочной гипертензии могут служить как спазм легочных артериол вследствие истощения пула оксида азота в результате активного гемолиза, так и хронические тромбозы мелких ветвей легочной артерии [26].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза/состояния: диагноз ПНГ устанавливается на основании:

характерной клинической и лабораторной картины внутрисосудистого гемолиза

выявления в периферической крови ПНГ-клона методом проточной цитометрии (Иммунофенотипирование клеток периферической крови для диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии расширенной панелью маркеров, включая FLAER (флюоресцентно-меченый аэролизин).

2.1 Жалобы и анамнез

См. раздел "Клиническая картина".

2.2 Физикальное обследование

См. раздел "Клиническая картина".

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Стандартом диагностики ПНГ у пациентов с клинической и лабораторной картиной внутрисосудистого гемолиза является определение GPI-связанных гликопротеинов на поверхности эритроцитов (CD59), нейтрофилов (CD24/FLAER), моноцитов (CD14/FLAER) методом проточной цитометрии (Иммунофенотипирование клеток периферической крови для диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии расширенной панелью маркеров, включая FLAER (флюоресцентно-меченый аэролизин). Ранее использовавшиеся пробы Хема (кислотная проба) и Хартмана (сахарозная проба) в настоящее время имеют лишь историческое значение и не рекомендуются к применению.

2.3.1 Диагностика анемии и внутрисосудистого гемолиза

Рекомендуется всем пациентам с подозрением на ПНГ или впервые установленным диагнозом ПНГ исследование рутинных лабораторных показателей с целью диагностики гемолитической анемии, оценки функционального состояния внутренних органов (печени и почек), электролитного состава крови, углеводного обмена, сывороточных показателей метаболизма железа, системы гемостаза, маркеров хронических инфекций [22, 27 - 29]:

общий (клинический) анализ крови развернутый;

исследование уровня ретикулоцитов в крови;

анализ крови биохимический общетерапевтический (определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, креатинина, мочевины, билирубина связанного (конъюгированного), билирубина свободного (неконъюгированного), ферритина, исследование железосвязывающей способности сыворотки, железа, исследование уровня свободного гемоглобина в плазме крови, при доступности - исследование уровня гаптоглобина крови);

прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса);

непрямой антиглобулиновый тест (тест Кумбса) - только пациентам, получающим заместительные гемотрансфузии;

общий (клинический) анализ мочи с определением гемосидерина в моче.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для активного внутрисосудистого гемолиза характерно повышение активности ЛДГ, общего билирубина за счет непрямой фракции, свободного гемоглобина плазмы, а также истощение гаптоглобина и появление гемосидерина в моче.

2.3.2 Определение ПНГ-клона

Рекомендуется: иммунофенотипирование клеток периферической крови для диагностики ПНГ расширенной панелью маркеров, включая FLAER (флюоресцентно-меченый аэролизин) (исследование биологического материала методом проточной цитофлуориметрии) пациентам с подозрением на ПНГ [30 - 33].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: диагноз ПНГ следует заподозрить у пациентов со следующими клиническими и лабораторными проявлениями заболевания:

Наличие признаков внутрисосудистого гемолиза

Наличие признаков гемолиза в комбинации с:

Гипохромной и/или микроцитарной анемией

Абдоминальными болями

Дисфагией

Тромбозами

Нейтро- или тромбоцитопенией

Тромбозы редких локализаций или с необычными проявлениями:

Тромбозы собственных вен печени (синдром Бадда-Киари), тромбозы сосудов портальной системы, венозных синусов головного мозга, вен кожи)

Сопутствующая гемолитическая анемия

Сопутствующая неясная цитопения

Признаки костномозговой недостаточности

Предполагаемая или доказанная АА

Предполагаемый или доказанный МДС

Цитопенические синдромы, этиология которых осталась не ясной после полноценного гематологического обследования.

Проточная цитометрия позволяет выявить процент клеток с дефицитом или полным отсутствием GPI-связанных гликопротенинов (GPI-AP). Выделяют 3 типа эритроцитов: эритроциты с нормальной экспрессией GPI-AP (I типа), эритроциты с частичным дефицитом GPI-AP (II типа), эритроциты с полным отсутствием GPI-AP (III типа). Ответ дается лабораторией в виде процентного содержания того или иного типа клеток в периферической крови. При проведении исследования ПНГ-клона методом проточной цитометрии необходимо руководствоваться рекомендациями международного общества клинической цитометрии (ICCS) от 2018 г. [34, 35], согласно которым ПНГ-клон оценивается по нескольким клеточным линиям (эритроциты, нейтрофилы, моноциты). При исследовании только лишь эритроцитов возможно искажение истинного размера ПНГ-клона в результате предшествующих гемотрансфузий и/или комплемент-опосредованного лизиса дефектных эритроцитов. Определение GPI-дефицитных нейтрофилов и моноцитов является более точным тестом для оценки истинного размера ПНГ-клона [30, 36]. Высокочувствительная проточная цитометрия позволяет выявлять ПНГ-клон размером 0,01 % и более.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Инструментальные исследования при ПНГ применяются для диагностики вероятных осложнений заболевания, а также выявления сопутствующей патологии, которая может оказывать влияние на течение и прогноз основного заболевания.

Рекомендуется: всем пациентам с впервые установленным диагнозом ПНГ проводить рутинное обследование с целью выявления осложнений (тромботических, легочной гипертензии) и выявления сопутствующей патологии, включающее [13, 27, 37]:

УЗИ-исследование органов брюшной полости (комплексное);

ультразвуковую допплерографию вен нижних конечностей;

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

эхокардиографию [26];

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: при выявлении у пациентов с ПНГ характерных осложнений - тромбозов различных локализаций, проводится дообследование, включающее (по показаниям) ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), магнитно-резонансную ангиографию с контрастированием, ультразвуковую допплерографию сосудов брыжейки, дуплексное сканирование нижней полой вены и вен портальной системы для подтверждения тромбоза и определения его точной локализации [13, 38]. Использование внутривенного контрастирования должно быть строго обосновано в связи с дополнительным риском развития нефропатии и острого почечного повреждения на фоне активного внутрисосудистого гемолиза.

2.5 Иные диагностические исследования

Рекомендуется проведение исследований костного мозга: получение цитологического препарата костного мозга путем пункции и цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма), а также получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов, цитогенетическое исследование (кариотип) костного мозга у пациентов с подозрением на ПНГ или с впервые выявленным ПНГ-клоном с целью дифференциальной диагностики классической ПНГ и АА/ПНГ, МДС/ПНГ и первичный миелофиброз/ПНГ [39].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: исследование костного мозга должно включать морфологическое, цитохимическое (окраска на сидеробласты), кардиологическое и, по возможности, молекулярное исследование миелокариоцитов для дифференциальной диагностики классической ПНГ и формы, ассоциированной с другим гематологическим заболеванием (АА, МДС, первичный миелофиброз).

При подозрении на апластическую анемию или МДС взрослым пациентам показано гистологическое исследование костного мозга и выполнение FISH-исследований согласно рекомендациям при соответствующих заболеваниях.

Спонтанное уменьшение размера клона ПНГ может быть признаком клональной трансформации в МДС и ОМЛ и требует повторного исследования костного мозга.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

В настоящее время для патогенетической терапии ПНГ применяются препараты, подавляющие активность системы комплемента и, соответственно, предотвращающие комплемент-зависимый лизис эритроцитов в кровеносном русле. В Российской Федерации зарегистрированы три препарата для патогенетической терапии у пациентов с ПНГ: экулизумаб**, равулизумаб и пэгцетакоплан.

Экулизумаб** представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против С5-компонента комплемента для внутривенного введения.

Равулизумаб - гуманизированное моноклональное антитело против С5-компонента комплемента с длительным периодом полувыведения., предназначенное для внутривенного введения (с интервалом между введениями 56 7 дней).

Пэгцетакоплан предназначен для подкожного введения и представляет собой малую молекулу массой 40 кДа, состоящую из двух идентичных пентадекапептидов, ковалентно связанных с молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ). Пептидные фрагменты связываются с комплементом C3 и подавляют активацию всего каскада комплемента, что ведет к подавлению не только характерного для ПНГ внутрисосудистого гемолиза, но и внесосудистого гемолиза, обусловленного опсонизацией эритроцитов С3d компонентами комплемента.

Равулизумаб и пэгцетакоплан зарегистрированы Минздравом России в 2023 г. Достаточный опыт применения данных лекарственных препаратов у пациентов с ПНГ в нашей стране пока отсутствует.

3.1 Патогенетическая терапия

Лечение экулизумабом** приводит к прекращению внутрисосудистого гемолиза, исчезновению или уменьшению трансфузионной зависимости, снижению частоты тромботических осложнений, улучшению или стабилизации функции почек, снижению выраженности легочной гипертензии и к достоверному увеличению продолжительности жизни пациентов с ПНГ [25, 26, 29, 40 - 43].

Рекомендуется: патогенетическая терапия экулизумабом** у пациентов с ПНГ с активным внутрисосудистым гемолизом (уровень общей ЛДГ более 1,5 верхней границы нормы) в следующих клинических ситуациях [25, 26, 40 - 46]:

Наличие в анамнезе тромботических осложнений, в развитии которых ведущую роль играет внутрисосудистый гемолиз.

Трансфузионная зависимость вследствие хронического гемолиза:

Наличие высокой активности заболевания, включая симптомы гладкомышечной дистонии, обусловленные гемолизом (дисфагия, абдоминальные боли, боли в груди, эректильная дисфункция и др.).

Нарушения функциональной способности почек, обусловленные внутрисосудистым гемолизом, включая эпизоды острого повреждения почек и критерии хронической болезни почек.

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: терапия экулизумабом** сопряжена с повышенным риском развития инфекционных осложнений, прежде всего, менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis). В соответствии с этим, пациентам, не менее чем за 2 недели до начала терапии экулизумабом** показана вакцинация противоменингококковой вакциной (группа J07AH Вакцины для профилактики менингита по АТХ-классификации), с последующей ревакцинацией в соответствии с существующими в РФ стандартами. В экстренных случаях, когда терапию экулизумабом** необходимо начать раньше, чем через 2 недели после вакцинации, пациенту следует назначить профилактическую антибактериальную терапию [47].

В случае наступления беременности у пациентки с ПНГ, не имеющей вышеуказанных показаний, решение о начале и длительности патогенетической терапии экулизумабом** принимается врачебной комиссией с участием гематологов-экспертов в лечении ПНГ.

При развитии прорывного внутрисосудистого гемолиза на фоне регулярной терапии экулизумабом** следует оценить его связь с потенциальными комплемент-активирующими факторами и интервалом после предшествующего введения препарата. В случае типичного рецидивирующего прорывного гемолиза за 1 - 4 дня до следующего введения экулизумаба** может потребоваться коррекция дозового режима экулизумаба**: #повышение дозы до 1200 мг каждые 14 дней или сокращение интервала - между введениями стандартной дозы 900 мг до 12 дней. Альтернативной тактикой является переключение пациента на терапию равулизумабом [37, 46, 48]. Дополнительным показанием к переключению на терапию равулизумабом, учитывая пролонгированный период его действия, служат детский возраст и отсутствие или крайне затрудненный венозный доступ у пациентов. Терапия равулизумабом, аналогично экулизумабу, требует наличия актуальной вакцинации противоменингококковой вакциной (группа J07AH по АТХ-классификации).

У ряда больных ПНГ, несмотря на регулярное лечение экулизумабом** и отсутствие лабораторных признаков внутрисосудистого гемолиза, сохраняется анемия с потребностью в заместительных трансфузиях эритроцитной взвеси, что следует расценивать как субоптимальный ответ на патогенетическую терапию. Критерии оптимального и субоптимального ответа на лечение приведены в табл. 1.

Причиной персистирующей трансфузионно-зависимой анемии на фоне терапии экулизумабом** является активация внесосудистого (синоним - внутриклеточного) гемолиза, патогенез которого связан с активацией проксимального комплемента и опсонизацией ПНГ-эритроцитов C3d компонентами комплемента с последующим фагоцитозом и разрушением эритроцитов макрофагальной системой. Лабораторными критериями внесосудистого гемолиза служат положительная прямая проба Кумбса, ретикулоцитоз > 120 тыс/мкл, гипербилирубинемия за счет непрямой фракции > 1,5 х ВГН при отсутствии достоверных лабораторных маркеров внутрисосудистого гемолиза (ЛДГ > 1,5 x ВГН, наличие гемосидерина в моче, повышенный свободный гемоглобин плазмы крови). Наличие выраженного внесосудистого гемолиза у пациентов длительно (более 6 месяцев) получающих экулизумаб может служить показанием для переключения на терапию пэгцетакопланом. Назначение пэгцетакоплана, выключающего весь каскад комплемента, требует наличия вакцинации против трех возбудителей: Neisseria Meningitidis, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus Influenzae. Режим последующей ревакцинации определяется инструкциями по применению использованных вакцин. В случае отсутствия вакцинации против одного или нескольких возбудителей требуется назначение профилактической антибактериальной терапии [49].

Другой причиной субоптимального гематологического ответа на экулизумаб** является костномозговая недостаточность. В соответствие с этим у пациентов с 2 - 3 ростковой цитопенией необходимо исследование костного мозга для исключения развития аплазии костного мозга [50].

Решение о переключении пациента с лечения экулизумабом** на равулизумаб или пэгцетакоплан принимается врачебной комиссией с привлечением врачей-гематологов-экспертов в области лечения ПНГ.

Терапия патогенетическими препаратами может проводиться в условиях круглосуточного стационара, а также, на этапе поддерживающей терапии - в дневном стационаре или в амбулаторных условиях.

Таблица 1. Критерии эффективности патогенетической терапии ПНГ ингибиторами комплемента [50]

Гематологический ответ		Гемоглобин, г/л	Частота трансфузий эритроцитов	Комментарий
Оптимальный ответ	Полный ответ	> 120	Не проводятся
	Хороший ответ	100 - 120
Субоптимальный ответ	Частичный ответ	80 - 100	и < 2 доз за полгода	Необходимо исключить костномозговую недостаточность
	Малый ответ (отсутствие ответа)	< 80	и/или > 2 доз за полгода

При сохраняющемся субоптимальном гематологическом ответе в течение 3-х месяцев и более (при условии соблюдения режима патогенетической терапии) необходимо провести поиск причин недостаточной эффективности терапии и, по возможности, принять соответствующие меры коррекции.

3.2 Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК - A16.05.001 Трансплантация костного мозга) в настоящее время является единственным радикальным способом лечения ПНГ, однако проведение ТГСК взрослым пациентам ассоциируется с высокой частотой тяжелых осложнений и, соответственно, высокой летальностью. В данной связи "классическая" форма ПНГ более не является показанием для проведения ТГСК при условии доступности патогенетического лечения.

Не рекомендуется проведение ТГСК взрослым пациентам с классической формой ПНГ [51, 52].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при ПНГ, ассоциированной с другими гематологическими заболеваниями (АА, МДС), проведение ТГСК может рассматриваться в качестве лечебной опции, согласно показаниям, принятым при данных заболеваниях [51 - 53].

Рекомендуется проведение ТГСК детям до 18 лет с любой формой ПНГ при наличии HLA-геноидентичного сиблинга (см. приложение А3.1) [51, 52].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: терапия экулизумабом** проводится до трансплантации и в течение 4 недель после трансплантации.

Рекомендуется проведение алло-ТГСК от HLA-идентичного родственного или неродственного донора пациентам моложе 40 лет при наличии костномозговой недостаточности, соответствующей критериям тяжелой АА, ассоциированной с ПНГ [51, 52].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: риск аллогенной ТГСК повышен у больных с наличием тромбозов в анамнезе. Решение о трансплантации у таких больных должно приниматься коллегиально с привлечением специалистов-экспертов федеральных центров.

3.3 Сопроводительная терапия

Пациенты с нетяжелым течением ПНГ при отсутствии показаний к началу патогенетической терапии наблюдаются гематологом по месту жительства с регулярным мониторингом клинического статуса и основных лабораторных показателей, отражающих активность гемолиза, степень анемии, функциональную способность печени и почек, состояние свертывающей системы и метаболизма железа.

Рекомендуется проведение заместительных гемотрансфузий пациентам с ПНГ при наличии выраженных симптомов гипоксии по индивидуальным показаниям [54].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при гемотрансфузиях пациентам с ПНГ необходимо руководствоваться существующими в РФ стандартами и рекомендациями по трансфузиологии. Ранее существовавшая теория о необходимости применения в качестве трансфузионной среды только отмытых эритроцитов не нашла своего подтверждения в клинических исследованиях [55]. Для переливания могут использоваться различные эритроцит-содержащие компоненты крови, однако необходимо помнить, что у пациентов с выраженной трансфузионной зависимостью со временем может развиваться аллосенсибилизация, в связи с чем предпочтение необходимо отдавать лейкоредуцированным компонентам крови. Необходимо также помнить о возможном развитии посттрансфузионной перегрузки железом у пациентов, регулярно получающих переливания эритроцит-содержащих компонентов крови.

При оценке показаний к заместительным гемотрансфузиям необходимо учитывать совокупность факторов: возраст пациента, наличие сопутствующих и интеркуррентных заболеваний, переносимость гипоксии, социальные факторы (работоспособность, профессия и др.).

Рекомендуется как можно быстрее начинать антикоагулянтную терапию пациентам с ПНГ, осложнившейся развитием острых тромбозов любой локализации [13].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: рецидивирующие тромбозы являются частым осложнением ПНГ. В случае развития острого тромбоза любой локализации необходима госпитализация в стационар и немедленное начало антикоагулянтной терапии. Предпочтительно использование низкомолекулярных гепаринов (АТХ Группа гепарина - B01AB: далтепарин натрия, эноксапарин натрия**, надропарин кальция, парнапарин натрия**, бемипарин натрия) в лечебной дозе. Решение о длительности антикоагулянтной терапии, в том числе профилактической после разрешения тромбоза, должно приниматься индивидуально, с учетом сопутствующих заболеваний, степени тромбоцитопении и доступности патогенетической терапии, так как стандартные режимы профилактической антикоагуляции на данный момент не разработаны. Как правило, на фоне лечения экулизумабом** тромботические осложнения являются редким событием. Данные по использованию прямых ингибиторов фактора Xa (B01AF по АТХ классификации) у пациентов с ПНГ на данный момент ограничены отдельными сообщениями.

Не рекомендуется назначение глюкокортикоидов пациентам с доказанной ПНГ с целью купирования внутрисосудистого гемолиза [54, 56].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Не рекомендуется назначение препаратов железа пациентам с ПНГ с целью лечения гипохромной анемии без надежных доказательств наличия абсолютного дефицита железа (низкий ферритин сыворотки, повышенные показатели ОЖСС и трансферрина, низкие средний объем эритроцитов и среднее содержание гемоглобина в эритроцитах) [54, 56].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: назначение глюкокортикоидов и препаратов железа пациентам с ПНГ ассоциируется с повышенной частотой развития тяжелых осложнений: инфекций, тромбозов, почечной недостаточности, увеличением трансфузионной зависимости.

Рекомендуется: проводить терапию фолиевой кислотой** (противопоказано детям до 3-х лет) и цианокобаламином** в стандартных дозировках (при дефиците) у пациентов с гемолитической формой ПНГ при развитии дефицита фолиевой кислоты и витамина В12, соответственно [27].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у пациентов с ПНГ часто развивается дефицит фолиевой кислоты и витамина В12, что требует проведения дополнительной метаболической терапии для компенсации дефицита.

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Специальных методов реабилитации для пациентов с ПНГ не существует. Потребность в реабилитации может возникнуть при развитии жизнеугрожающих осложнений, таких как тромбозы мозговых сосудов или асептические некрозы головок бедренных костей с развитием вторичных коксартрозов. В данных случаях показания к нейрореабилитации или показания к эндопротезированию с последующей ортопедической реабилитацией определяются в порядке, установленном для перечисленных состояний.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Профилактики развития ПНГ не существует.

Пациенты с ПНГ нуждаются в постоянном динамическом наблюдении врачом-гематологом и, при необходимости - профильных специалистов в соответствии с характером и тяжестью развившихся осложнений (например, при развитии внепеченочной портальной гипертензии вследствие тромбоза портальной системы необходима консультация и наблюдение портального хирурга).

Периодичность осмотров определяется индивидуально (от 3 до 12 месяцев) и зависит от тяжести течения ПНГ, частоты гемолитических кризов, характера лечения (патогенетическая терапия или заместительные гемотрансфузии), наличия и характера осложнений и сопутствующих заболеваний.

Наблюдение пациентов с ПНГ, помимо контроля рутинных показателей, включает мониторинг размера ПНГ-клона.

Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом ПНГ проведение диспансерных осмотров для контроля за динамикой процесса, оценки эффективности лечения и коррекции терапевтических назначений не реже 1 раза в год [29].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендуется всем пациентам с "классической" ПНГ, АА/ПНГ и МДС/ПНГ определение размера ПНГ клона методом проточной цитометрии (Иммунофенотипирование клеток периферической крови для диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии расширенной панелью маркеров, включая FLAER (флюоресцентно-меченый аэролизин) с частотой 1 раз в 6 месяцев [30, 32, 56].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 3)

Рекомендуется всем пациентам без клинических проявлений ПНГ, но с ранее выявленным ПНГ-клоном, контроль размера патологического клона методом проточной цитометрии (Иммунофенотипирование клеток периферической крови для диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии расширенной панелью маркеров, включая FLAER (флюоресцентно-меченый аэролизин):

при исходном ПНГ-клоне > 1 % - с частотой 1 раз в 6 месяцев, а также незамедлительно при клиническом ухудшении или развитии тромботических осложнений [30, 32, 56];

при исходном ПНГ-клоне < 1 % - с частотой 1 раз в 12 месяцев [30, 32, 56].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 3)

Рекомендуется всем пациентам с ПНГ, получающим патогенетическую терапию, проводить исследование следующих показателей крови с частотой не реже 1 раза в 3 месяца [30, 32, 56, 57]:

общий (клинический) анализ крови развернутый;

исследование уровня ретикулоцитов в крови;

анализ крови биохимический общетерапевтический (определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, креатинина, мочевины, билирубина связанного (конъюгированного), билирубина свободного (неконъюгированного);

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендуется всем пациентам с ПНГ, получающим патогенетическую терапию, проводить следующие исследования с частотой не реже 1 раза в 12 месяцев [27, 30, 32, 56 - 58]:

Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса);

Анализ крови биохимический общетерапевтический (определение ферритина, исследование железосвязывающей способности сыворотки, железа);

Определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови;

Исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови;

Эхокардиографию (при наличии указаний на легочную гипертензию в анамнезе или сопутствующей кардиальной патологии).

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для экстренной госпитализации пациентов с ПНГ в медицинскую организацию:

1. Развитие гемолитического криза и/или тромботических осложнений и/или тяжелого инфекционно-воспалительного процесса (пневмония, сепсис, особенно у пациентов, получающих патогенетическую терапию).

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

1. Диспансерное обследование, в т.ч. при первичной постановке диагноза;

2. Диспансерное обследование для контроля эффективности патогенетической терапии;

3. Сохранение или нарастание трансфузионной зависимости, рецидивы прорывного гемолиза у пациентов, регулярно получающих патогенетическую терапию.

Показания к выписке пациента из медицинской организации

1. Стабилизация клинических и гематологических показателей на фоне патогенетической или симптоматической терапии;

2. Купирование инфекционных осложнений.

Условия проведения патогенетической терапии (стационарные/амбулаторные):

Учитывая хорошую переносимость, патогенетическая терапия внутривенными ингибиторами системы комплемента может проводиться как в условиях круглосуточного стационара, так и в условиях дневного стационара или амбулаторно. Препарат для подкожного введения может вводиться пациентом самостоятельно после соответствующего обучения и при удовлетворительной переносимости.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Дополнительные факторы в данных рекомендациях не представлены.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Оценка выполнения (да/нет)
1.	Проведено исследование ПНГ-клона методом проточной цитометрии при первичной диагностике	Да/нет
2.	Проведена лабораторная оценка гемолитической активности (ретикулоциты, лактатдегидрогеназа, билирубин)	Да/нет
3.	Проведены стандартные лабораторные исследования (общий (клинический) анализ крови развернутый, общий (клинический) анализ мочи	Да/нет
4.	Проведен анализ крови биохимический общетерапевтический (определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, креатинина, мочевины, билирубина связанного (конъюгированного), билирубина свободного (неконъюгированного), ферритина, трансферрина, исследование железосвязывающей способности сыворотки, железа) - при первичной диагностике	Да/нет
5.	Проведены стандартные инструментальные исследования (УЗИ-исследование органов брюшной полости (комплексное); эхокардиография) при первичной диагностике	Да/нет
6.	Проведены исследования костного мозга (при первичной диагностике ПНГ) (получение цитологического препарата костного мозга путем пункции и цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма), а также получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов, цитогенетическое исследование (кариотип) костного мозга)	Да/нет
7.	Не назначались глюкокортикоиды (за исключением наличия других показаний к ГКС)	Да/нет

Список литературы

1. Bessler M. et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) is caused by somatic mutations in the PIG-A gene. // EMBO J. 1994. Vol. 13, N 1. P. 110 - 117.

2. Takeda J. et al. Deficiency of the GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Cell. 1993. Vol. 73, N 4. P. 703 - 711.

3. Medof B.Y.M.E., Kinoshita T., Nussenzweig V. INHIBITION OF COMPLEMENT OF CELLS AFTER ACTIVATION ON THE OF INCORPORATION (DAF) INTO THEIR MEMBRANES A key step in complement activation on targets is the deposition of C4b and / or C3b fragments . These major cleavage products of C3 and C4 can associa // Journal of Experimental Medicine. 1984. Vol. 160, N November. P. 1558 - 1578.

4. Lublin D.M., Atkinson J.P. Decay-Accelerating Factor: Biochemistry, Molecular Biology, and Function // Annu Rev Immunol. 1989. Vol. 7, N 1. P. 35 - 58.

5. Rollins S.A., Sims P.J. The complement-inhibitory activity of CD59 resides in its capacity to block incorporation of C9 into membrane C5b-9. // The Journal of Immunology. 1990. Vol. 144, N 9. P. 3478 LP - 3483.

6. Noris M., Remuzzi G. Overview of complement activation and regulation // Semin Nephrol. Elsevier, 2013. Vol. 33, N 6. P. 479 - 492.

7. Tegla C.A. et al. Membrane attack by complement: the assembly and biology of terminal complement complexes // Immunol Res. 2011. Vol. 51, N 1. P. 45 - 60.

8. Serna M. et al. Structural basis of complement membrane attack complex formation // Nat Commun. Nature Publishing Group, 2016. Vol. 7. P. 1 - 7.

9. Sun X. et al. Role of decay-accelerating factor in regulating complement activation on the erythrocyte surface as revealed by gene targeting // Proc Natl Acad Sci U S A. 1999. Vol. 96, N 2. P. 628 - 633.

10. Brodbeck W.G. et al. Structure/function studies of human decay-accelerating factor // Immunology. 2000. Vol. 101, N 1. P. 104 - 111.

11. Farkas I. et al. CD59 blocks not only the insertion of C9 into MAC but inhibits ion channel formation by homologous C5b-8 as well as C5b-9 // J Physiol. 2002. Vol. 539, N 2. P. 537 - 545.

12. Bessler M., Hiken J. The pathophysiology of disease in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. // Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology. American Society of Hematology. Education Program. 2008. P. 104 - 110.

13. Hill A., Kelly R.J., Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. 2013. Vol. 121, N 25. P. 4985 - 4996.

14. Rother R.P. et al. The Clinical Sequelae of Intravascular Hemolysis and Extracellular Plasma Hemoglobin // JAMA. 2005. Vol. 293, N 13. P. 1653.

15. Olsen S.B. et al. Enhancement of Platelet Deposition by Cross-Linked Hemoglobin in a Rat Carotid Endarterectomy Model // Circulation. 1996. Vol. 93, N 2. P. 327 - 332.

16. Simionatto C.S. et al. Thrombophlebitis and disturbed hemostasis following administration of intravenous hematin in normal volunteers // Am J Med. 1988. Vol. 85, N 4. P. 538 - 540.

17. Studt J.-D. et al. Fatal congenital thrombotic thrombocytopenic purpura with apparent ADAMTS13 inhibitor: in vitro inhibition of ADAMTS13 activity by hemoglobin // Blood. 2005. Vol. 105, N 2. P. 542 - 544.

18. Seregina E.A. et al. Eculizumab effect on the hemostatic state in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood Cells Mol Dis. 2015. Vol. 54, N 2. P. 144 - 150.

19. Ritis K. et al. A Novel C5a Receptor-Tissue Factor Cross-Talk in Neutrophils Links Innate Immunity to Coagulation Pathways // The Journal of Immunology. 2006. Vol. 177, N 7. P. 4794 - 4802.

20. Wojta J. et al. C5a stimulates production of plasminogen activator inhibitor-1 in human mast cells and basophils // Blood. 2002. Vol. 100, N 2. P. 517 - 523.

21. Yu F., Du Y., Han B. A comparative analysis of clinical characteristics of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria between Asia and Europe/America // Int J Hematol. Springer Japan, 2016. Vol. 103, N 6. P. 649 - 654.

22. Hill A. et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria // Nat Rev Dis Primers. 2017. Vol. 3, N 1. P. 17028.

23. Hill A. et al. The incidence and prevalence of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and survival of patients in Yorkshire. // Blood. 2006. Vol. 108, N September 2018. P. Abstract 985.

24. Кулагин А.Д. et al. Клиническая манифестация и ошибки диагностики классической пароксизмальной ночной гемоглобинурии: анализ 150 наблюдений // Клиническая онкогематология. 2017. Vol. 10, N 3. P. 333 - 341.

25. Hillmen P. et al. Long-term effect of the complement inhibitor eculizumab on kidney function in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Am J Hematol. 2010. Vol. 85, N 8. P. 553 - 559.

26. Hill A. et al. Under-recognized complications in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: Raised pulmonary pressure and reduced right ventricular function // Br J Haematol. 2012. Vol. 158, N 3. P. 409 - 414.

27. Sahin F. et al. Pesg PNH diagnosis, follow-up and treatment guidelines. 2016. Vol. 6, N 2. P. 19 - 27.

28. Brodsky R.A. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. 2014. Vol. 124, N 18. P. 2804 - 2811.

29. Кулагин А.Д. et al. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии // Онкогематология. 2014. Vol. 2. P. 20 - 28.

30. Borowitz M.J. et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry // Cytometry B Clin Cytom. Wiley-Liss Inc., 2010. Vol. 78, N 4. P. 211 - 230.

31. Manivannan P., Ahuja A., Pati H.P. Diagnosis of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Recent Advances // Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion. Springer India, 2017. Vol. 33, N 4. P. 453 - 462.

32. Movalia M.K. et al. Incidence of PNH Clones by Diagnostic Code Utilizing High Sensitivity Flow Cytometry // Blood. 2011. Vol. 118, N 21. P. 1033 - 1033.

33. Sipol A.A. et al. An inter-laboratory comparison of PNH clone detection by high-sensitivity flow cytometry in a Russian cohort // Hematology. 2015. Vol. 20, N 1. P. 31 - 38.

34. Dezern A.E., Borowitz M.J. ICCS/ESCCA consensus guidelines to detect GPI-deficient cells in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and related disorders part 1 - clinical utility // Cytometry B Clin Cytom. 2018. Vol. 94, N 1. P. 16 - 22.

35. Sutherland D.R. et al. ICCS/ESCCA consensus guidelines to detect GPI-deficient cells in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and related disorders part 2 - reagent selection and assay optimization for high-sensitivity testing // Cytometry B Clin Cytom. 2018. Vol. 94, N 1. P. 23 - 48.

36. Brubaker L.H., Essig L.R.J., Mengel C.E. Neutrophil life span in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. 1977. Vol. 50, N 4. P. 657 - 662.

37. Patriquin C.J. et al. How we treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: A consensus statement of the Canadian PNH Network and review of the national registry // European Journal of Haematology. Blackwell Publishing Ltd, 2019. Vol. 102, N 1. P. 36 - 52.

38. Бокерия Л.А., Затевахин И.И., Кириенко А.И. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). // Флебология. 2015. Vol. 4, N 2. P. 3 - 52.

39. Villegas A. et al. Spanish consensus statement for diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria // Med Clin (Barc). Ediciones Doyma, S.L., 2016. Vol. 146, N 6. P. 278e1-278e7.

40. Hill A. et al. Sustained response and long-term safety of eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. 2005. Vol. 106, N 7. P. 2559 - 2565.

41. Hillmen P. et al. The Complement Inhibitor Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria // New England Journal of Medicine. 2006. Vol. 355, N 12. P. 1233 - 1243.

42. Savva S. The Potential of a Museum-School Partnership to Support Diversity and Multiliteracies-Based Pedagogy for the 21st Century. 2016. Vol. 111, N 4. P. 1840 - 1848.

43. Hillmen P. et al. Effect of Eculizumab on Hemolysis and Transfusion Requirements in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria // New England Journal of Medicine. 2004. Vol. 350, N 6. P. 552 - 559.

44. Reiss U.M. et al. Efficacy and safety of eculizumab in children and adolescents with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Pediatr Blood Cancer. Pediatr Blood Cancer, 2014. Vol. 61, N 9. P. 1544 - 1550.

45. Lee J.W. et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in adult patients with PNH naive to complement inhibitors: the 301 study // Blood. 2019. Vol. 133, N 6. P. 530 - 539.

46. Kulasekararaj A.G. et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in C5-inhibitor-experienced adult patients with PNH: the 302 study // Blood. 2019. Vol. 133, N 6. P. 540 - 549.

47. McNamara L.A. et al. High Risk for Invasive Meningococcal Disease Among Patients Receiving Eculizumab (Soliris) Despite Receipt of Meningococcal Vaccine // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017. Vol. 66, N 27. P. 734 - 737.

48. Brodsky R.A. et al. Characterization of breakthrough hemolysis events observed in the phase 3 randomized studies of ravulizumab versus eculizumab in adults with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Haematologica. 2020. Vol. 106, N 1. P. 230 - 237.

49. Инструкция по медицинскому применению препарата пэгцетакоплан ЛП-N (002459)-(РГ-RU) от 02.06.2023. Государственный реестр лекарственных средств.

50. Debureaux P.-E. et al. Categorizing hematological response to eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a multicenter real-life study // Bone Marrow Transplant. 2021. Vol. 56, N 10. P. 2600 - 2602.

51. Brodsky R.A. Stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. 2010. Vol. 95, N 6. P. 855 - 856.

52. de Latour R.P. et al. Allogeneic stem cell transplantation in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Haematologica. 2012. Vol. 97, N 11. P. 1666 - 1673.

53. SHASHELEVA D.A. et al. Hematopoietic stem cell transplantation with alpha/beta T-lymphocyte depletion and short course of eculizumab in adolescents and young adults with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Ter Arkh. 2018. Vol. 90, N 7. P. 57 - 64.

54. Young N.S. et al. The Management of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Recent Advances in Diagnosis and Treatment and New Hope for Patients // Semin Hematol. W.B. Saunders, 2009. Vol. 46, N SUPPL. 1.

55. Brecher M., Taswell H. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the transfusion of washed red cells. A myth revisited // Transfusion (Paris). 1989. Vol. 29, N 8. P. 681 - 685.

56. Parker C. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. 2005. Vol. 106, N 12. P. 3699 - 3709.

57. Cangado R.D. et al. Consensus statement for diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria // Hematol Transfus Cell Ther. 2021. Vol. 43, N 3. P. 341 - 348.

58. Kulasekararaj A.G., Brodsky R.A., Hill A. Monitoring of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria on a complement inhibitor // Am J Hematol. 2021. Vol. 96, N 7.

59. Ayuk F., Balduzzi A. Donor Selection for Adults and Pediatrics // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 87 - 99.

60. Carreras E., Rambaldi A. Evaluation and Counseling of Candidates // EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 77 - 87.

61. Confer D.L., Miller J.P., Chell J.W. Bone Marrow and Peripheral Blood Cell Donors and Donor Registries // Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2016. Vol. 1 - 2. P. 423 - 432.

62. Witt V., Peters C. Collection of HSC in Children // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 123 - 127.

63. Gorin N.C. Bone Marrow Harvesting for HSCT // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 109 - 117.

64. Gorin N.C. Bone Marrow Harvesting for HSCT // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 109 - 117.

65. Hubel K. Mobilization and Collection of HSC // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 117 - 123.

66. Querol S., Rocha V. Procurement and Management of Cord Blood // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 131 - 137.

67. Wuchter P. Processing, Cryopreserving and Controlling the Quality of HSCs // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 127 - 131.

68. Schumm M., Lang P., Handgretinger R. Graft Manipulation // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 137 - 143.

69. Nagler A., Shimoni A. Conditioning // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 99 - 109.

70. Danylesko I., Shimoni A., Nagler A. Treosulfan-based conditioning before hematopoietic SCT: more than a BU look-alike // Bone Marrow Transplantation 2012 47: 1. Nature Publishing Group, 2011. Vol. 47, N 1. P. 5 - 14.

71. Ruutu T. How to use busulfan in conditioning for allogeneic transplantation // Cell Ther Transplant. Universitatsklinikum Hamburg - Eppendorf, 2018. Vol. 7, N 1. P. 18 - 20.

72. Langenhorst J.B. et al. Population Pharmacokinetics of Fludarabine in Children and Adults during Conditioning Prior to Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation // Clin Pharmacokinet. Springer, 2019. Vol. 58, N 5. P. 627.

73. Yoshida N. et al. Conditioning regimen for allogeneic bone marrow transplantation in children with acquired bone marrow failure: fludarabine/melphalan vs. fludarabine/cyclophosphamide // Bone Marrow Transplantation 2020 55: 7. Nature Publishing Group, 2020. Vol. 55, N 7. P. 1272 - 1281.

74. Penack O. et al. Prophylaxis and management of graft versus host disease after stem-cell transplantation for haematological malignancies: updated consensus recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation // The Lancet Haematology. Elsevier Ltd, 2020. Vol. 7, N 2. P. e157 - e167.

75. Michonneau D., Socie G. GVHD Prophylaxis (Immunosuppression) // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 177 - 183.

76. Michonneau D., Socie G. GVHD Prophylaxis (Immunosuppression) // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 177 - 183.

77. Watanabe N. et al. Relationship between tacrolimus blood concentrations and clinical outcome during the first 4 weeks after SCT in children // Bone Marrow Transplantation 2010 45:7. Nature Publishing Group, 2009. Vol. 45, N 7. P. 1161 - 1166.

78. Jacoby E. et al. Single agent post-transplantation cyclophosphamide as GVHD prophylaxis after HLA-matched related BMT for pediatric and young adult patients with hematologic malignancies // Biol Blood Marrow Transplant. NIH Public Access, 2016. Vol. 22, N 1. P. 112.

79. Baron F. et al. Anti-thymocyte globulin as graft-versus-host disease prevention in the setting of allogeneic peripheral blood stem cell transplantation: a review from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation // Haematologica. 2017. Vol. 102, N 2.

80. Koreth J. et al. Bortezomib-based immunosuppression after reduced-intensity conditioning hematopoietic stem cell transplantation: randomized phase II results // Haematologica. Ferrata Storti Foundation, 2018. Vol. 103, N 3. P. 522 - 530.

81. Wertheimer T. et al. Abatacept as salvage therapy in chronic graft-versus-host disease - a retrospective analysis // Ann Hematol. 2021. Vol. 100, N 3. P. 779 - 787.

82. Drobyski W.R. et al. Tocilizumab for the Treatment of Steroid Refractory Graft-versus-Host Disease // Biology of Blood and Marrow Transplantation. Elsevier, 2011. Vol. 17, N 12. P. 1862 - 1868.

83. Abouelnasr A. et al. Defining the Role of Sirolimus in the Management of Graft-versus-Host Disease: From Prophylaxis to Treatment // Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2013. Vol. 19. P. 12 - 21.

84. Schafer H. et al. A prospective single-center study on CNI-free GVHD prophylaxis with everolimus plus mycophenolate mofetil in allogeneic HCT // Annals of Hematology 2021 100: 8. Springer, 2021. Vol. 100, N 8. P. 2095 - 2103.

85. Malard F. et al. Rituximab-based first-line treatment of cGVHD after allogeneic SCT: results of a phase 2 study // Blood. Content Repository Only!, 2017. Vol. 130, N 20. P. 2186 - 2195.

86. Cutler C., Antin J.H. Manifestations and Treatment of Acute Graft-versus-Host Disease // Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2016. Vol. 2 - 2. P. 1012 - 1025.

87. Holler E., Greinix H., Zeiser R. Acute Graft-Versus-Host Disease // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 323 - 330.

88. Toubai T., Magenau J. Immunopathology and biology-based treatment of steroid-refractory graft-versus-host disease // Blood. American Society of Hematology, 2020. Vol. 136, N 4. P. 429 - 440.

89. Martin P.J. How I treat steroid-refractory acute graft-versus-host disease // Blood. American Society of Hematology, 2020. Vol. 135, N 19. P. 1630 - 1638.

90. Nassar A. et al. Methotrexate for the Treatment of Graft-versus-Host Disease after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation // J Transplant. Hindawi Limited, 2014. Vol. 2014. P. 1 - 10.

91. Kawashima N. et al. Prophylaxis and treatment with mycophenolate mofetil in children with graft-versus-host disease undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a nationwide survey in Japan // International Journal of Hematology 2019 109:4. Springer, 2019. Vol. 109, N 4. P. 491 - 498.

92. Khandelwal P. et al. The successful use of alemtuzumab for treatment of steroid-refractory acute graft-versus-host disease in pediatric patients // Pediatr Transplant. Pediatr Transplant, 2014. Vol. 18, N 1. P. 94 - 102.

93. Vicent M.G. et al. Ruxolitinib treatment for steroid refractory acute and chronic graft vs host disease in children: Clinical and immunological results // Am J Hematol. John Wiley & Sons, Ltd, 2019. Vol. 94, N 3. P. 319 - 326.

94. Faraci M. et al. Etanercept as Treatment of Steroid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease in Pediatric Patients // Biology of Blood and Marrow Transplantation. Elsevier, 2019. Vol. 25, N 4. P. 743 - 748.

95. Sleight B.S. et al. Infliximab for GVHD therapy in children // Bone Marrow Transplantation 2007 40: 5. Nature Publishing Group, 2007. Vol. 40, N 5. P. 473 - 480.

96. Albert M.H. et al. Oral graft vs. host disease in children - Treatment with topical tacrolimus ointment // Pediatr Transplant. Pediatr Transplant, 2007. Vol. 11, N 3. P. 306 - 309.

97. Zangrilli A. et al. Treatment of disfiguring chronic graft versus host disease in a child with topical pimecrolimus // Pediatrics International. Pediatr Int, 2010. Vol. 52, N 3. P. e161-3.

98. Baird K. et al. Imatinib Mesylate for the Treatment of Steroid-Refractory Sclerotic-Type Cutaneous Chronic Graft-versus-Host Disease // Biology of Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant, 2015. Vol. 21, N 6. P. 1083 - 1090.

99. Wolff D., Lawitschka A. Chronic Graft-Versus-Host Disease // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 331 - 347.

100. Filipovich A.H. et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. diagnosis and staging working group report // Biology of Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant, 2005. Vol. 11, N 12. P. 945 - 956.

101. Jagasia M.H. et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group Report // Biology of Blood and Marrow Transplantation. Elsevier Inc., 2015. Vol. 21, N 3. P. 389-401.e1.

102. Mikulska M. Infection Control and Isolation Procedures // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 189 - 197.

103. Mikulska M. Neutropenic Fever // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 259 - 265.

104. Ljungman P., Styczynski J., Einsele H. Viral Infections // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 281 - 291.

105. Maertens J.A. Invasive Fungal Infections // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 273 - 281.

106. Groll A.H. et al. Fourth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4): Guidelines for diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation // The Lancet Oncology. Lancet Publishing Group, 2014. Vol. 15, N 8.

107. Cesaro S. Haemorrhagic Cystitis and Renal Dysfunction // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 387 - 393.

108. Carreras E., Diaz-Ricart M. Early Complications of Endothelial Origin // EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 315 - 323.

109. Mahadeo K.M. et al. Diagnosis, grading, and treatment recommendations for children, adolescents, and young adults with sinusoidal obstructive syndrome: an international expert position statement // The Lancet Haematology. Elsevier Ltd, 2020. Vol. 7, N 1. P. e61 - e72.

110. Sung L. et al. Guideline for the prevention of oral and oropharyngeal mucositis in children receiving treatment for cancer or undergoing haematopoietic stem cell transplantation // BMJ Supportive and Palliative Care. BMJ Publishing Group, 2017. Vol. 7, N 1. P. 7 - 16.

111. Ghali M.G.Z. et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in pediatric patients: pathophysiology, diagnosis, and management // Leukemia and Lymphoma. Taylor and Francis Ltd, 2019. Vol. 60, N 10. P. 2365 - 2372.

112. Cooke K.R. Acute lung injury after allogeneic stem cell transplantation: From the clinic, to the bench and back again // Pediatr Transplant. John Wiley & Sons, Ltd, 2005. Vol. 9, N SUPPL. 7. P. 25 - 36.

113. Jodele S. et al. New approaches in the diagnosis, pathophysiology, and treatment of pediatric hematopoietic stem cell transplantation-associated thrombotic microangiopathy // Transfusion and Apheresis Science. Elsevier Ltd, 2016. Vol. 54, N 2. P. 181 - 190.

114. Baumgartner A., Schuetz P. Nutritional Support // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 171 - 177.

115. Schrezenmeier H. et al. Transfusion Support // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed. / ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 163 - 171.

116. Bahar B., Tormey C.A. Prevention of transfusion-associated graft-versus-host disease with blood product irradiation the past, present, and future // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. College of American Pathologists, 2018. Vol. 142, N 5. P. 662 - 667.