Приложение А3.2
Проведение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
1. Отбор пациентов для трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
Показания для проведения алло-ТГСК [193]:
Медицинские показания к трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток определены Приказом Минздрава России от 12.12.2018 N 875н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи при заболеваниях (состояниях), для лечения которых применяется трансплантация (пересадка) костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, и внесении изменения в Порядок оказания медицинской помощи по профилю "хирургия (трансплантация органов и (или) тканей человека)", утвержденный приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 31 октября 2012 г. N 567н" (Зарегистрировано в Минюсте России 09.01.2019 N 53256). В качестве кандидатов для проведения алло-ТГСК могут рассматриваться пациенты, имеющие:
злокачественные и другие новообразования лимфоидной, кроветворной и родственной им тканей;
болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм;
врожденные иммунодефицитные синдромы;
врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения, болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ, которые могут быть скорригированы с помощью трансплантации гемопоэтических клеток;
злокачественные новообразования мезотелиальной и мягких тканей (рабдомиосаркома);
злокачественные новообразования костей и суставных хрящей (саркома Юинга, хондросаркома, фибросаркома);
нейроэпителиальные новообразования (нейробластома, ретинобластома);
демиелинизирующие болезни центральной нервной системы (рассеянный склероз);
герминогенные новообразования;
сложные и смешанные стромальные новообразования (нефробластома);
глиомы (примитивная нейроэктодермальная опухоль);
злокачественные новообразования печени и внутрипеченочных желчных протоков (гепатобластома);
болезни кожи и подкожной клетчатки (склеродермия);
системные поражения соединительной ткани (системная красная волчанка);
иные заболевания (состояния), при которых в соответствии с клиническими рекомендациями (протоколами лечения) по вопросам оказания медицинской помощи применяется трансплантация костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток.
Основные критерии для определения рисков трансплантационной летальности у пациентов, которым планируется выполнение алло-ТГСК [193]:
Наличие верифицированного диагноза и статуса (ремиссия, рецидив, стабилизация, прогрессия), которые являются показанием для проведения алло-ТГСК.
Оценка рисков проведения алло-ТГСК по шкалам EBMT и HCT-CI (приложения Г2 и Г3).
Оценка статуса кандидата в реципиенты согласно определению индекса ECOG (приложение Г1).
Оценка психологического статуса, отсутствие обострения психических заболеваний.
Оценка функционального состояния почек: концентрация креатинина сыворотки <177 мкмоль/л (<2 мг/дл) или клиренс креатинина >50 мл/мин/1,73 м 2.
Оценка функционального состояния сердечной деятельности: фракция выброса левого желудочка >35 % по Simpson, отсутствие нестабильной стенокардии в анамнезе, отсутствие желудочковых аритмий высоких градаций (нарушения ритма IV - V градаций по Lawn - Wolf).
Оценка функционального состояния легких: ОФВ1 
80 %; по возможности определяют скорректированную диффузионную способность легких (DLCO), которая должна быть >35 % должного.
Оценка функционального состояния печени:
концентрация общего билирубина 
22 мкмоль/л (за исключением доказанного синдрома Жильбера);
концентрация общего билирубина 30 мкмоль/л (за исключением доказанного синдрома Жильбера).
Дополнительные критерии определения рисков трансплантационной летальности у пациентов, которым планируется выполнение алло-ТГСК [193]:
Иммунодепрессивное состояние: нейтропения, лимфопения с концентрацией CD4+ 200 клеток/мкл, гипогаммаглобулинемия, аспления, применение высоких доз ГКС на этапе предшествующей химиотерапии и связь с основным заболеванием.
Инфекционные осложнения и степень их тяжести, значимость и длительность в период предшествующей химиотерапии с указанием локализации, чувствительности возбудителя к антибактериальным препаратам системного действия, проводимой терапии: фебрильная нейтропения, пневмония (с указанием установленного возбудителя или отсутствием верификации возбудителя), грибковые инфекции, вирусные инфекции.
Перенесенные заболевания в том числе (COVID-19, туберкулез, вирусные гепатиты).
Наличие донорспецифичных анти-HLA-антител у реципиента при неродственной частично совместимой или гаплоидентичной ТГСК.
Тромботические, геморрагические события на этапе предшествующей терапии и причины при их верификации.
Трансфузионный анамнез, наличие данных за рефрактерность к трансфузиям компонентов донорской крови.
Наличие гемохроматоза и/или лабораторных признаков перегрузки железом. Проведение в анамнезе трансфузий от родственных доноров.
Наличие врожденных или приобретенных пороков.
Наличие протезов, имплантатов и биоматериалов.
Наличие хронических заболеваний и их стадия.
Информация о лечении зубов в течение последних 6 мес., при отсутствии информации - обязательно прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога первичный.
Прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный для женщин с целью выявления риска дисфункциональных маточных кровотечений/перименопаузального статуса.
Эпилептическая активность, подтвержденная результатами ЭЭГ.
Нутритивный статус: избыточный вес или дефицит массы тела.
Критерии, при наличии которых выполнение алло-ТГСК противопоказано.
Беременность.
Цирроз печени, активный вирусный гепатит с признаками нарушения функции печени (гипербилирубинемия, синдром цитолиза, снижение белково-синтетической функции печени).
Наличие любой неконтролируемой инфекции.
Другие онкологические заболевания различных стадий и локализаций вне ремиссии.
Список лабораторных и инструментальных исследований для обследования кандидатов на алло-ТГСК [193]:
Общий (клинический) анализ крови развернутый.
Анализ крови биохимический общетерапевтический.
Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза).
Исследование уровня глюкозы в крови натощак.
Серологические исследования гемотрансмиссивных инфекций (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови, определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител класса M к ядерному антигену (anti-HBc IgM) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител класса G к ядерному антигену (anti-HBc IgG) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к е-антигену (anti-HBe) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, молекулярно-биологическое исследование крови на Treponema pallidum.
Определение антигенов вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в крови, молекулярно-биологическое исследование крови на вирус Эпштейна-Барра (Epstein-Barr virus), определение антител к вирусу герпеса человека 6 типа (Herpes-virus 6) в крови, определение антител к токсоплазме (Toxoplasma gondii) в крови (при возможности).
Определение ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование (в случае выявления - также количественное исследование), Определение РНК вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование (в случае выявления - также количественное исследование).
Компьютерная томография органов грудной полости. Компьютерная томография других областей при необходимости.
Позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП (при необходимости - в соответствии с клиническими рекомендациями (протоколами лечения)).
Магнитно-резонансная томография головного мозга при наличии показаний (с записью на электронный носитель).
Рентгенография или компьютерная томография придаточных пазух носа, гортани.
Ультразвуковое исследование печени, селезенки, почек.
Регистрация электрокардиограммы, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных.
Эхокардиография.
Эргоспирометрия.
Эзофагогастроскопия.
Электроэнцефалография при необходимости.
прием (осмотр, консультация) врачей-специалистов первичный: врача-стоматолога (обязательно), врача-акушера-гинеколога (обязательно для женщин), врача-оториноларинголога (по показаниям).
2. Отбор доноров аллогенных ГСК
Основные критерии по отбору доноров аллогенных ГСК [193]:
Оценка статуса кандидата в доноры согласно определению ECOG (приложение Г1).
Стандартный возраст кандидата в доноры 18 - 75 лет. В отдельных случаях в качестве доноров могут выступать несовершеннолетние сиблинги. Решение о допуске на донацию в данном случае принимается родителями в соответствии с действующим законодательством РФ.
Адекватное психологическое состояние (юридическая дееспособность).
Наличие HLA-типирования: для родственных - не менее чем по средненизкому разрешению, для неродственных - по высокому разрешению. Окончательные требования к разрешению типирования остаются на усмотрение трансплантационного центра, в котором проводится алло-ТГСК.
Серологические исследования гемотрансмиссивных инфекций (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови, определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител класса M к ядерному антигену (anti-HBc IgM) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител класса G к ядерному антигену (anti-HBc IgG) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к е-антигену (anti-HBe) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, молекулярно-биологическое исследование крови на Treponema pallidum.
Наличие результатов обследования.
Дополнительные критерии по отбору доноров аллогенных ГСК [193]:
Информация об инфекционном статусе. Перенесенных заболеваниях в том числе (COVID-19, туберкулезе, вирусных гепатитах).
Информация о структурных и врожденных аномалиях, наличии протезированного биоматериала.
Поездки в страны Юго-Восточной Азии, Африки, Центральной и Южной Америки.
Информация о наличии хронических заболеваний и их стадии.
Информация о лечении зубов, переливании компонентов крови, татуировках в течение как минимум 6 мес до донации.
Количество беременностей и родов в анамнезе.
Вес донора и реципиента - если вес донора составляет менее 50 % от веса пациента, то рекомендуется рассмотреть в качестве источника трансплантата СКК.
Нутритивный статус: избыточный вес или дефицит массы тела (на основании индекса массы тела и/или уровня альбумина в крови).
Оперативные вмешательства в анамнезе.
Предполагаемая трудная интубация трахеи (для доноров костного мозга).
Противопоказания для донорства [193]
Медицинскими противопоказаниями для изъятия аллогенного костного мозга и/или забора аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в целях их трансплантации являются следующие заболевания (состояния) у донора, которые определены Приказом Минздрава России от 12.12.2018 N 875н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи при заболеваниях (состояниях), для лечения которых применяется трансплантация (пересадка) костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, и внесении изменения в Порядок оказания медицинской помощи по профилю "хирургия (трансплантация органов и (или) тканей человека)", утвержденный приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 31 октября 2012 г. N 567н" (Зарегистрировано в Минюсте России 09.01.2019 N 53256).
Абсолютные медицинские противопоказания [193]:
инфекционные заболевания в стадии обострения;
наличие в крови маркеров вируса иммунодефицита человека;
болезнь Крейтцфельдта-Якоба в анамнезе;
злокачественные новообразования;
кахексия;
терапия иммунодепрессантами или иными лекарственными препаратами, которые могут повлиять на способность к самоподдержанию собственной популяции и полипотентность костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток (на дату изъятия костного мозга и забора гемопоэтических стволовых клеток и до прекращения приема указанных лекарственных препаратов и восстановления кровяных ростков);
психические расстройства и расстройства поведения в состоянии обострения и (или) представляющие опасность для больного и окружающих;
психические расстройства и расстройства поведения, вызванные употреблением психоактивных веществ;
беременность;
грудное вскармливание;
отсутствие подписанного донором информированного согласия на забор ГСК или костного мозга
Относительные медицинские противопоказания [193]:
наличие инфекционных заболеваний вне обострения или инфекционные заболевания в анамнезе, в том числе выявление маркеров вирусов гепатитов (за исключением перенесенного гепатита A в анамнезе), сифилиса;
доброкачественные новообразования;
нарушения здоровья, связанные с нарушением двигательных функций, болезнями системы кровообращения, болезнями органов пищеварения и органов дыхания, болезнями мочеполовой системы, болезнями эндокринной системы, болезнями крови, кроветворных органов и отдельными нарушениями, вовлекающими иммунный механизм, психическими расстройствами и сопровождающиеся стойким расстройством функций организма;
При наличии у донора относительных медицинских противопоказаний для изъятия костного мозга и забора гемопоэтических стволовых клеток решение об изъятии костного мозга или заборе гемопоэтических стволовых клеток принимается консилиумом врачей медицинской организации, осуществляющей трансплантацию.
Особые случаи:
Допускается изъятие костного мозга и забор гемопоэтических стволовых у родственного донора, у которого выявлены маркеры вирусов гепатитов (за исключением перенесенного гепатита A в анамнезе), сифилиса, в случае невозможности подбора другого совместимого донора при соблюдении одновременно следующих условий:
предварительное проведение этиотропного и симптоматического лечения вирусных гепатитов (за исключением перенесенного гепатита A в анамнезе), сифилиса;
наличие информированного добровольного согласия пациента (реципиента) на медицинское вмешательство с указанием сведений о том, что забор костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток будет осуществляться у донора, у которого выявлены маркеры вирусов гепатитов (за исключением перенесенного гепатита A в анамнезе), сифилиса.
Список лабораторных и инструментальных исследований для обследования кандидатов в доноры [193]:
Общий (клинический) анализ крови развернутый.
Анализ крови биохимический общетерапевтический.
Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза).
Исследование уровня глюкозы в крови натощак.
Общий (клинический) анализ мочи.
Серологические исследования гемотрансмиссивных инфекций (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови, определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител класса M к ядерному антигену (anti-HBc IgM) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител класса G к ядерному антигену (anti-HBc IgG) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к е-антигену (anti-HBe) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, молекулярно-биологическое исследование крови на Treponema pallidum.
Определение антигенов вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в крови, молекулярно-биологическое исследование крови на вирус Эпштейна-Барра (Epstein-Barr virus), определение антител к вирусу герпеса человека 6 типа (Herpesvirus 6) в крови.
Определение ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование, определение РНК вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование.
Регистрация электрокардиограммы, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных, эхокардиография по показаниям.
Рентгенография легких, по показаниям - компьютерная томография органов грудной полости.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) - по показаниям.
3. Протокол подготовки к инфузии и инфузии аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
Установка ЦВК
Перед началом кондиционирования больному устанавливают двух- или трехходовой ЦВК в подключичную вену (или во внутреннюю яремную, в наружную яремную вену).
Подготовка к инфузии ГСК
Убедитесь, что выполнены следующие условия:
Пациент подписал добровольное информированное согласие на трансплантацию.
Пациенту на момент введения ГСК установлен ЦВК. При отсутствии адекватно функционирующего ЦВК на момент инфузии допускается инфузия клеточной взвеси через периферическую вену, в которой содержание диметилсульфоксида не превышает 10 %.
Прошло не менее 36 ч после завершения введения противоопухолевых препаратов, входящих в режим кондиционирования.
При использовании с -1 дня циклоспорина** (в режиме профилактики острой РТПХ) пациенту было введено не менее 3 доз препарата до инфузии ГСК.
В момент инфузии ГСК введение других препаратов не проводится.
В момент введения ГСК запрещено проведение плазмафереза и/или гемодиализа.
При необходимости проведения плазмафереза и/или гемодиализа инфузия ГСК выполняется до и/или через сутки после завершения этих процедур.
За 2 - 3 ч до алло-ТГСК рекомендуется проводить инфузионную терапию растворами электролитов в объеме 500 - 1500 мл в случае использования криоконсервированных ГСК.
За 30 мин до введения ГСК, при наличии реакций на трансфузию компонентов крови в анамнезе, должна быть использована премедикация антигистаминными средствами системного действия и/или нестероидными и противовоспалительными и противоревматическими препаратами препаратами и/или #метилпреднизолоном** (если в предыдущие сутки использовали #метилпреднизолон**) [193].
При любой несовместимости между донором и реципиентом по системе АВ0 возможно введение #метилпреднизолона** в дозе 60 мг перед введением ГСК [193].
После получения из лаборатории мешка с ГСК производится его осмотр: указание Ф.И.О. пациента или донора (в зависимости от применяемых в центре требований к маркировке), даты рождения и группы крови, наличие внешних повреждений и/или посторонних примесей в мешке (сгустки, фрагменты костной ткани). В случае выявления "дефектов" мешок возвращается в лабораторию для их устранения.
Инфузия ГСК
Для первого введения выбирают мешок с максимальной клеточностью. При манипуляциях с мешком запрещается использовать металлические инструменты (зажимы, пинцеты и др.). В случае использования криоконсервированных ГСК их предварительно размораживают на водяной бане или программном размораживателе при температуре 37 °С. После разморозки врач проверяет, что в мешке отсутствуют остаточные фрагменты льда, после чего прокалывает мешок с использованием системы для инфузии. Система для инфузии должна иметь фильтр размером от 150 - 260 микрон (обычная система для инфузии крови имеет фильтр в 175 микрон).
В случае развития гемолиза инфузия ГСК из следующего мешка не проводится. Инфузии ГСК из следующих мешков возобновляют после хотя бы частичного купирования лизиса эритроцитов. После завершения инфузии ход ЦВК, который был использован для трансплантации, промывают физиологическим раствором натрия хлорида**. Далее пациент находится под пристальным наблюдением медицинского персонала. По показаниям возможно суточное наблюдение врачом-анестезиологом-реаниматологом и/или суточное прикроватное мониторирование жизненных функций и параметров. Через 2 ч после завершения инфузии выполняют исследование уровня калия в крови.
4. Препараты, применяемые в режимах кондиционирования и для профилактики РТПХ
4.1. Режим кондиционирования
В состав режима кондиционирования включают химиопрепараты и методы воздействия, обладающие выраженным иммуносупрессивным и/или миелосупрессивным эффектом. Набор препаратов, дозы и последовательность введения химиопрепаратов в составе режима кондиционирования могут варьировать. Выбор режима кондиционирования определяется технологической платформой ТГСК, реализуемой в трансплантационном центре, исходными характеристиками пары донор-реципиент и другими факторами.
Табл. 5.1.1
Медикаменты, используемые в составе режима кондиционирования [193 - 197]
|
|
Препарат
|
Суммарная доза
|
|
Медикаменты и другие воздействия, используемые в составе режима кондиционирования
|
Без какого-либо воздействия
|
-
|
|
#Бусульфан**
|
8 - 16 мг/кг
|
|
#Циклофосфамид**
|
29 мг/кг - 120 мг/кг
|
|
#Циклофосфамид**
|
1000 мг/м 2 - 2000 мг/м 2
|
|
Тотальное облучение тела
|
2 Гр - 12 Гр
|
|
#Флударабин**
|
90 - 180 мг/м 2
|
|
#Треосульфан
|
10 - 42 г/м 2
|
|
Тиотепа
|
5 - 10 мг/кг
|
|
#Мелфалан**
|
100 мг/м 2 - 140 мг/м 2
|
5.2. Профилактика РТПХ
Препараты, применяемые для профилактики РТПХ, группируют в схемы, выбор которой определяется риском развития РТПХ в каждой конкретной паре донор-реципиент и технологической платформой ТГСК, реализуемой в трансплантационном центре.
Табл. 5.2.1
Медикаменты, используемые для профилактики РТПХ [193 - 197]
|
|
Препарат
|
Доза
|
|
Медикаменты и другие воздействия, используемые в составе режима профилактики РТПХ
|
#Циклоспорин**
|
3 мг/кг/сут
|
|
#Метотрексат**
|
10 - 15 мг/м 2/сут
|
|
#Такролимус**
|
0,02 - 0,03 мг/кг/сут
|
|
#Микофенолата мофетил**
|
30 - 45 мг/кг/сут, 1000 - 2000 мг/сут
|
|
#Циклофосфамид**
|
25 - 50 мг/кг/сут
|
|
#Руксолитиниб**
|
15 - 45 мг/сут
|
|
#Бортезомиб**
|
1,3 мг/м 2/сут
|
|
#Абатацепт**
|
10 мг/кг/сут
|
|
#Тоцилизумаб**
|
4 - 8 мг/кг/сут
|
|
#Ритуксимаб**
|
100 - 375 мг/м 2/сут
|
|
#Бендамустин**
|
130 мг/м 2/сут
|
|
#АТГ (лошадиный)**
|
10 - 25 мг/кг/сут
|
|
#АТГ (кроличий)**
|
2,5 - 5 мг/кг/сут
|
|
TCRab/CD19 деплеция
|
однократно
|
|
CD34+ селекция
|
однократно
|
