Приложение А3.3. CAR-T клеточная терапия

Приложение А3.3

CAR-T клеточная терапия

Терапия CAR-Т лимфоцитами включает следующие этапы:

1) Лейкоцитаферез

2) Цикл автоматизированной продукции биомедицинского клеточного продукта

3) Лимфодеплетирующая химиотерапия

4) Инфузия аутологичного клеточного продукта

План обследования пациента до CAR-T клеточной терапии

Общий (клинический) анализ крови развернутый.

Анализ крови биохимический общетерапевтический.

Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза).

Исследование уровня глюкозы в крови натощак.

Магнитно-резонансная томография головного мозга.

Регистрация электрокардиограммы, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных.

Эхокардиография.

Эргоспирометрия.

Электроэнцефалография.

Осмотр специалистов: врач-стоматолог (обязательно), врач-акушер-гинеколог (обязательно для женщин), врач-оториноларинголог (по показаниям), врач-невролог, врач-офтальмолог.

Исследование популяций лимфоцитов.

Исследование уровня иммуноглобулинов в крови.

Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма).

Спинномозговая пункция.

Цитологическое исследование клеток спинномозговой жидкости.

Биобанкинг (консервация образца опухоли, ДНК, РНК, сыворотки).

Лимфодеплетирующая химиотерапия [198]

Лимфодеплетирующая терапия включает два препарата: #флударабин** и #циклофосфамид**. #Флударабин** вводится в курсовой дозе 120 мг/м ² (30 мг/м ² в дни -5, -4, -3, -2, каждое введение внутривенной инфузией за 30 минут). #Циклофосфамид** вводится в дозе 750 мг/м ² (инфузией за 1 час в день -2) [198]. Во время проведения химиотерапии пациент будет получать инфузионную терапию в объеме 2500 мл/м ²/сутки, профилактику гиперурикемии, антиэметическую терапию в соответствии со стандартом клинических рекомендаций [199].

Профилактика синдрома выброса цитокинов

Тоцилизумаб**

#Тоцилизумаб** - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6. Препарат вводится в день 0, за 1 час до инфузии CD19 CAR-T лимфоцитов, в дозе 8 мг/кг (максимальная доза 800 мг), внутривенной инфузией за 1 час [198].

Мониторинг синдрома выброса цитокинов

Измерение аксиллярной температуры тела каждые 6 часов, оценку витальных функций каждые шесть часов.

Лабораторный мониторинг: исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови и исследование уровня ферритина в крови ежедневно в дни 1 - 14 от инфузии CD19 CAR-T лимфоцитов, анализа крови биохимического общетерапевтического - один раз в два дня, коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) - три раза в неделю.

Терапия синдрома выброса цитокинов

При развитии синдрома выброса цитокинов > 1 степени тяжести:

#Дексаметазон** 10 мг каждые 6 - 8 часов с оценкой тяжести состояния и динамики критериев СВЦ [200].

#Тоцилизумаб** в дозе 8 мг/кг (максимальная доза 800 мг), внутривенной инфузией за 1 час [201, 202].

Токсическая энцефалопатия

Ожидаемые проявления нейротоксичности

Неврологические осложнения могут включать следующие клинические проявления: судороги, нарушение памяти, нарушение сознания, поражение черепно-мозговых нервов, афазия, атаксия. Мониторинг неврологических осложнений включает ежедневный неврологический осмотр. При развитии токсической энцефалопатии выполняется спинномозговая пункция и МРТ головного мозга.

Терапия энцефалопатии включает #дексаметазон** в дозе 10 мг каждые 6 - 8 часов с оценкой тяжести состояния и динамики энцефалопатии. При отсутствии ответа на дексаметазон вводится #анакинра** в дозе 100 - 200 мг [202].

В-клеточная аплазия и гипогаммаглобулинемия

В-клеточная аплазия является прямым следствием эффективной цитолитической активности CAR-T лимфоцитов в отношении CD19, CD20, CD22-позитивных мишеней. В-лимфопения является суррогатным маркером персистенции CAR-T лимфоцитов и может сохраняться от 2-х недель до >1 года. Следствием В-лимфопении является гипогаммаглобулинемия. В рамках настоящего протокола планируется мониторинг концентрации сывороточных иммуноглобулинов с интервалом 1 раз в три недели. При снижении концентрации иммуноглобулинов сыворотки до <5 г/л будет обеспечена заместительная терапия препаратом иммуноглобулина человека нормального** (в/в или п/к) в дозе 0,4 г/кг массы тела пациента [201].