Клинические рекомендации "Витамин-В12-дефицитная анемия" (утв. Министерством здравоохранения Российской Федерации, 2024 г.)

Клинические рекомендации
"Витамин-В12-дефицитная анемия"
(утв. Министерством здравоохранения Российской Федерации, 2024 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: D51.0, D51.1, D51.3, D51.8, D51.9, D53.1

Возрастная группа: Дети/взрослые

Год утверждения: 2024

Разработчик клинической рекомендации:

Ассоциация содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество"

Российское общество детских гематологов и онкологов

Российская ассоциация геронтологов и гериатров

Российское научное медицинское общество терапевтов

Федерация лабораторной медицины

Общество специалистов по нервно-мышечным болезням

Список сокращений

В12 - витамин В12, цианокобаламин

MCV - средний объем эритроцитов

MCH - среднее содержание гемоглобина в эритроците

MCHC - средняя концентрация гемоглобина в эритроците

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЭКГ - электрокардиограмма

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

УЗИ - ультразвуковое исследование

ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки

НТЖ - насыщение трансферрина железом

ММК - метилмалоновая кислота.

Термины и определения

В12-дефицитная анемия - макроцитарная анемия, обусловленная дефицитом витамина В12, отличительными морфологическими признаками которой являются гиперхромия эритроцитов и мегалобластный эритропоэз; характерны также морфологические аномалии других ростков кроветворения в костном мозге, цитопении и гиперсегментация ядер нейтрофилов в крови, частое развитие психоневрологических симптомов (фуникулярный миелоз).

Кобаламин - биохимическое название витамина В12.

Внутренний фактор Кастла - белок, продуцирующийся париетальными клетками тела и дна желудка (открыт W. Castle в 1930), необходимый для всасывания витамина В12.

Кубулин - специфический белок-рецептор, необходимый для связывания комплекса витамина В12 с внутренним фактором Кастла, обеспечивающий поступление данного комплекса в стенку подвздошной кишки.

Метилмалоновая кислота (ММК) - субстрат для фермента метилмалонил-КоА, кофактором которого является витамин В12.

Фуникулярный миелоз - комплекс неврологических нарушений (парестезии, гипорефлексии, рефлекс Бабинского), характерный для дефицита витамина В12.

Ретикулоцитарный криз - повышение количества ретикулоцитов более, чем на 20 - 25 % от исходного.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В12-дефицитная анемия (мегалобластная анемия, пернициозная анемия, болезнь Аддисона-Бирмера), характеризуется прогрессирующей гиперхромной, макроцитарной анемией, гиперсегментацией ядер нейтрофилов, мегалобластным эритропоэзом и морфологическими аномалиями других ростков кроветворения в костном мозге; в отличие от других анемий, В12-дефицитная анемия часто ассоциируется с развитием патологических психоневрологических симптомов (фуникулярный миелоз) [1 - 4].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Дефицит витамина В12 приводит к нарушению синтеза тимидина и метаболизма жирных кислот, что, в свою очередь, имеет следствием нарушение синтеза ДНК, накопление токсичного для нервных клеток метаболита - метилмалоновой кислоты, и уменьшению содержания миелина в нервных волокнах. Клиническими проявлениями В12-дефицита служат многочисленные нарушения в кроветворной, нервной и эндокринной системе, атрофия слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и развитие характерной клиники фуникулярного миелоза.

Основная причина развития дефицита витамина В12 - нарушение его всасывания в кишечнике. Париетальные клетки тела и дна желудка секретируют белок, т.н. "внутренний фактор Кастла" (открыт W. Castle в 1930), необходимый для всасывания витамина В12 (кобаламин, "внешний фактор"). Образование стойкого комплекса "кобаламин - внутренний фактор Кастла" начинается в щелочной среде 12-перстной кишки, далее всасывание витамина В12 происходит в тонком кишечнике, в основном, в подвздошной кишке, где локализуется кубулин - специфический белок-рецептор для "внутреннего фактора". В процессе всасывания "комплекс" распадается, витамин В12 проникает через стенку тонкой кишки в кровоток, где связывается с транскобаламином, который доставляет его клеткам-потребителям, в том числе клеткам костного мозга и печени.

К нарушению всасывания витамина В12 могут приводить следующие патологические процессы:

- снижение продукции или отсутствие "внутреннего фактора Кастла" вследствие наличия аутоантител к нему или к париетальным клеткам желудка, другие атрофические гастриты, резекция желудка;

- заболевания тонкой кишки (хронические энтериты с синдромом нарушенного всасывания, опухоли, в том числе лимфомы);

- конкурентное поглощение (дивертикулез с изменением флоры, дифиллоботриоз, синдром "слепой петли" при анастомозе тонкой кишки);

- заболевания поджелудочной железы, способствующие повышению кислотности кишечного содержимого (опухоль с образованием гастрина, синдром Золлингера-Эллисона);

- длительный прием некоторых лекарственных препаратов (ингибиторы протонного насоса [группа А02ВС по АТХ классификации], метформин** и др.) [5, 6].

Алиментарный дефицит витамина В12 может развиться у лиц, придерживающихся вегетарианской или веганской диеты. Все вышеперечисленные факторы-риска развития дефицита кобаламина необходимо учитывать у пациентов, имеющих наследственные формы гемолитических анемий.

У детей основными причинами дефицита В12 являются:

- снижение поступления витамина В12 с питанием (у грудных детей, чьи матери имеют дефицит витамина В12 или соблюдают строгую вегетарианскую диету [2, 7];

- снижение всасывания (дефицит внутреннего фактора Кастла, резекция желудка, нарушение всасывания в подвздошной кишке вследствие врожденных болезней тонкого кишечника, резекции кишечника);

- повышенные потери цианокобаламина в кишечнике (глистная инвазия, синдром слепой кишки);

- врожденные генетические дефекты, приводящие к нарушению транспорта витамина В12 [8 - 10].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В12-дефицитная анемия является одной из самых распространенных анемий, частота выявления которой варьирует в разных возрастных группах: после 60 лет дефицит витамина В12 обнаруживают у одного из 50 человек, а после 70 лет - у каждого 15-ого. В соответствии с этим, в некоторых странах концентрацию витамина В12 в сыворотке крови определяют пожилым лицам в порядке диспансеризации [8 - 12].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

D51.0 Витамин-В12-дефицитная анемия вследствие дефицита внутреннего фактора

D51.1 Витамин-В12-дефицитная анемия вследствие избирательного нарушения всасывания витамина В12 с протеинурией

D51.3 Другие витамин-В12-дефицитные анемии, связанные с питанием

D51.8 Другие витамин-В12-дефицитные анемии

D51.9 Витамин-В12-дефицитная анемия неуточненная

D53.1 Другие мегалобластные анемии, не классифицированные в других рубриках.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В12-дефицитные анемии разделяют на:

приобретенные

наследственные (врожденные).

Среди приобретенных В12-дефицитных анемий выделяют первичную форму, обусловленную наличием аутоантител к внутреннему фактору Кастла (пернициозная анемия), и вторичные, ассоциированные с одним или несколькими факторами риска развития В12-дефицита, например, наличие врожденной гемолитической анемии и строгая веганская диета. Первичная форма, обусловленная аутоиммунным характером дефицита В12, зачастую осложняет течение аутоиммунного тиреоидита и сахарного диабета 1 типа. Наследственные формы В12-дефицита описаны у детей с врожденными генетическими дефектами, приводящими к нарушению транспорта витамина В12 [3, 4, 13 - 16].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Основные клинические проявления В12-дефицитной анемии включают постепенно нарастающую слабость, апатию, непереносимость физических нагрузок, сердцебиение, боли в сердце, диспепсические расстройства, а также - слабость в ногах и парестезии, мигрирующие боли, "онемение" конечностей и постепенную утрату чувствительности пальцев рук. Типичны - одутловатость лица и амимичность, бледно-желтушный цвет кожи, сглаженность сосочков языка ("малиновый лаковый язык"). У молодых - часто раннее поседение волос. Нередко отмечается субфебрильная температура и увеличение размеров селезенки, которые зачастую приводят к диагностическим ошибкам. При отсутствии своевременной диагностики и лечения В12-дефицита развиваются нарушение поверхностной и глубокой мышечной чувствительности, снижение слуха, зрения, арефлексия, в запущенных случаях - нарушение функции тазовых органов и выраженные когнитивные нарушения. В тяжелых случаях В12-дефицита доминирует поражение периферической нервной системы (фуникулярный миелоз): атаксия, гипорефлексия, появление патологических знаков - рефлекс Бабинского [1 - 4, 17].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза: клинико-гематологическая картина заболевания и наличие лабораторных критериев дефицита В12.

Для В12-дефицитной анемии характерно сочетание гематологических нарушений с патологией желудочно-кишечного тракта и наличием симптомов поражения нервной системы.

Несмотря на значительную вариабельность клинических проявлений дефицита кобаламина, комплексный анализ анамнестических данных и клинических симптомов позволяет предположить диагноз В12-дефицитной анемии и минимизирует выбор лабораторных исследований необходимых для верификации диагноза.

2.1 Жалобы и анамнез

См. раздел "Клиническая картина".

2.2 Физикальное обследование

См. раздел "Клиническая картина".

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Основными лабораторными критериями диагноза В12-дефицитной анемии являются:

В общем (клиническом) анализе крови:

гиперхромия, макроцитоз, анизопойкилоцитоз;

гиперсегментация ядер нейтрофилов;

эритроцитопения и абсолютная ретикулоцитопения;

В анализе крови биохимическом общетерапевтическом:

высокая активность ЛДГ;

умеренное повышение свободного билирубина;

низкий уровень витамина В12 в крови;

нормальный уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови;

В пунктате костного мозга:

мегалобластический тип кроветворения;

наличие гигантских миелоцитов, метамиелоцитов и палочкоядерных нейтрофилов.

Дифференциальная диагностика В12-дефицитной анемии проводится с другими видами макроцитарных анемий, ассоциированных с:

- дефицитом фолиевой кислоты;

- дефицитом витамина В6;

- некоторыми формами латентного гемолиза, при которых макроцитоз обусловлен увеличенным содержанием ретикулоцитов в циркуляции;

- миелодиспластическими синдромами;

- апластической анемией.

Рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа крови, оценки гематокрита, исследования уровня эритроцитов в крови, исследования уровня ретикулоцитов в крови, определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, определение размеров эритроцитов у пациентов с анемическим синдромом с целью диагностики В12-дефицитной анемии [1, 2, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при В12-дефицитной анемии в общем (клиническом) анализе крови выявляется макроцитарная, гиперхромная анемия, с увеличением среднего объема эритроцитов (MCV), среднего содержания гемоглобина (MCH) в эритроцитах и выраженным анизопойкилоцитозом. МСНС остается в пределах референтных значений. Характерными изменениями в общем (клиническом) анализе крови являются базофильная пунктация эритроцитов, тельца Жолли и кольца Кебота в эритроцитах, наличие овалоцитов и единичных нормобластов. Абсолютное число ретикулоцитов снижено, в то время как относительное их количество может быть нормальным или повышенным. При наличии технической возможности дополнительную информацию может предоставить определение ретикулоцитарных индексов: отмечается увеличение среднего объема ретикулоцитов (макроретикулоциты), среднего содержания гемоглобина в ретикулоцитах и, зачастую, повышение фракции незрелых ретикулоцитов. Ранним признаком дефицита В12 является гиперсегментация ядер нейтрофилов, иногда нейтропения. Часто наблюдается умеренная тромбоцитопения, редко - глубокая, обычно без геморрагического синдрома [19, 20].

Рекомендуется пациентам с подозрением на В12-дефицитную анемию проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня глюкозы в крови), а также исследование уровня гомоцистеина в крови для определения функционального состояния печени, почек, поджелудочной железы и выявления характерных для дефицита витамина В12 лабораторных отклонений [1 - 4, 21].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в анализе крови биохимическом общетерапевтическом отмечается характерное, резкое увеличение активности ЛДГ и гипербилирубинемия, в начальной стадии - неконъюгированная, при тяжелой степени анемии - за счет обеих фракций.

Рекомендуется пациентам с подозрением на В12-дефицитную анемию выполнять исследование сывороточных показателей обмена железа: исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование железосвязывающей способность сыворотки (ОЖСС), исследование уровня железа сыворотки крови и исследование насыщения трансферрина железом (НТЖ) для исключения полидефицитных состояний [1, 2, 21 - 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при В12-дефицитной анемии показатели сывороточного железа и ферритина, как правило, высокие. Однако у пациентов с синдромом мальабсорбции может наблюдаться сочетание дефицита кобаламина и железа. В этих случаях типичная лабораторная картина В12-дефицитной анемии может нивелироваться, что препятствует своевременной диагностике заболевания и приводит к отсрочке назначения патогенетической терапии. В подобных случаях возрастает диагностическая значимость клинической картины, анамнеза, а также других диагностических маркеров (ММК, голотранскобаламин) [1 - 4, 21].

Рекомендуется пациентам с подозрением на В12-дефицитную анемию определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови, исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови [1 - 4, 18, 21, 24, 25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Содержание витамина В12 в сыворотке, как правило, существенно снижено. Фолаты сыворотки - в норме или повышены, но может встречаться и сочетание дефицита обоих витаминов.

В случае нормального содержания В12 и фолатов в сыворотке крови целесообразно определение голотранскобаламина сыворотки (активный В12), содержание которого в случае В12-дефицита снижено.

Рекомендуется пациентам с макроцитарной анемией умеренной-тяжелой степени тяжести, а также при развитии двух- или трехростковых цитопений проведение цитологического исследования мазка костного мозга (миелограмма) с целью выявления характерных для дефицита витамина В12 нарушений гемопоэза и исключения других заболеваний системы крови [14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: характерным диагностическим признаком В12-дефицитной анемии служит повышенная клеточность костного мозга и обилие мегалобластов, которые зачастую имеют причудливую форму ядра. Типичными морфологическими признаками являются также наличие гигантских миелоцитов, метамиелоцитов, палочкоядерных нейтрофилов (гранулоцитов), а также гиперсегментация ядер нейтрофилов.

Рекомендуется пациентам при госпитализации в связи с подозрением на В12-дефицитную анемию или по поводу диагностированной В12-дефицитной анемии определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови; определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в связи с высокой частотой ассоциации дефицита витамина В12 с ВИЧ-инфекцией [26 - 28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендуется проводить скрининг дефицита витамина В12 (включает выполнение общего (клинического) анализа крови, оценку гематокрита, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня ретикулоцитов в крови, определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, определение размеров эритроцитов, определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови) у пациентов пожилого и старческого возраста с гериатрическими синдромами как фактора риска снижения функционального и когнитивного статуса [29].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: у пациентов с низким уровнем витамина В12 гериатрические синдромы, в том числе старческая астения [30], когнитивные расстройства [30] развиваются чаще, функциональное снижение отмечается на 60 % чаще [29]. Также низкий уровень витамина В12 ассоциирован с низкой мышечной силой и мышечной массой [31], низкой минеральной плотностью кости [32].

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Выявление В12-дефицитной анемии требует проведения стандартного комплекса инструментальных исследований для выяснения причины развития анемии. Для интерпретации исследований могут применяться технологии искусственного интеллекта (при наличии и адаптированности для диагностики при В12-дефицитной анемии).

Рекомендуется всем пациентам с подозрением или с впервые установленным диагнозом В12-дефицитной анемии проведение следующих инструментальных исследований для выяснения причины анемии и/или диагностики сопутствующей патологии [33, 34]:

Эзофагогастродуоденоскопия и видеоколоноскопия - для выявления патологии желудочно-кишечного тракта, как причины нарушения всасывания витамина В12, а также для исключения опухолевых заболевания желудочно-кишечного тракта у пациентов с пернициозной анемией [34 - 37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) (всем пациентам), ультразвуковое исследование щитовидной железы и паращитовидных желез (для пациентов старше 18 лет) - для выявления характерных для дефицита витамина В12 изменений (в частности, умеренной гепатоспленомегалии как проявления экстрамедуллярного гемопоэза), а также для диагностики сопутствующей патологии, ассоциированной с дефицитом витамина В12 [1, 2, 38 - 40].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Электрокардиография - для диагностики нарушений ритма сердца и внутрисердечной проводимости, ассоциированных с В12-дефицитной анемией [41, 42].

Для пациентов старше 18 лет - Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Для пациентов до 18 лет - Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: патология щитовидной железы, в первую очередь, аутоиммунный тиреоидит, является пре- или коморбидным состоянием при В12-дефицитной анемии или латентном дефиците витамина В12, выявленном при определении концентрации В12 в сыворотке крови.

2.5 Иные диагностические исследования

Рекомендуется пациентам с подозрением или с впервые установленным диагнозом В12-дефицитной анемии прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный для выявления и документации возможных неврологических нарушений, обусловленных дефицитом витамина В12 [1, 2, 17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при обследовании пожилых пациентов следует учитывать психоневрологические жалобы и когнитивные нарушения, которые могут предшествовать развитию анемического синдрома [17].

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1 Консервативное лечение

Суточная потребность в витамине В12 составляет 2,4 мкг. Большинство пациентов с дефицитом витамина B12, манифестирующим мегалобластной анемией и/или неврологической симптоматикой (фуникулярного миелоза), имеют синдром мальабсорбции и требуют неотложного введения цианокобаламина** (витамина В12) парентерально. Отсутствие своевременной заместительной терапии может привести к развитию необратимой полиорганной недостаточности [43].

Не рекомендуется пациентам с подозрением на В12-дефицитную анемию начинать лечение цианокобаламином** до взятия крови для проведения лабораторных исследований необходимых для верификации дефицита витамина В12 [34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: залогом правильной и своевременной диагностики В12-дефицитной анемии является исследование лабораторных параметров, необходимых для верификации дефицита кобаламина до назначения лечения цианокобаламином**, в том числе в составе поливитаминов в комбинации с минеральными веществами (группа А11АА по АТХ классификации), поливитаминов (группа А11В по АТХ классификации), витамина В1 в комбинации с витаминами В6 и/или В12 (группа A11DB про АТХ классификации), и комплекса витаминов группы В, включая комбинации со средствами (группа А11Е по АТХ классификации). Так как даже одна инъекция цианокобаламина** приводит к исчезновению диагностически значимых морфологических аномалий клеток эритроидного ряда.

Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте старше 18 лет при отсутствии признаков нарушения функции нервной системы проведение терапии цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 100 - 200 до 1000 мкг/сут через день до коррекции анемии, либо цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000 мкг/сутки, внутрь, ежедневно до коррекции анемии [3, 34, 44, 45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте старше 18 лет при наличии признаков нарушения функции нервной системы проведение терапии цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 400 - 500 до 1000 мкг/сут в первую неделю ежедневно, далее - с интервалами между введениями до 7 дней до коррекции анемии и регресса/уменьшения выраженности неврологических нарушений [3, 34, 44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте старше 18 лет после купирования цитопении и неврологических нарушений проведение поддерживающей терапии цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения (в дозе согласно инструкции к препарату, частота инъекций может варьировать от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц), либо цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000 мкг/сутки [3, 34, 44, 45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте до 18 лет при отсутствии признаков нарушения функции нервной системы проведение терапии цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 100 - 200 до 1000 мкг/сут (для детей в возрасте до 3-х лет доза препарата может быть снижена в соответствии с инструкцией) через день, либо #цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000 - 2000 мкг/сутки до коррекции анемии [3, 46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте до 18 лет при наличии признаков нарушения функции нервной системы проведение терапии цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 400 - 500 до 1000 мкг/сут (для детей в возрасте до 3-х лет доза препарата может быть снижена в соответствии с инструкцией) в первую неделю ежедневно, далее - с интервалами между введениями до 7 дней до коррекции анемии и регресса/уменьшения выраженности неврологических нарушений [3, 44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте до 18 лет после купирования цитопении и неврологических нарушений проведение поддерживающей терапии цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения (в дозе согласно инструкции к препарату, частота инъекций может варьировать от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц), либо #цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000 - 2000 мкг/сутки [3, 44, 46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: лишь небольшая часть (до 10 %) введенного парентерально цианокобаламина** связывается с транскобаламином и усваивается клетками; излишки препарата выводятся с мочой [44]. При В12-дефицитной анемии суточная доза цианокобаламина** варьирует от 100 - 200 до 1000 мкг/сутки.

В случае развития лекарственного аллергического дерматита введение цианокобаламина** сочетают с глюкокортикоидами (группа Н02АВ по АХТ классификации) и антигистаминными средствами системного действия (группа R06A по АТХ классификации) [47, 48]. При повторных введениях препарата удается избежать развития нежелательных аллергических реакций путем уменьшения дозы цианокобаламина** до 100 - 200 мг/сутки, что не снижает эффективность терапии [1 - 4].

Длительность терапии цианокобаламином** определяется тяжестью В12-дефицитной анемии. После регресса анемии, лейкопении, тромбоцитопении и всех морфологических аномалий эритроцитов курс лечения цианокобаламином** продолжается еще 10 - 14 дней с целью создания "запасов" витамина В12 в печени [1 - 4].

Применение препаратов витамина B12 (цианокобаламина и его аналогов) в пероральной форме в дозе 1000 мкг/сутки показало сравнимую с парентеральными формами эффективность в повышении сывороточных показателей кобаламина, концентрации гемоглобина и регресса неврологических проявлений [4, 45, 49]. Препараты витамина B12 (цианокобаламина и его аналогов) в пероральной форме обладают преимуществами: отсутствие во время лечения зависимости от медицинских работников, выполняющих инъекции; отсутствие осложнений, связанных с инъекциями, в том числе у пациентов, получающих антитромботические средства, что имеет особое значение для пациентов пожилого и старческого возраста.

3.2 Диагностика на этапе лечения

Рекомендуется пациентам с В12-дефицитной анемией проводить контроль эффективности лечения с помощью мониторинга клинических и лабораторных показателей. На этапе лечения необходимо исследование: общего (клинического) анализа крови, оценка гематокрита, исследование уровня эритроцитов в крови, исследования уровня ретикулоцитов в крови, определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, определение размеров эритроцитов, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня железа сыворотки крови, исследование уровня гомоцистеина в крови [1 - 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: признаки улучшения состояния пациента в виде уменьшения анемических симптомов появляются после первых 3 - 5 инъекций цианокобаламина**. Повышение уровня гемоглобина достигается через 7 - 10 дней, восстановление других гематологических показателей - через 3 - 5 недель. Адекватность терапии можно оценить по нормализации показателя активности лактатдегидрогеназы в крови, развитию ретикулоцитарного криза на 5 - 7 дни лечения и изменениям ретикулоцитарных индексов, которые опережают развитие ретикулоцитарного криза. После начала терапии стремительно снижается средний объем и содержание гемоглобина в ретикулоцитах, а фракция незрелых ретикулоцитов резко повышается, отражая эффективность терапии. По окончании курса лечения цианокобаламином** общий (клинический) анализ крови развернутый с учетом ретикулоцитов и, по возможности, ретикулоцитарных индексов необходимо контролировать каждые 3 - 4 месяца. Дополнительную информацию об эффективности лечения может представить положительная динамика сывороточных показателей обмена железа (снижение или нормализация уровня ферритина в крови, уровня железа сыворотки крови) и, при возможности, гомоцистеина (нормализация показателя) [1 - 4].

3.3 Иное лечение

Рекомендуется пациентам с В12-дефицитной анемией с клиническими и лабораторными признаками гемической гипоксии проводить оксигенотерапию и выполнять гемотрансфузии по индивидуальным показаниям с целью уменьшения степени гипоксии и профилактики осложнений [50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: пациенты с мегалобластной анемией всегда плохо адаптированы к анемии, поскольку метаболические нарушения касаются не только кроветворения, но и всех органов и систем, где проявляется клеточная дистрофия (вследствие нарушения синтеза ДНК). В соответствии с этим вопрос назначения заместительной терапии эритроцит-содержащими компонентами крови решается на индивидуальной основе. Пациенты пожилого и старческого возраста зачастую требуют проведения гемокомпонентной терапии даже при умеренном снижении гемоглобина (до 75 - 85 г/л). У многих пациентов на фоне лечения цианокобаламином** и активизации эритропоэза может проявиться дефицит железа, который препятствует полной нормализации показателей красной крови и требует стандартного лечения препаратами железа [21].

3.4 Диетическое лечебное питание

Организация диетического лечебного питания пациентов с витамин-В12-дефицитной анемией при стационарном лечении в медицинских организациях проводится в соответствии с действующими приказами Министерства здравоохранения Российской Федерации, с учетом соматического статуса и коморбидности пациента, наличия и выраженности цитопении.

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с В12-дефицитной анемией нет.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Диспансерное наблюдение проводится с учетом возможности устранения причины дефицита В12.

К группе риска развития В12-дефицитной анемии относятся пациенты с синдромом мальабсорбции (целиакия, хронические воспалительные заболевания кишечника), с резекцией желудка и кишечника в анамнезе, находящиеся на программном гемодиализе, а также беременные женщины, соблюдающие вегетарианскую диету.

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:

1) глубокая анемия с выраженными гипоксическими проявлениями и/или отсутствие адаптации к сниженному уровню гемоглобина (декомпенсация анемии).

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

1) диспансерное обследование, в том числе при первичной диагностике В12-дефицитной анемии умеренной или тяжелой степени.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1) регресс симптомов декомпенсации анемии, окончание обследования с целью выявления причины развития дефицита витамина В12.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Возможные причины развития В12-дефицитной анемии

I. Нарушения всасывания витамина В12

Приобретенные формы дефицита витамина В12

Нарушение секреции гастромукопротеина (внутреннего фактора) в желудке:

Атрофия париетальных клеток слизистой оболочкой желудка (атрофические гастриты)

Антитела к париетальным клеткам слизистой оболочкой желудка

Антитела к гастромукопротеину или к комплексу гастромукопротеин + витамин В12

Органические поражения желудка и кишечника (опухоли, распространенный полипоз), состояние после резекции желудка или кишечника

Органические болезни тонкого кишечника (спру, илеит, болезнь Крона).

Наследственные формы дефицита витамина В12

Дефицит "внутреннего фактора"

Болезнь Имерслунд - Гресбека

Дефицит и аномалии транскобаламина II.

II. Повышенный расход витамина В12

Беременность

Избыточная кишечная флора при дивертикулезе кишечника, инвазия широкого лентеца и другие паразитозы.

III. Уменьшенное потребление витамина В12

Неполноценное питание

Отсутствие продуктов животного происхождения.

При подозрении на В12-дефицитную анемию в детской практике следует:

обратить внимание на возможные проявления синдрома мальабсорбции;

подробно выяснить характер питания ребенка и родителей;

в случае обследования грудных детей - выяснить характер питания матери до и во время беременности, а также в период кормления грудью.

Дети, в питании которых недостаточно витамина В12, с большой вероятностью имеют дефицит других витаминов и микроэлементов (в том числе фолиевой кислоты, железа). Таких детей необходимо ставить на диспансерный учет, получив результаты первичного обследования.

Прогноз В12-дефицитной анемии

Ранняя диагностика В12-дефицитной анемии, своевременное начало лечения и адекватное диспансерное наблюдение после ликвидации анемии, обеспечивают благоприятный прогноз заболевания вне зависимости от возраста пациента.

У пожилых пациентов с глубокой анемией прогноз может определяться наличием и характером сопутствующих, в том числе сердечно-сосудистых, заболеваний. Развитие клиники фуникулярного миелоза резко ухудшает прогноз.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Оценка выполнения Да/Нет
1.	Выполнены общий (клинический) анализ крови, оценка гематокрита, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня ретикулоцитов в крови, определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, определение размеров эритроцитов у пациентов с В12-дефицитной анемии	Да/Нет
2.	Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня глюкозы в крови) пациентам с В12-дефицитной анемией	Да/Нет
3.	Выполнено исследование сывороточных показателей обмена железа: исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование железосвязывающей способность сыворотки (ОЖСС), исследование уровня железа сыворотки крови и исследование насыщения трансферрина железом (НТЖ) пациентам с В12-дефицитной анемией	Да/Нет
4.	Проведено определение концентрации витамина В12 (цианокобаламина) и фолиевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с В12-дефицитной анемией	Да/Нет
5.	Проведена терапия цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 100 - 200 до 1000 мкг/сут через день до коррекции анемии, либо цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000 мкг/сутки, внутрь, ежедневно до коррекции анемии пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте старше 18 лет при отсутствии признаков нарушения функции нервной системы	Да/Нет
6.	Проведена терапия цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 400 - 500 до 1000 мкг/сут в первую неделю ежедневно, далее - с интервалами между введениями до 5 - 7 дней до коррекции анемии и регресса/уменьшения выраженности неврологических нарушений пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте старше 18 лет при наличии признаков нарушения функции нервной системы	Да/Нет
7.	Назначена поддерживающая терапия цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения (в дозе согласно инструкции к препарату, частота инъекций может варьировать от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц), либо цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000 мкг/сутки пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте старше 18 лет после купирования цитопении и неврологических нарушений	Да/Нет
8.	Проведена терапия цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 100 - 200 до 1000 мкг/сут (для детей в возрасте до 3-х лет доза препарата может быть снижена в соответствии с инструкцией) через день, либо #цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000 - 2000 мкг/сутки до коррекции анемии пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте до 18 лет при отсутствии признаков нарушения функции нервной системы	Да/Нет
9.	Проведена терапия цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 400 - 500 до 1000 мкг/сут (для детей в возрасте до 3-х лет доза препарата может быть снижена в соответствии с инструкцией) в первую неделю ежедневно, далее - с интервалами между введениями до 7 дней до коррекции анемии и регресса/уменьшения выраженности неврологических нарушений пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте до 18 лет при наличии признаков нарушения функции нервной системы	Да/Нет
10.	Назначена поддерживающая терапия цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения (в дозе согласно инструкции к препарату, частота инъекций может варьировать от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц), либо #цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000 - 2000 мкг/сутки пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте до 18 лет после купирования анемии и неврологических нарушений	Да/Нет
11.	На фоне лечения цианокобаламином** проведена оценка эффективности лечения путем выполнения общего (клинического) анализа крови, оценки гематокрита, исследования уровня эритроцитов в крови, исследования уровня ретикулоцитов в крови, определения среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, определения размеров эритроцитов, исследования уровня общего билирубина в крови, исследования уровня свободного и связанного билирубина в крови, определения активности лактатдегидрогеназы в крови.	Да/Нет

Список литературы

1.	Воробьев АИ editor. Руководство по гематологии: в 3 т. М.: "Ниюдиамед"; 2005.
2.	Детская гематология. Клинические рекомендации / ed. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Жуковская Е.В. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 656 p.
3.	Green R. et al. Vitamin B12 deficiency // Nat Rev Dis Primers. 2017.
4.	Green R. 41. Folate, Cobalamin, and Megaloblastic Anemias // Williams Hematology, 8e. 2016.
5.	Lam J.R. et al. Proton Pump Inhibitor and Histamine 2 Receptor Antagonist Use and Vitamin B 12 Deficiency // JAMA. 2013. Vol. 310, N 22. P. 2435.
6.	Ahmed M.A., Muntingh G., Rheeder P. Vitamin B12 deficiency in metformin-treated type-2 diabetes patients, prevalence and association with peripheral neuropathy // BMC Pharmacol Toxicol. 2016. Vol. 17, N 1. P. 44.
7.	Specker B.L. et al. Vitamin B-12: Low milk concentrations are related to low serum concentrations in vegetarian women and to methylmalonic aciduria in their infants // American Journal of Clinical Nutrition. 1990. Vol. 52, N 6.
8.	Borch K., Liedberg G. Prevalence and incidence of pernicious anemia. An evaluation for gastric screening // Scand J Gastroenterol. 1984.
9.	Kocak R., Paydas S. Pernicious anemia in Turkey // Int J Hematol. 1992.
10.	Stabler S.P., Allen R.H. Vitamin B12 deficiency as a worldwide problem // Annual Review of Nutrition. 2004.
11.	Allen L.H. How common is vitamin B-12 deficiency? 1 - 3 // American Journal of Clinical Nutrition. 2009.
12.	Yildirim T. et al. The prevalence of anemia, iron, vitamin B12, and folic acid deficiencies in community dwelling elderly in Ankara, Turkey // Arch Gerontol Geriatr. 2015.
13.	Michael Whitehead V. Acquired and inherited disorders of cobalamin and folate in children // British Journal of Haematology. 2006. Vol. 134, N 2.
14.	De Block C.E.M., De Leeuw I.H., Van Gaal L.F. Autoimmune gastritis in type 1 diabetes: A clinically oriented review // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2008. Vol. 93, N 2.
15.	Kozyraki R. et al. The human intrinsic factor-vitamin B12 receptor, cubilin: Molecular characterization and chromosomal mapping of the gene to 10p within the autosomal recessive megaloblastic anemia (MGA1) region // Blood. 1998. Vol. 91, N 10.
16.	Tanner S.M. et al. Hereditary juvenile cobalamin deficiency caused by mutations in the intrinsic factor gene // Proc Natl Acad Sci U S A. 2005. Vol. 102, N 11.
17.	Moore E. et al. Cognitive impairment and vitamin B12: A review // International Psychogeriatrics. 2012.
18.	Devalia V., Hamilton M.S., Molloy A.M. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders // Br J Haematol. 2014.
19.	Buttarello M. Laboratory diagnosis of anemia: are the old and new red cell parameters useful in classification and treatment, how? // International Journal of Laboratory Hematology. 2016.
20.	Долгов В.В., Луговская С.А., Морозова В.Т. П.М.Е. Лабораторная диагностика анемий. Москва, Триада. 2009; 147 с. n.d.
21.	Егорова М.О. Ц.Н.В., С.Е.А., К.Е.Н. Практические рекомендации по скрининговой лабораторной диагностике анемии // Гематология и трансфузиология. 2011. Vol. 56, N 5. P. 24 - 36.
22.	Remacha A.F. et al. Combined cobalamin and iron deficiency anemia: A diagnostic approach using a model based on age and homocysteine assessment // Ann Hematol. 2013. Vol. 92, N 4.
23.	Sayar E.H. et al. The frequency of vitamin B12, iron, and folic acid deficiency in the neonatal period and infancy, and the relationship with maternal levels // Turkish Archives of Pediatrics. 2020. Vol. 55, N 2.
24.	Snow C.F. Laboratory Diagnosis of Vitamin B12 and Folate Deficiency // Arch Intern Med. 1999.
25.	Yuen M.F., Lai C.L. HBsAg seroclearance in the natural history of chronic hepatitis B infection // Current Hepatitis Reports. 2006. Vol. 5, N 1.
26.	Balt C.A. An investigation of the relationship between vitamin B12 deficiency and HIV infection. // J Assoc Nurses AIDS Care. 2000. Vol. 11, N 1.
27.	Ehrenpreis E.D. et al. Malabsorption and deficiency of vitamin B12 in HIV-infected patients with chronic diarrhea // Dig Dis Sci. 1994. Vol. 39, N 10.
28.	Adhikari P. et al. Prevalence of Vitamin B12 and folic acid deficiency in HIV-positive patients and its association with neuropsychiatric symptoms and immunological response // Indian J Sex Transm Dis. 2016. Vol. 37, N 2.
29.	Oberlin B.S. et al. Vitamin B12 deficiency in relation to functional disabilities // Nutrients. 2013. Vol. 5, N 11.
30.	Soh Y., Won C.W. Association between frailty and vitamin B12 in the older Korean population // Medicine (United States). 2020. Vol. 99, N 43.
31.	Bulut E.A. et al. Vitamin B12 deficiency might be related to sarcopenia in older adults // Exp Gerontol. 2017. Vol. 95.
32.	Tucker K.L. et al. Low Plasma Vitamin B12 Is Associated With Lower BMD: The Framingham Osteoporosis Study // Journal of Bone and Mineral Research. 2005. Vol. 20, N 1.
33.	Sobczynska-Malefora A. et al. Vitamin B12 status in health and disease: a critical review. Diagnosis of deficiency and insufficiency-clinical and laboratory pitfalls // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. 2021. Vol. 58, N 6.

34.	Carmel R. How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency // Blood. 2008.
35.	Murphy G. et al. Cancer Risk After Pernicious Anemia in the US Elderly Population // Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2015. Vol. 13, N 13.
36.	Kokkola A. et al. The risk of gastric carcinoma and carcinoid tumours in patients with pernicious anaemia. A prospective follow-up study // Scand J Gastroenterol. 1998. Vol. 33, N 1.
37.	Siddiqui A.H. et al. Juvenile cobalamin deficiency in a 17-year-old child with autonomic dysfunction and skin changes // J Pediatr Hematol Oncol. 2012. Vol. 34, N 2.
38.	Lordi A. et al. Splenomegaly in a Patient with a History of Pernicious Anemia; the Potential Therapeutic Effects of B12 Therapy // Case Rep Hematol. 2022. Vol. 2022.
39.	Collins A.B., Pawlak R. Prevalence of vitamin B-12 deficiency among patients with thyroid dysfunction // Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition. 2016. Vol. 25, N 2.
40.	ONER N., OZEK G. HEMATOLOGICAL FINDINGS IN CHILDREN WITH VITAMIN B12 DEFICIENCY // SDU Tip Fakultesi Dergisi. 2022. Vol. 29, N 1.
41.	Yilmaz E. et al. The relationship between vitamin B12 levels and electrocardiographic ventricular repolarization markers // Nutr Hosp. 2022. Vol. 39, N 3.
42.	Kayali S., Gokcebay D.G. Influence of vitamin b12 deficiency on autonomic nervous system activity in children // Iran J Pediatr. 2019. Vol. 29, N 5.
43.	Toh B.-H. Pathophysiology and laboratory diagnosis of pernicious anemia // Immunol Res. 2017. Vol. 65, N 1. P. 326 - 330.
44.	Stabler S.P. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. // N Engl J Med. 2013. Vol. 368, N 2.
45.	Vidal-Alaball J. et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005.
46.	Sezer R.G. et al. Comparison of the efficacy of parenteral and oral treatment for nutritional vitamin B12 deficiency in children // Hematology. 2018. Vol. 23, N 9.
47.	de Groot A.C. Systemic allergic dermatitis (systemic contact dermatitis) from pharmaceutical drugs: A review // Contact Dermatitis. 2022. Vol. 86, N 3.
48.	Aquino M., Rosner G. Systemic Contact Dermatitis // Clinical Reviews in Allergy and Immunology. 2019. Vol. 56, N 1.
49.	Sanz-Cuesta T. et al. Oral versus intramuscular administration of vitamin B12 for vitamin B12 deficiency in primary care: A pragmatic, randomised, non-inferiority clinical trial (OB12) // BMJ Open. 2020. Vol. 10, N 8.
50.	Cortes Buelvas A. Anemia and transfusion of red blood cells // Colomb Med. Universidad del Valle, 2013. Vol. 44, N 4. P. 236 - 242.

Председатель, д.м.н.

Е.Н. Паровичникова

Президент общества, д.м.н., профессор

С.Р. Варфоломеева

Президент, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН

О.Н. Ткачева

Президент, академик РАН, д.м.н., профессор

А.И. Мартынов

Президент, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН

А.М. Иванов

Председатель, д.м.н., профессор

С.С. Никитин