Приложение А3.2. Токсичность терапии и правила применения химиотерапевтических препаратов и возрастные дозировки

Приложение А3.2

Токсичность терапии и правила применения химиотерапевтических препаратов и возрастные дозировки [33]

Гематологическая токсичность:

Нейтропения: абсолютное число нейтрофилов (ANC) должно быть больше 1000/мм ³, чтобы можно было начать курс с #Дактиномицин или #Доксорубицином**, #Циклофосфамидом**, #Ифосфамидом**, #Карбоплатином**. Лечение #Винкристином** можно продолжить без учета ANC, если пациент находится в хорошем клиническом состоянии.

Тромбоцитопения: содержание тромбоцитов должно быть > 100.000/мм ³, чтобы можно было начать курс лечения. Уже проводимый курс лечения следует прервать, если содержание тромбоцитов станет меньше 50.000/мм ³. В случае внезапного падения уровня тромбоцитов следует вести мониторинг пациента на предмет признаков веноокклюзионной болезни ВОБ или сепсиса/инфицирования катетера. При кровотечениях всегда показано переливание тромбоцитов.

Изолированную анемию в случае необходимости лечат посредством переливания крови (гемоглобин < 70 г/л). Развитие анемии не является основанием для модификации схемы лечения.

Фебрильная нейтропения - температура (при ректальном измерении) > 38,5 °C или температура > 38,0 °C, измеренная четырехкратно в течение 24 ч с интервалом более 4 часов, и число нейтрофилов < 500/мкл.

Изолированные осложнения со стороны ЖКТ:

Рвота, продолжающаяся несколько часов, может наблюдаться в первую очередь после введения #Дактиномицина или #Доксорубицина**. Обычно достаточно симптоматического лечения, и лишь в редких случаях возникает необходимость в модификации терапии.

Диарея, сопровождающаяся или не сопровождающаяся рвотой, может возникнуть в первую очередь после облучения всей брюшной полости у детей младшего возраста. В этом случае может потребоваться приостановка лечения на несколько дней, а иногда даже отмена лучевой терапии.

Запоры - частое явление на фоне терапии #Винкристином**. Необходимо назначить слабительные средства и убедиться, что у пациента появился неоформленный стул. При возникновении паралитической кишечной непроходимости лекарства следует отменить и возобновить прием с половины дозы.

Осложнения со стороны печени:

Осложнения со стороны печени могут возникать на фоне лечения #Дактиномицином, #Винкристином** или #Доксорубицином**. К факторам риска, ассоциированным главным образом с #Дактиномицином, относится нефробластома правой почки и облучение всей брюшной полости или правого бока. Необходим тщательный мониторинг пациентов с симптомами дисфункции печени.

Пациентам с веноокклюзионной болезнью (ВОБ) #Дактиномицин не следует применять, пока не исчезнут основные патологические явления, при этом при проведении первого из последующих курсов химиотерапии следует использовать половину первоначальной дозы. Если во время терапии #Дактиномицином симптомы возникают повторно, препарат следует отменить совсем. Терапия #Винкристином** может привести к обострению заболеваний печени.

Кардиотоксичность:

Общепринятых рекомендаций по модификации дозировки #Доксорубицина** не существует. Перед каждым введением #Доксорубицина** необходимо проводить ЭХО-КГ мониторинг. Следует рассмотреть возможность прерывания лечения #Доксорубицином**, если фракция укорочения у пациента составляет менее 28 % или если между двумя подряд приемами #Доксорубицина** наблюдается снижение > 10 %. В таких случаях следует продолжать химиотерапию, оставив только #Винкристин** и #Дактиномицин. По прошествии 3 недель повторите ЭХО-КГ и, если показатель улучшился, продолжите терапию с #Доксорубицином**, но повторяйте эхокардиограмму перед каждым введением данного препарата. Снижение фракции укорочения более чем на 20 % от базисного значения является основанием для приостановки лечения #Доксорубицином** до восстановления показателя до его первоначального значения. Остерегайтесь развития анемии, которая может повлиять на показатель фракции укорочения.

Кардиотоксичность чаще возникает у пациентов, которым проводилась лучевая терапия грудной клетки и у которых левосторонняя нефробластома стадии III.

Нейротоксичность:

Основными побочными эффектами #Винкристина** являются мышечная слабость и гипорефлексия. Могут возникать боли в челюстях, боль при глотании и охриплость. В случае развития паралича периферических нервов, свисания стопы, тяжелого неврита следует пропустить одну или две инъекции #Винкристина**, а следующую дозу снизить до 2/3 от первоначальной дозы.

Для подтверждения наличия развившихся аномалий, типичных для терапии #Ифосфамидом**, следует провести ЭЭГ.

Токсические эффекты со стороны мочевого пузыря и почек:

При несоблюдении особенностей назначения #Циклофосфамид** и #Ифосфамид** могут вызвать геморрагический цистит. Рекомендовано регулярное применение Месны**. В случае макроскопически выявляемой и повторяющейся гематурии химиотерапию следует прервать. Для увеличения диуреза следует рассмотреть возможность проведения инфузионной гипергидратации (3 л/м ²) и применения диуретика (Фуросемид**, Маннитол**).

При повышении уровня креатинина в сыворотке крови или при развитии тубулопатии следует рассмотреть возможность модификации доз.

Как правило, в случае с #Ифосфамидом** можно действовать следующим образом:

1. Введение #Ифосфамида** в течение 24 часов вместо короткой инфузии;

2. Снижение дозы #Ифосфамида** примерно на 1/3;

3. Применение #Циклофосфамида** вместо #Ифосфамида**.

Токсические эффекты со стороны половых желез

Токсические эффекты со стороны половых желез (гонадотоксичность) возникают главным образом после применения алкилирующих агентов и облучения брюшной полости. Во всех случаях необходимо рассматривать возможность проведения консультаций по вопросам бесплодия и осуществления мер по сохранению фертильности. Это особенно актуально в случае с пациентами, которым проводилось облучение всей брюшной полости (после обсеменения).

Тяжелая непереносимость предоперационной терапии

Если во время предоперационной химиотерапии возникают следующие осложнения, то после купирования токсических эффектов пациентам следует провести нефрэктомию при условии, что проведение операции возможно и сопровождается допустимым уровнем риска, в противном случае можно рассмотреть возможность применения альтернативных химиотерапевтических препаратов перед операцией. В большинстве случаев, послеоперационная химиотерапия по-прежнему должна быть проведена - в соответствии со стадией и гистологическим типом опухоли. Исключением являются опухоли с гистологией низкого риска и невысокой стадией и/или случаи, когда в условиях конкретной клинической ситуации продолжение химиотерапии невозможно. Альтернативные химиотерапевтические препараты следует обсудить с национальным координатором. В некоторых случаях (например, при лечении #Дактиномицин) возможно проведение терапии с тем же препаратом, но со снижением дозировки; в то время как в случае с другими препаратами, для которых ключевым фактором токсичности является кумулятивная доза (например, для #Доксорубицина**), требуется их полная отмена:

a. Глубокая тромбоцитопения (тромбоциты < 50 х 109/л) с кровотечением или без, ассоциированная с ВОБ: боли в животе с диареей, асцит, отеки, значительное увеличение печени в размерах, олигурия, жар и желтуха

b. Или с кожной эритемой с шелушением, соответствующей синдрому Стивенса-Джонсона.

c. Тяжелые неврологические осложнения, такие как непереносимая парестезия с параличом, конвульсиями; или амавроз.

Редукция доз препаратов или изменения тайминга должно осуществляться по следующим критериям [33]:

1. Введение #дактиномицина, #доксорубицина**, #циклофосфамида**, #этопозида** и #карбоплатина** должно быть отложено до восстановления показателей: нейтрофилы - более 1,0 х 10 ⁹/л, тромбоциты - более 100 х 10 ⁹/л [64];

2. Введение #дактиномицина должно быть отложено: при повышении уровня билирубина выше 1,5 от нормы; при повышении уровня АЛТ выше 5 от нормы; при клинических признаках веноокклюзионной болезни [64];

3. Введение #доксорубицина** должно быть отложено: при повышении билирубина выше 2 от нормы; при повышении АЛТ выше 5 от нормы: при наличии мукозита 1 степени и выше [64];

4. Если следующий курс начинается с задержкой более 1 недели, необходимо обсудить снижение дозы препаратов на 33 % [64];

5. Дозы химиопрепаратов рассчитываются в зависимости от веса пациента и представлены в таблицах 15 и 16 [64].

Таблица 15. Дозы химиопрепаратов для детей с НБ и СКС почки в соответствии с их весом [33; 64]

Препарат	< 5 кг	5 - 12 кг	> 12 кг (полная доза)
#Винкристин**	0.033 мг/кг (50 %)	0.05 мг/кг (66 %)	1.5 мг/м 2
#Дактиномицин	Исключен, также у пациентов до 3 мес.	30 мкг/кг (66 %)	45 мкг/кг
Доксорубицин**	1.1 мг/кг (50 %)	1.66 мг/кг (66 %)	50 мг/кг
#Карбоплатин**	4.4 мг/кг (50 %)	6.6 мг/кг (66 %)	200 мг/м 2
Циклофосфамид**	10 мг/кг (50 %)	15 мг/кг (66 %)	450 мг/м 2
#Ифосфамид**	50 %	66 %	100 %
#Этопозид**	Исключен (из-за этанола), возможен этопофос	5 мг/кг (66 %)	150 мг/м 2

Таблица 16. Дозы химиопрепаратов для детей с ЗРО почки в соответствии с их весом [16]

Препарат	< 10 кг и/или < 6 мес	> 10 кг и > 6 мес (полная доза)
#Доксорубицин**	1.25 мг/кг/сут (70 %)	37,5 мг/м 2/сут
#Ифосфамид**	66,7 мг/кг/сут (70 %)	2000 мг/м 2/сут
#Карбоплатин**	16,7 мг/кг (70 %)	500 мг/м 2/сут
#Этопозид**	3,33 мг/кг/сут (70 %), возможен этопофос	100 мг/м 2/сут
#Винкристин**	0.05 мг/кг/сут (70 %)	1.5 мг/м 2/сут (max 2 мг)
#Циклофосфамид**	50 мг/кг/сут (70 %)	1500 мг/м 2/сут
#Дактиномицин	Дополнительная редукция при весе < 10 кг и/или < 12 мес 17,5 мкг/кг/сут	25 мкг/кг/сут