Приложение А3.12. Профилактика и лечение тошноты и рвоты, обусловленных проведением противоопухолевой терапии

Приложение А3.12

Профилактика и лечение тошноты и рвоты, обусловленных проведением противоопухолевой терапии

А3.12.1. Определение у ровня эметогенности и варианта профилактики ТИР

Для выбора адекватного режима профилактики ТИР на первом этапе необходимо определение уровня эметогенности (риска развития ТИР) режима противоопухолевой терапии, который планируется использовать у пациента. Уровень эметогенности влияет на выбор препаратов для профилактики ТИР, их дозы и длительность применения. В Приложении А3.12.6 (Таблица 1) представлена общая классификация эметогенности препаратов химиотерапии согласно рекомендациям ASCO (American Society of Clinical Oncology) и рекомендациям COG (Children Oncology Group) [87 - 95].

А3.12.2. Профилактика тошноты и рвоты на фоне высокоэметогенной химиотерапии

Для оптимальной профилактики острой ТИР, возникающих в день/дни введения препаратов химиотерапии, для детей в возрасте от 5 лет и/или массой 15 кг и более использование четырехкомпонентной схемы, включающей блокатор серотониновых 5HT3-рецепторов, антагонист NK ₁-рецепторов (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты), #дексаметазон**, и #оланзапин** [87 - 95]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.12.7 (Таблица 2).

Если в режим противоопухолевой терапии входит глюкокортикоид в дозе равной или превышающей дозу, показанную к использованию с противорвотной целью, дополнительного (к режиму противоопухолевой терапии) введения глюкокортикоида для профилактики ТИР в этот день не требуется. Использование #оланзапина** у детей в возрасте менее 5 лет и/или массой тела менее 15 кг не исследовалось и не может быть рекомендовано.

Для оптимальной профилактики отсроченной ТИР, проводимой в течение 3-х дней после завершения введения препаратов химиотерапии, использование комбинации #дексаметазона** и #оланзапина** [87 - 95]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.12.7 (Таблица 2).

В случае отсутствия возможности назначения антагониста NK ₁-рецепторов (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты) использование комбинации, состоящей из любого блокатора серотониновых 5НТ3-рецепторов, #дексаметазона** и #оланзапина** [87 - 95]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.12.7 (Таблица 2).

В случае отсутствия возможности назначения #дексаметазона** в качестве предпочтительного блокатора серотониновых 5HT ₃-рецепторов используется палоносетрона** в комбинации с антагонистом NK ₁-рецепторов (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты) (при возможности назначения) и #оланзапином** [87 - 95]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.12.7 (Таблица 2).

А3.12.3. Профилактика тошноты и рвоты на фоне умеренноэметогенной химиотерапии

Для оптимальной профилактики острой ТИР, возникающих в день/дни введения препаратов химиотерапии, использование двухкомпонентной схемы, включающей блокатор серотониновых 5HT3-рецепторов и #дексаметазон** [87 - 95]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.12.7 (Таблица 2).

Если в режим противоопухолевой терапии входит глюкокортикоид в дозе равной или превышающей дозу, показанную к использованию с противорвотной целью, дополнительного (к режиму противоопухолевой терапии) введения глюкокортикоида для профилактики ТИР в этот день не требуется.

Для оптимальной профилактики отсроченной ТИР, проводимой в течение 1 дня после завершения введения цитостатиков (по АТХ классификации L: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы), использование #дексаметазона** [87 - 95]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.12.6 (Таблица 1).

В случае отсутствия возможности назначения #дексаметазона** использование комбинации, состоящей из любого блокатора серотониновых 5НТ3-рецепторови антагониста NK ₁-рецептора (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты) [87 - 95]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.12.7 (Таблица 2).

В случае отсутствия возможности назначения и #дексаметазона**, и антагониста NK ₁-рецепторов (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты), в качестве предпочтительного блокатора серотониновых 5НТ3-рецепторовиспользование палоносетрона [87 - 95]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.12.7 (Таблица 2).

А3.12.4. Профилактика тошноты и рвоты на фоне низко- и минимально эметогенной химиотерапии

Профилактика ТИР на фоне низко- и минимально эметогенной химиотерапии включает в себя однокомпонентную профилактику, включающей блокатор серотониновых 5НТ3-рецепторов, при низкоэметогенной терапии или же вовсе отсутствие ее в случае химиотерапии с минимальной эметогенной активностью [87 - 95].

Режимы и дозы представлены в Приложении А3.12.7 (Таблица 2).

А3.12.5. Лечение прорывной и рефрактерной рвоты

Пациентам с прорывной и рефрактерной рвотой на фоне цитостатической терапии рекомендовано:

1. Если прорывная ТИР возникла на фоне цитостатической терапии (и соответственно профилактики), относящейся к минимально, низко- или среднеэметогенному уровню, то необходимо использовать препараты, предусмотренные следующим, более высоким уровнем профилактики.

2. Если пациент и так получает профилактику, предусмотренную для высокоэметогенной терапии, то при возникновении прорывной ТИР необходимо рассмотреть вопрос о добавлении #оланзапина** (если он не применялся ранее в связи с неподходящим возрастом или массой тела). При невозможности использовать #оланзапин** в качестве альтернативы может быть применен метоклопрамид.

3. В случае, если у пациента наблюдается рефрактерная ТИР и он еще не получает максимальный уровень профилактики, то необходимо провести эскалацию противорвотной терапии. Если рефрактерная ТИР наблюдается на фоне максимального уровня профилактики, возможна замена использующегося блокатора серотониновых 5HT3-рецепторовна палоносетрон, введение дополнительных доз блокаторов серотониновых 5НТ3-рецепторов. При неудаче этих подходов к профилактике рекомендуется на постоянной основе добавить #оланзапин**, метоклопрамид** или другие препараты, показавшие у пациента эффективность при лечении прорывной рвоты [87 - 95].

A3.12.6 Таблица 1 - Уровень эметогенности противоопухолевых препаратов

Степень эметогенности (риск развития рвоты)	Рекомендации COG 2022 (педиатрические) + Рекомендации ASCO 2020 (общие для взрослых и детей)
Высокая (> 90 %)	Монотерапия
	Аспарагиназа** (в/в) 20 000 МЕ/м 2 Бусульфан (в/в) 0,8 мг/кг Бусульфан** (р.о.) 1 мг/кг Дакарбазин** (в/в) Дактиномицин (в/в) 1,35 мг/м 2 Доксорубицин** (в/в) 30 мг/м 2 Идарубицин (р.о.) 30 мг/м 2	Карбоплатин** (в/в) 175 мг/м 2 Кармустин** (в/в) Мелфалан** (в/в) Метотрексат** (в/в) 12 г/м 2 Цисплатин** (в/в) 12 мг/м 2 Циклофосфамид** (в/в) 1200 мг/м 2 Цитарабин** (в/в) 3 г/м 2/сутки
	Комбинированные режимы
	Дакарбазин** 250 мг/м 2 (в/в) + доксорубицин** (в/в) 60 мг/м 2 Дактиномицин 900 мкг/м 2(в/в) + ифосфамид** 3 г/м 2 Циклофосфамид** > 600 мг/м 2 + дактиномицин 1 мг/м 2 Циклофосфамид** 400 мг/м 2 + доксорубицин** 40 мг/м 2	Цитарабин** 90 мг/м 2 (в/в) + метотрексат** (в/в) 150 мг/м 2 Этопозид** (в/в) 60 мг/м 2 + ифосфамид** (в/в) 1,2 г/м 2 Этопозид** (в/в) 250 мг/м 2 + тиотепа (в/в) 300 мг/м 2
Умеренная (31 - 90 %)	Монотерапия
	Алемтузумаб** (в/в) Бендамустин** (в/в) Дактиномицин (в/в) 10 мг/кг Даунорубицин** (в/в) Доксорубицин** (в/в) 25 мг/м 2 Идарубицин** (в/в) Иксабепилон** (в/в) 3 - 10 мг/м 2 Иматиниб** (р.о.) > 260 мг/м 2/сутки Интерферон альфа** (в/в) 15 - 30 млнМЕ/м 2/сутки Иринотекан** (в/в)	Ифосфамид** (в/в) Карбоплатин** (в/в) Клофарабин (в/в) Метотрексат** (в/в) 5 г/м 2 Метотрексат** (и/т) Оксалиплатин** (в/в) Темозоломид** (в/в) Тиотепа (в/в) Циклосфамид** (в/в) 1000 мг/м 2 Цитарабин** (в/в) 75 мг/м 2 Эпирубицин** (в/в)
	Комбинированные режимы
	Цитарабин** (в/в) 100 мг/м 2 + Даунорубицин** (в/в) 45 мг/м 2 + Этопозид** (в/в) 100 мг/м 2 + Преднизолон** (р.о.)	Цитарабин** 60 или 90 мг/м 2 + Метотрексат** 120 мг/м 2
Низкая (10 - 30 %)	Монотерапия
	Афлиберцепт** (в/в) Белиностат (в/в) Блинатумомаб** (в/в) Бортезомид** (в/в) Децитабин (в/в) Доцетаксел** (в/в) Гемцитабин** (в/в) Гефитиниб** (р.о.) 150 - 500 мг/м 2/сутки Иматиниб** (р.о.) 260 мг/м 2/сутки Инотузумаб озогамицин (в/в) Кабазитаксел** (в/в) Карфилзомиб** (в/в) Мелфалан** (р.о.) 0,2 мг/г Меркаптопурин** (р.о.) 4,2 мг/кг Метотрексат** (в/в) 38 - 83 мг/м 2 Митоксантрон** (в/в) 33 мг/м 2 Митомицин** (в/в) Неларабин** (в/в) Паклитаксел** (в/в) Панитумумаб** (в/в) Пегилированный липосомальный доксорубицин** (в/в)	Пеметрексед** (в/в) Пертузумаб** (в/в) Прокарбазин (р.о.) 50 - 100 мг/м 2/сути Руксолитиниб** (р.о.) 15 - 21 мг/м 2 Селуметиниб (р.о.) 20 - 30 мг/м 2 Сорафениб** (р.о.) 150 - 325 мг/м 2 Темозоломид** (р.о.) 200 мг/м 2 Темсиролимус (в/в) Тисагенлеклейсел (в/в) Топотекан (в/в) Фторурацил** (в/в) Цетуксимаб** (в/в) Циклофосфамид** (в/в) 500 мг/м 2 Циклофосфамид** (р.о.) 2 - 3 мг/кг Эверолимус** (р.о.) 0,8 - 9 мг/м 2/сутки Элотузумаб** (в/в) Энфортумаб ведотин (в/в) Эрлотиниб** (р.о.) 35 - 150 мг/м 2/сутки Эрибулин** (в/в) Этопозид** (в/в)
	Комбинированная терапия
	Цитарабин** (в/в) 60 мг/м 2 + метотрексат** (в/в) 90 мг/м 2
Минимальная (< 10 %)	Монотерапия
	Авелумаб** (в/в) Атезолизумаб** (в/в) Бевацизумаб** (в/в) Блеомицин** (в/в) Бусульфан** (в/в) Винбластин** (в/в) Винкристин** (в/в) 1,5 мг/м 2 Винорелбин** (в/в) Даратумумаб (в/в) Доксорубицин** (в/в) 10 мг/м 2 Дурвалумаб**(в/в) Ипилимумаб** (в/в) Кладрибин (в/в) Липосомальный доксорубицин** (в/в) 50 мг/м 2	Меркаптопурин** (р.о.) 4.2 мг/кг Метотрексат** (р.о.) 10 мг/м 2 Ниволумаб** (в/в) Обинутузумаб** (в/в) Офатумумаб (в/в) Пембролизумаб** (в/в) Полатузумаб ведотин (в/в) Рамуцирумаб** (в/в) Ритуксимаб** (в/в) Трастузумаб (в/в) Хлорамбуцил** (р.о.) 0.2 мг/кг/сутки Флударабин** (в/в)
	Комбинированные режимы
	Меркаптопурин** (р.о.) 2.5 мг/кг + метотрексат** (р.о.) 0.1 мг/кг/сутки	Цисплатин** 60 мг/м 2 (в/а) + доксорубицин** 30 мг/м 2 (в/а)

A3.12.7 Таблица 2 - Дозы и режимы противорвотных препаратов [87 - 95]

Степень эметогенности	Режимы	Дозы
Высокая	Блокаторы серотониновых 5НТ3-рецепторов + Дексаметазон** + NK 1 -антагонисты (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты) + Оланзапин**	I. #Дексаметазон** 1. Дети, получающие высокоэметогенную химиотерапию: 5 мг/м 2 внутривенно/перорально все дни химиотерапии и три дня после ее завершения; 2. Дети, получающие химиотерапию с умеренной эметогенной активностью: 0,6 м 2: 2 мг внутривенно/перорально каждые 12 часов [87, 113]. > 0,6 м 2: 4 мг внутривенно/перорально каждые 12 часов. При одновременном применении с #апрепитантом необходимо уменьшение дозы дексаметазона на 50 %. II. Блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов #Гранисетрон 1. Дети, получающие высокоэметогенную химиотерапию: 40 мкг/кг внутривенно однократно. 2. Дети, получающие химиотерапию с умеренной эметогенной активностью: 40 мкг/ кг внутривенно однократно. 3. Дети, получающие химиотерапию с низкой эметогенной активностью: 40 мкг/кг внутривенно однократно. #Ондансетрон** 1. Дети, получающие высокоэметогенную химиотерапию: 5 мг/м 2 (0,15 мг/кг) внутривенно/перорально перед терапией однократно, а затем каждые 8 часов. 2. Дети, получающие химиотерапию с умеренной эметогенной активностью: 5 мг/м 2 (0,15 мг/кг; максимум 8 мг) внутривенно/ перорально перед терапией однократно, а затем каждые 12 часов. 3. Дети, получающие химиотерапию с низкой эметогенной активностью: 10 мг/м 2 (0,3 мг/кг; максимум 16 мг внутривенно или 24 мг перорально) до начала терапии однократно. Палоносетрон 1. Дети от 1 месяца до 17 лет: 0,02 мг/кг (максимум 1,5 мг) внутривенно один раз перед терапией [87, 114]. 2. Дети 17 лет и старше: 0,5 мг внутривенно однократно перед терапией. III. Антагонисты NK-1 рецепторов (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты) #Апрепитант Дети старше 6 месяцев: - 1-й день: 3 мг/кг (максимум 125 мг) перорально 1 раз в сутки за 1 час до химиотерапии. - 2-й и 3-й дни: 2 мг/кг (максимум 80 мг) перорально один раз в сутки. #Фосапрепитант 1. Дети от 6 месяцев до 2-х лет: 5 мг/кг (максимальная доза 150 мг) внутривенно в течение 30 минут за 60 минут до начала химиотерапии в первый день; 2. Дети от 2-х до 12 лет: 4 мг/кг (максимальная доза 150 мг) внутривенно в течение 30 минут за 60 минут до начала химиотерапии в первый день; 3. Дети от 12 до 17 лет: 150 мг внутривенно в течение 30 минут за 60 минут до начала химиотерапии в первый день. IV. #Оланзапин** [90] 1. Дети весом от 30 кг - 0,07 мг/кг (от 30 до 55 кг - 2,5 мг/сут, свыше 55 кг - 5 мг/сут) перорально за 1 час до введения цитостатиков, все дни химиотерапии и три дня после ее завершения [90]; 2. Дети весом 15 и < 30 кг - 2,5 мг/сут перорально за 1 час до введения цитостатиков, все дни химиотерапии и три дня после ее завершения; Для детей весом менее 15 кг и/или возрастом менее 5 лет - неприменимо в силу отсутствия данных исследований об эффективности и безопасности оланзапина.
	Блокаторы серотониновых 5НТ3-рецепторов+ Дексаметазон** + NK 1 -антагонисты (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты)
	Блокаторы серотониновых 5НТ3-рецепторов+ Дексаметазон** + Оланзапин**
	Блокаторы серотониновых 5НТ3-рецепторов (палоносетрон) + Оланзапин** +/- NK 1 -антагонисты (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты)
Умеренная	Блокаторы серотониновых 5НТ3-рецепторов + Дексаметазон**
	Блокаторы серотониновых 5НТ3-рецепторов + NK 1 -аптагописты (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты)
	Блокаторы серотониновых 5НТ3-рецепторов (палоносетрон)
Низкая	Блокаторы серотониновых 5НТ3-рецепторов
Минимальная	Блокаторы серотониновых 5НТ3-рецепторов или отсутствие профилактики