Приложение А3.1. Протоколы лечения ОЛЛ

Приложение А3.1

Протоколы лечения ОЛЛ

Протокол российской исследовательской группы для Ph-негативных ОЛЛ у пациентов в возрасте моложе 55 лет - "ОЛЛ-2009" [1, 66]

Схема протокола "ОЛЛ-2009"

(суммарная доза антрациклинов и родственных соединений к моменту завершения 3-го курса поддерживающей терапии составляет 360 мг/м ² в расчете на даунорубицин**)

Поддерживающая терапия, циклы N 21(4-24):

Дексаметазон** 10 мг/м ², 1-3-й дни

Меркаптопурин** 50 мг/м ², 4-28-й дни

Винкристин** 2 мг, 1-й день

#Метотрексат** 30 мг/м ², 2, 9, 16, 23-й дни

Аспарагиназа** 10 000 ЕД/м ², 3-й, 10-й дни или пэгаспаргаза** 1 000 ЕД/м ² 3 день

Профилактика нейролейкемии

Интратекально (цитарабин** 30 мг, #метотрексат** 15 мг, #дексаметазон** 4 мг): 0, 7, 14, 21, 28, 35, 70-й дни в течение ХТ, 105-й день консолидации II, каждые 3 месяца в течение поддерживающей терапии.

Лечение нейролейкемии

После диагностики нейролейкемии все больные, получающие преднизолон**, переводятся на дексаметазон**. Спинномозговые пункции выполняются с частотой 1 раз в 2-3 дня до получения 3 нормальных анализов спинномозговой жидкости, затем пункции выполняются 1 раз в неделю в течение 3 мес, затем 1 раз в 2 нед в течение 3 мес, затем 1 раз в 2 мес до окончания лечения.

Протокол российской исследовательской группы для Ph-негативных ОЛЛ у пациентов в возрасте моложе 55 лет - "ОЛЛ-2016" [1]

Схема протокола "ALL-2016"

Профилактика нейролейкемии

Интратекально (Цитарабин** 30 мг, #Метотрексат** 15 мг, #Дексаметазон** 4 мг): во время индукции: дни 0, 7, 14, 21, 28, 35, 69;

во время курсов консолидации на дни 84, 91 (I консолидация), 105 (II консолидация), 119 (III консолидация); 140, 154 (IV консолидация), 177 (V консолидация), 190 (V консолидация)

каждые 3 месяца в ходе 2 лет поддерживающей терапии до завершения всей программы лечения по протоколу (8 пункций)

Лечение нейролейкемии

После диагностики нейролейкемии все больные, получающие преднизолон**, переводятся на дексаметазон**. Спинномозговые пункции выполняются с частотой один раз в два-три дня до получения трех нормальных анализов спинномозговой жидкости, затем пункции выполняются один раз в неделю - в течение трех месяцев, затем один раз в две недели - в течение трех месяцев, затем один раз в два месяца до окончания лечения.

Протокол немецкой исследовательской группы GMALL (06/99 and 07/03) [5, 254]

Фаза терапии	Доза, путь введения	Время введения
Предфаза (дни 1-5-й)
Дексаметазон**	10 мг/м 2 внутрь	Дни 1-5
Циклофосфамид**	200 мг/м 2 в/в (1 ч)	Дни 3-5
#Метотрексат**	15 мг интратекально	День 1
Первая фаза индукции (дни 6-20)
Дексаметазон**	10 мг/м 2 внутрь	Дни 6-7, 13-16
Винкристин**	2 мг в/в (болюсно)	Дни 6, 13, 20
Даунорубицин**	45 мг/м 2 в/в (15 мин)	Дни 6-7,13-14
Возраст >55 л	30 мг/м 2
Пэгаспаргаза**	1000 ед/м 2 в/в (2 ч)	День 20
Возраст >55 л	500 ед/м 2
Филграстим**	5 мкг/кг подкожно	Начиная с 6-го дня
У пациентов с исходным количеством нейтрофилов <500/мкл		Начиная с 1-го дня

Тактика ведения пациентов с исходным количеством нейтрофилов <500/мкл (или развившимся в течение 1-х 5 дней):

ПР или частичная ремиссия на 11-й день: введение даунорубицина**, винкристина ** и дексаметазона** при необходимости может быть перенесено до восстановления числа нейтрофилов >500/мкл (максимум на неделю).

При резистентности или прогрессии: продолжение терапии.

Оценка ремиссии: 11-й и 26-й дни (с оценкой МОБ).

II фаза индукции (26-46-й дни)
Циклофосфамид**	1000 мг/м 2 в/в	26-й, 46-й дни
Цитарабин**	75 мг/м 2 в/в	28-31, 35-38, 42-45-й дни
Меркаптопурин**	60 мг/м 2 внутрь	26-46-й дни
#Метотрексат**	15 мг интратекально	28, 35, 42-й дни
Филграстим**	5 мкг/кг подкожно	начиная с 26-го дня
Облучение ЦНС	24 Гр

Пациентам с Т-ОЛЛ с поражением средостения в начале второй фазы индукции выполняется КТ-контроль. При остаточной опухоли >2 см после второй фазы индукции в программную терапию включают облучение.

Оценка ремиссии: 46-й день (с оценкой МОБ).

Консолидация I (71-й день)
Дексаметазон**	10 мг/м 2 внутрь			1-5-й дни
Винкристин**	1 мг/м 2 (мах 2 мг) в/в (болюсно)			1-й день
Метотрексат**	1.5 г/м 2 в/в (24 ч)			1-й день
Возраст >55 лет	1,0 г/м 2 в/в
#Этопозид**	250 мг/м 2 в/в (1 ч)			4-й, 5-й дни
Цитарабин**	2 г/м 2 2 раза в день в/в (3 ч)			5-й день
Возраст >55 лет	1 г/м 2 2 раза в день в/в
Филграстим**	5 мкг/кг подкожно			начиная с 7-го дня
#Метотрексат**	15 мг
Цитарабин**	40 мг		интратекально	12-й день
#Дексаметазон**	4 мг

Оценка ремиссии: 71-й день (с оценкой МОБ).

Далее проводится мобилизация и сбор СКК всем пациентам стандартного риска и всем пациентам высокого и очень высокого групп риска, у которых нет донора.

Схема дальнейшего лечения зависит от группы риска, к которой принадлежит пациент.

Для группы стандартного риска:
Консолидация вторая (16-я неделя)
Метотрексат**	1.5 г/м 2 в/в (24 ч)					День 1, 15
Возраст >55 л	1.0 г/м 2 в/в
Пэгаспаргаза**	500 ед/м 2 в/в (2 ч)					Дни 2, 16
меркаптопурин**	60 мг/м 2 внутрь					Дни 1-7, 15-21
Оценка ремиссии: неделя 16 (с оценкой МОБ).
Реиндукция I (22-я неделя)
#Преднизолон**	20 мг/м 2 в/в 3 рвд					1-14-й дни
Винкристин**	1 мг/м 2 в/в (болюсно)					1-7-й дни
Доксорубицин**	50 мг/м 2 в/в (15 мин)					1-7-й дни
#Метотрексат**	15 мг
Цитарабин**	40 мг				интратекально	1, 15-й дни
#Дексаметазон* *	4 мг
Реиндукция II
Циклофосфамид**	1000 мг/м 2 в/в					26-й, 46-й дни
Цитарабин**	75 мг/м 2 в/в					28-31, 35-38, 42-45-й дни
Меркаптопурин**	60 мг/м 2 внутрь					26-46-й дни
Оценка ремиссии: 30-я неделя (с оценкой МОБ).
Консолидация III (30-я неделя)
Метотрексат**	1.5 г/м 2 в/в (24 ч)					Дни 1, 15
Возраст >55 л	1.0 г/м 2 в/в
Пэгаспаргаза**	500 ед/м 2 в/в (2 ч)					Дни 2, 16
меркаптопурин**	60 мг/м 2 внутрь					Дни 1-7, 15-21
Консолидация IV (36-я неделя)
Цитарабин**	150 мг/м 2 в/в					1-5-й дни
#Этопозид**	100 мг/м 2 в/в (2 ч)					1-5-й дни
#Метотрексат**	15 мг
Цитарабин**	40 мг			интратекально		1-й день
#Дексаметазон**	4 мг
Консолидация V (41-я неделя)
Циклофосфамид**	1000 мг/м 2 в/в					1-я неделя
Цитарабин**	500 мг/м 2 в/в (24 ч)					1-я неделя
#Метотрексат**	15 мг
Цитарабин**	40 мг			интратекально		1-я неделя
#Дексаметазон* *	4 мг
Оценка ремиссии: 46-я неделя (с оценкой МОБ).
Консолидация VI (46-я неделя)
Метотрексат**	1.5 г/м 2 в/в (24 ч)					День 1, 15
Возраст >55 л	1.0 г/м 2 в/в
Пэгаспаргаза**	500 ед/м 2 в/в (2 ч)					Дни 2, 16
меркаптопурин**	60 мг/м 2 внутрь					Дни 1-7, 15-21
Интратекальное введение препаратов (52-я неделя)
#Метотрексат**	15 мг
Цитарабин**	30 мг			интратекально		52-я неделя
#Дексаметазон**	4 мг
Оценка ремиссии: 52-я неделя (с оценкой МОБ).

Далее проводится стратификация по МОБ-статусу пациента:

Группа низкого риска по МОБ: окончание терапии.

Группа высокого риска по МОБ: ТГСК или интенсивная поддерживающая терапия или терапия в рамках исследований.

Группа среднего риска по МОБ: интенсивная поддерживающая терапия.

Для группы высокого и очень высокого риска:

При наличии донора:

Алло-ТГСК родственная или неродственная.

При отсутствии донора:

Консолидация II

ОЛЛ из В-предшественников
#Идарубицин**	10 мг/м 2 в/в (15 мин)				1-й, 3-й дни
Возраст >55 лет	7 мг/м 2 в/в
#Флударабин**	30 мг/м 2 в/в (1 ч)				1-5-й дни
Цитарабин**	2 г/м 2 в/в (2 ч)				1-5-й дни
Возраст >55 лет	1 г/м 2 в/в
филграстим**	5 мкг/кг				начиная с 7-го дня
#Метотрексат**	15 мг
Цитарабин**	40 мг			интратекально	1-й день
#Дексаметазон**	4 мг
Оценка ремиссии: 16-я неделя (с оценкой МОБ).
ОЛЛ из Т-предшественников
#Кладрибин	0,2 мг/кг в/в (2 ч)					1-5-й дни
#Этопозид**	60 мг/м 2 в/в (2 ч)					1-5-й дни
Цитарабин**	1,5 г/м 2 (90 мин)					1-5-й дни
Возраст >55 лет	1 г/м 2 в/в
Филграстим**	5 мкг/кг					начиная с 6-го дня
#Метотрексат**	15 мг
Цитарабин**	40 мг			интратекально		1-й день
#Дексаметазон**	4 мг
Оценка ремиссии: 16-я неделя (с оценкой МОБ).

Ауто-ТГСК

Пациенты из групп высокого и очень высокого рисков, которым не может быть выполнена трансплантация, получают ХТ по программе группы стандартного риска с соответствующим МОБ-контролем. После года терапии вновь поднимается вопрос о выполнении ТГСК.

Протокол M.D. Anderson CRC RHyper-CVAD/HMA [56, 61]

Протокол Hyper-CVAD состоит из чередования собственно курсов Hyper-CVAD (1, 3, 5, 7) и курса HMA - цитарабина** и метотрексата** в высоких дозах (2, 4, 6, 8) и дальнейшей поддерживающей терапии в течение 2-х лет.

Пациентам с CD20-позитивными В-ОЛЛ/ЛБЛ (в том числе при зрелых В-ОЛЛ) в 0 день (то есть за день до начала курса ХТ) выполняется введение #ритуксимаба** (R) в дозе 375 мг/м ² в/в за 6-8 часов

Фаза терапии	Доза, путь введения	Время введения
Hyper-CVAD
Циклофосфамид**	300 мг/м 2 2 раза в день в/в (2-3 ч) (всего 6 введений)	1-3-й дни
Винкристин**	2 мг в/в	4-й, 11-й дни
Доксорубицин**	50 мг/м 2 в/в (24 ч)	4-й день
#Дексаметазон**	40 мг в/в или внутрь	1-4-й, 11-14-й дни
HMA
Метотрексат**	1 г/м 2 в/в (24 ч);	1-й день
Цитарабин**	3 г/м 2 2 раза в день в/в (2 ч)	2-й, 3-й дни
Возраст >60 лет	1 г/м 2 в/в
	(всего 4 введения);
Метилпреднизолон**	50 мг 2 раза в день	1-3-й дни
	(всего 6 введений)

Профилактика поражения ЦНС проводится на каждом курсе, суммарно 16 интратекальных введений:

Метотрексат** - 12 мг интратекально, 2-й день.

Цитарабин** - 100 мг интратекально, 7-й день.

Всем пациентам с ОЛЛ/ЛБЛ (кроме пациентов со зрелым В-ОЛЛ) необходимо проведение поддерживающей терапии в течение 2-х лет. Поддерживающая терапия начинается через 2 недели после окончания интенсивной терапии.

Меркаптопурин** 50 мг/м ² в день внутрь ежедневно

#Метотрексат** 30 мг/м ² внутрь 1 раз в неделю

Доза меркаптопурина** и метотрексата** коррегируется в зависимости от показателей лейкоцитов и тромбоцитов. На фоне поддерживающей терапии выполняются интратекальные введения 1 раз в 3 месяца.

Протокол "ОЛЛ-2009", адаптированный для лечения пациентов с ОЛЛ старшей возрастной группы (55 лет и старше) [1]

Протокол европейской группы по лечению пациентов старше 55 лет с ОЛЛ [5]

Предфаза: дексаметазон** (перорально, 10 мг/м ², в 1-5-й дни), метотрексат** (интратекально 12 мг, в 1-й день).

Индукция, фаза I: дексаметазон** (перорально, 10 мг/м ² в 6-7-й, 13-16-й дни); винкристин** (внутривенно, 1 мг в 6-й, 13-й дни); #идарубицин** (внутривенно, 10 мг, в 6-7-й, 13-14-й дни); метотрексат** (внутриоболочечно, 12 мг) + #дексаметазон** (внутриоболочечно, 4 мг) + цитарабин** (внутриоболочечно, 40 мг) в 12, 20, 27, 34-й дни; филграстим** (подкожно, 5 мкг/кг, в 6-й день, до восстановления количества нейтрофилов >1,0х10 ⁹/л).

Индукция, фаза Il: циклофосфамид** (внутривенно, 300 мг/м ² в 20-22-й дни) ¹ ; цитарабин** (внутривенно, 60 мг/м ² в 21-24-й, 28-31-й дни).

------------------------------

¹ Дни указаны относительно начала префазы терапии.

------------------------------

Консолидация (каждые 4-6 нед): циклы 1, 3, 5 - метотрексат** (1000 мг/м ²; у пациентов >70 лет - 500 мг/м ², внутривенно, в 1-й день); аспарагиназа** (10000 ЕД/м ²; у пациентов >70 лет - 5000 ЕД/м ², внутримышечно, во 2-й день); циклы 2, 4, 6 - цитарабин** (1000 мг/м ²; у пациентов >70 лет - 500 мг/м ², внутривенно, в 1, 3, 5-й дни).

Поддерживающая терапия (длительностью до 2 лет): дексаметазон** (перорально, 40 мг в 1-2-й дни); винкристин** (внутривенно, 1 мг в 1-й день); меркаптопурин** (перорально, 60 мг/м ² в 1-90-й дни); метотрексат** (внутривенно, 25 мг/м ², 1 раз в неделю).

Терапия по программе POMP (поддерживающая терапия и программа для лиц старше 55 лет) [56, 241] - 1 цикл составляет 28 дней:

Преднизолон** 60 мг/м ² внутрь 1-5 дни

Винкристин** 1,4 мг/м ² (2 мг максимально) в/в 1-й день

Меркаптопурин** 60 мг/м ² внутрь 1-28 дни

#Метотрексат** 20 мг/м ² внутрь 1, 8, 15, 22 дни

Программы лечения лейкоза/лимфомы Беркитта ЛБ-М-04 [63, 1]

Схема лечения: предфаза - 4-6 блоков (-А-С-)

Предфаза:

Циклофосфамид** 200 мг/м ² в/в, 1-5-й дни

Дексаметазон** 20 мг внутрь, 1-5-й дни

Блок А:

#Ифосфамид** 800 мг/м ² в/в, 1-5-й дни

Метотрексат** 1,5 г/м ² в/в (в течение 12 ч), 1-й день

Винкристин** 2 мг в/в, 1-й день

Доксорубицин** 50 мг/м ² в/в, 3-й день

Цитарабин** 150 мг/м ² в/в каждые 12 ч, 4-5-й дни (всего 4 введения)

#Этопозид** 100 мг/м ² в/в, 4-5-й дни

#Дексаметазон** 10 мг/м ² в/в, 1-5-й дни

Блок С:

Метотрексат** 1,5 г/м ² в/в (в течение 12 ч), 1-й день

#Винбластин** 5 мг/м ² в/в, 1-й день

Цитарабин** 2 г/м ² в/в каждые 12 ч, 2-3-й дни (всего 4 введения)

#Этопозид** 150 мг/м ² в/в, 3-5-й дни

#Дексаметазон** 10 мг/м ² в/в, 1-5-й дни

Профилактику нейролейкемии проводят в 1-й день предфазы и в 1-й день каждого блока в виде интратекального введения ХТ: цитарабин** 30 мг, #метотрексат** 15 мг, #преднизолон** 30 мг.

Профилактика при проведении терапии #ифосфамидом** - месна** 20 % от дозы #ифосфамида** во время введения препарата и через 4 и 8 часов, при проведении терапии метотрексатом** - кальция фолинат** 25 мг/м ² в/в и внутрь каждые 3-6 часов через 24 час и 2-7 суток после.

#Ритуксимаб** 375 мг/м ² вводят в 0-й день каждого блока (всего 4 введения)

Hyper-CVAD/HMA [56]

Циклы 1, 3, 5, 7 (Hyper-CVAD):

Циклофосфамид** 300 мг/м ² в/в каждые 12 ч, 1-3-й дни (всего 6 введений)

#Дексаметазон** 40 мг в/в или внутрь, 1-4-й, 11-14-й дни

Доксорубицин** 50 мг/м ² в/в непрерывной 24-часовой инфузией в центральный катетер, 4-й день

Винкристин** 2 мг в/в, 4-й, 11-й дни

Циклы 2, 4, 6, 8 (HMA):

Метотрексат** 1000 мг в/в непрерывной 24-часовой инфузией, 1-й день

Цитарабин** 3 г/м ² (у больных старше 60 лет - 1 г/м ²) в/в каждые 12 ч, 2-3-й дни (всего 4 введения)

Метилпреднизолон** 50 мг в/в каждые 12 ч, дни 1-3-й дни (всего 6 введений)

#Ритуксимаб** 375 мг/м ² в/в, 1-й, 11-й дни (циклы 1, 3) и 2-й, 8-й (циклы 2, 4) - всего 8 введений

Профилактика поражения ЦНС проводится на каждом курсе, суммарно 16 интратекальных введений: метотрексат** 12 мг интратекально, 2-й день, цитарабин** 100 мг интратекально, 7-й день

Поддерживающая терапия по схеме POMP в течение 2-х лет

R-DA-EPOCH [241]

#Ритуксимаб** 375 мг/м ² в/в, 0-й день

#Этопозид** 50 мг/м ² в/в за 24 ч, 1-4-й дни ¹

Доксорубицин** 10 мг/м ² в/в за 24 ч, 1-4-й дни ¹

#Винкристин** 0,5 мг в/в за 24 ч, 1-4-й дни

Преднизолон** 60 мг/м ² внутрь 1-5-й дни

Циклофосфамид** 750 мг/м ² в/в, 5-й день ²

------------------------------

² В зависимости от переносимости предыдущего курса дозы препаратов увеличиваются или уменьшаются на 20 %.

------------------------------

NHL-BFM 90 (В-НХЛ2004 маб.) [63]

Схема лечения:

Группа низкого риска: V - A - B

Группа промежуточного риска или высокого риска: V - AA - BB, далее - рестадирование

если ПР, то АА - ВВ (- AA - BB - у пациентов высокого риска);

если неполный ответ, то CC, далее - рестадирование;

- если достигнута вторая ПР или отсутствие опухолевой ткани, по данным повторной биопсии, то AA - BB - CC

- если опухолевая ткань, по данным повторной биопсии, то ауто-ТГСК

Профаза (V):

#Преднизолон** 30 мг/м ² внутрь или в/в, 1-5-й дни

Циклофосфамид** 200 мг/м ² в/в, 1-5-й дни

Метотрексат** 12 мг интратекально, 1-й день

Цитарабин** 30 мг интратекально, 1-й день

#Преднизолон** 10 мг интратекально, 1-й день

Блок А:

#Дексаметазон** 10 мг/м ² в/в или внутрь, 1-5-й дни

#Ифосфамид** 800 мг/м ² в/в, 1-5-й дни

Метотрексат** 500 мг/м ² в/в, 1-й день (24-часовая инфузия)

Цитарабин** 150 мг/м ² в/в каждые 12 ч, 4-5-й дни (всего 4 введения)

#Этопозид** 100 мг/м ² в/в, 4-5-й дни

Метотрексат** 12 мг интратекально, 1-й день

Цитарабин** 30 мг интратекально, 1-й день

#Преднизолон** 10 мг интратекально, 1-й день

Блок В:

#Дексаметазон** 10 мг/м ² в/в или внутрь, 1-5-й дни

Циклофосфамид** 200 мг/м ² в/в, 1-5-й дни

Метотрексат** 500 мг/м ² в/в, 1-й день (24-часовая инфузия)

Доксорубицин** 25 мг/м ² в/в, 4-5-й дни

Метотрексат** 12 мг интратекально, 1-й день

Цитарабин** 30 мг интратекально, 1-й день

#Преднизолон** 10 мг интратекально, 1-й день

Блок АА:

#Дексаметазон** 10 мг/м ² в/в или внутрь, 1-5-й дни

#Ифосфамид** 800 мг/м ² в/в, 1-5-й дни

#Метотрексат** 5 г/м ² в/в, 1-й день (24-часовая инфузия) (при лечении по протоколу В-НХЛ 2004 маб. - 1 г/м ²)

Винкристин** 1,4 мг/м ² (не более 2 мг) в/в, 1-й день

Цитарабин** 150 мг/м ² в/в каждые 12 ч, 4-5-й дни (всего 4 введения)

#Этопозид** 100 мг/м ² в/в, 4-5-й дни

Метотрексат** 12 мг интратекально, 1-й, 5-й дни

Цитарабин** 15 мг интратекально, 1-й, 5-й дни

#Преднизолон** 5 мг интратекально, 1-й, 5-й дни

Блок ВВ:

#Дексаметазон** 10 мг/м ² в/в или внутрь, 1-5-й дни

Циклофосфамид** 200 мг/м ² в/в, 1-5-й дни

#Метотрексат** 5 г/м2 в/в, 1-й день (24-часовая инфузия) (при лечении по протоколу В-НХЛ 2004 маб. - 1 г/м ²)

Винкристин** 1,4 мг/м ² (не более 2 мг) в/в, 1-й день

Доксорубицин** 25 мг/м ² в/в, 4-5-й дни

#Метотрексат** 6 мг интратекально, 1й, 5-й дни

Цитарабин** 15 мг интратекально, 1й, 5-й дни

#Преднизолон** 5 мг интратекально, 1й, 5-й дни

Блок СС:

#Дексаметазон** 20 мг/м ² в/в или внутрь, 1-5-й дни

Винкристин** 1 мг/м ² (не более 2 мг) в/в, 1-й день

Цитарабин** 2 г/м ² в/в каждые 12 ч, 1-2-й дни (всего 4 введения)

#Этопозид** 150 мг/м ² в/в, 3-5-й дни

Метотрексат** 12 мг интратекально, 5-й день

Цитарабин** 30 мг интратекально, 5-й день

#Преднизолон** 10 мг интратекально, 5-й день

#Ритуксимаб** 375 мг/м ² в/в 6-8 часов, 0-й день каждого блока (в рамках протокола В-НХЛ 2004 маб. в 0-й день 1-х 4 блоков)

Программы лечения рецидивов и рефрактерных форм ОЛЛ

Flag-Ida [241]:

#Флударабин** 25 мг/м ² в/в за 30 мин, каждые 12 ч, 1,2, 8, 9-й дни

Цитарабин** 100 мг/м ² в/в за 45 мин каждые 3 часа (8 введений), 1, 2, 8, 9-й дни

#Идарубицин** 10 мг/м ² в/в за 15 мин, 1-й и 3-й дни

Филграстим** 5 мкг/кг подкожно с 7-го дня до выхода из цитопении

FLAM [241]:

#Флударабин** 15 мг/м ² в/в за 30 мин, 1-5-й дни

Цитарабин** 2 г/м ² в/в за 4 ч через 4 ч после #флударабина**, 1-5-й дни

#Митоксантрон** 10 мг/м ² в/в за 15 мин, 3,10-й дни

#Бортезомиб** + дексаметазон** + #митоксантрон** + винкристин** + аспарагиназа**[1]

#Бортезомиб** 1,3 мг/м ² в/в капельно, 1, 4, 8, 11-й дни

Дексаметазон** 10 мг/м ², разделив на 2 введения внутрь, 1-14-й дни

#Митоксантрон** 10 мг/м ² в/в капельно за 15-30 мин, 1-й, 2-й день

Винкристин** 2 мг в/в струйно, 1, 8, 15-й дни

Аспарагиназа** 5 тыс. ЕД/м ² в/в капельно, 15-21-й дни

Всем пациентам проводится интратекальная терапия: в 1-й день цитарабин** 30 мг. Если есть вовлечение ЦНС: интратекально #метотрексат** 15 мг, цитарабин** 30 мг, #дексаметазон** 4 мг, 8, 15, 22-й дни. У пациентов с развившейся полинейропатией доза винкристина** редуцируется до 1 мг и вводится в дни 1-й и 8-й дни.

Бортезомиб + дексаметазон** + #митоксантрон** + винкристин** + аспарагиназа**[1]

#Бортезомиб** 1,3 мг/м ² подкожно, 1, 4, 8, 11-й дни

Дексаметазон** 10 мг/м ², разделив на 2 введения внутрь, 1-14-й дни

#Митоксантрон** 10 мг/м ² в/в капельно за 15-30 мин, 1-й, 2-й день

Винкристин** 2 мг в/в струйно, 1, 8, 15-й дни

Аспарагиназа** 10 тыс. ЕД/м ² в/в капельно, 21-й день или пэгаспаргаза** 1000 ЕД/м ² в/в капельно

Всем пациентам проводится интратекальная терапия: в 1-й день цитарабин** 30 мг. Если есть вовлечение ЦНС: интратекально #метотрексат** 15 мг, цитарабин** 30 мг, #дексаметазон** 4 мг, 8, 15, 22-й дни. У пациентов с развившейся полинейропатией доза винкристина** редуцируется до 1 мг и вводится в дни 1-й и 8-й дни. Для лиц старше 55 лет - доза аспарагиназы** 6 тыс ЕД/м ² или пэгаспаргаза** 500 ЕД/м ².

#Неларабин** + циклофосфамид** + #этопозид**[1, 96]

Схема: блок N и блок CE проводят с интервалом 2 дня между собой в любой последовательности.

Блок N:

#Неларабин** 650 мг/м ² в/в капельно за 1 ч, 1-5-й дни (или 8-12-й)

Блок CE:

Циклофосфамид** 440 мг/м ² в/в капельно, 8-12-й дни (или 1-5-й)

#Этопозид** 100 мг/м ² в/в капельно за 1 ч, 8-12-й дни (или 1-5-й)

Схема протокола "ОЛЛ-2012m" для терапии Ph-позитивных ОЛЛ [1, 158]

Профилактика нейролейкемии

Интратекально (цитарабин** 30 мг; #метотрексат** 15 мг; #дексаметазон** 4 мг) во время индукции: дни 0, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 63-й;

во время курсов консолидации на 76 (I консолидация), 106 (II консолидация), 134-й дни (III консолидация);

каждые 3 мес. в ходе 3 лет поддерживающей терапии до завершения всей программы лечения по протоколу (9-12 пункций).

Лечение нейролейкемии.

Спинномозговые пункции с интратекальным введением (цитарабин** 30 мг, #метотрексат** 15 мг, #дексаметазон** 4 мг) выполняют с частотой 1 раз в 2-3 дня до получения 3 нормальных анализов спинномозговой жидкости, затем - 1 раз в нед. в течение 3 мес, затем - 1 раз в 2 нед. в течение 3 мес, затем - 1 раз в 2-3 мес до окончания 1-го года поддерживающей терапии.

Режимы применения ИТК при Ph-позитивных ОЛЛ в монорежиме (поддерживающая терапия) или в сочетании с ХТ (например, ОЛЛ-2012m) [241]

- #дазатиниб** 140 мг/сут 1 раз внутрь ежедневно

- #нилотиниб** 400 мг внутрь 2 раза или 1 раз (при развитии токсичности) в сутки ежедневно

- #бозутиниб** 500 мг или 400 мг (при развитии токсичности) 1 раз в сутки ежедневно

- понатиниб 45 мг или 30 мг (при развитии токсичности) 1 раз в сутки ежедневно

- #асциминиб 200 мг или 40 мг (при развитии токсичности) 2 раза в сутки ежедневно

Схема терапии блинатумомабом** [1, 73]

Предфаза: блинатумомаб** 9 мкг/сут, 1-7-й дни, круглосуточная непрерывная инфузия.

Курс: блинатумомаб** 28 мкг/сут, 8-28-й дни, круглосуточная непрерывная инфузия.

NB! Дозы препарата для пациента весом более 45 кг.

Интервал между курсами - 14 дней.

Рекомендовано 2-4 курса.

При терапии персистенции МОБ - начало терапии возможно без проведения предфазы.

Схема терапии инотузумбом озогамицин [243]

1 цикл (21-28 дней): инотузумабом озогамицин день 1-й - 0,8 мг/м ², день 8-й и 15-й - 0,5 мг/м ².

2-й и последующие циклы: инотузумабом озогамицин день 1-й, день 8-й и 15-й - 0,5 мг/м ². Рекомендовано 2-4 курса.

Схема терапии #венетоклакс** + #децитабин** [158, 229, 233]

1-й цикл (28 дней): #децитабин** 20 мг/м ², 1-5-й дни + #венетоклакс** 400 мг, 1 р/сут, 28 дней.

Следует обратить внимание на необходимость коррекции дозы #венетоклакса** в случае его использования вместе с ингибиторами CYP3A. Доза #венетоклакса** снижается на 50 % при совместном использовании с умеренными ингибиторами CYP3A (например, флуконазол**, вориконазол**) и снижается на 75 % при совместном использовании с мощными ингибиторами CYP3A (например, карбамазепин**, фенитоин**).

Схема терапии #венетоклакс** + #азацитидин** [244, 158]

1-й цикл (28 дней): #азацитидин** 75 мг/м ², 1-7-й дни + #венетоклакс** 400 мг, 1 р/сут, 28 дней.

Следует обратить внимание на необходимость коррекции дозы #венетоклакса** в случае его использования вместе с ингибиторами CYP3A. Доза #венетоклакса** снижается на 50 % при совместном использовании с умеренными ингибиторами CYP3A (например, флуконазол**, вориконазол**) и снижается на 75 % при совместном использовании с мощными ингибиторами CYP3A (например, карбамазепин**, фенитоин**).

Режимы применения таргетных препаратов в монотерапии или в сочетании с ХТ/иммунотерапией [226, 228]

- #дазатиниб** 140 мг/сут внутрь ежедневно #блинатумомаб** 9 мкг/сут 1-7 дни, 28 мкг/сут, 8-28-й дни, круглосуточная непрерывная инфузия.

- #сорафениб** 400 мг (при развитии токсичности или цитопении - 200 мг) 2 раза в день, ежедневно #блинатумомаб** 9 мкг/сут 1-7 дни, 28 мкг/сут, 8-28-й дни,круглосуточная непрерывная инфузия.

- #дазатиниб** 140 мг, внутрь + #третиноин** 45 мг/м ² внутрь за 2 приема в день #блинатумомаб** 9 мкг/сут 1-7 дни, 28 мкг/сут, 8-28-й дни, круглосуточная непрерывная инфузия.

- #венетоклакс** 400 мг внутрь, ежедневно (7-21 день в зависимости от переносимости и развития цитопении) #блинатумомаб** 9 мкг/сут 1-7 дни, 28 мкг/сут, 8-28-й дни, круглосуточная непрерывная инфузия.

- #траметиниб** 2 мг/сут внутрь, ежедневно #блинатумомаб** 9 мкг/сут 1-7 дни, 28 мкг/сут, 8-28-й дни,круглосуточная непрерывная инфузия.

- #руксолитиниб** 15 мг 2 раза в день, ежедневно #блинатумомаб** 9 мкг/сут 1-7 дни, 28 мкг/сут, 8-28-й дни,круглосуточная непрерывная инфузия.

Терапия при персистенции МОБ или рецидиве Т-клеточных ОЛЛ [224, 225]

#Даратумумаб** 16 мг/кг в/в 1 раз в неделю, 8 недель

Схема CAR-T терапии с применением #тисагенлеклейцела [222, 256]

Лимфодеплетирующая терапия: #флударабин** 25 мг/м ² в дни -6, -5, -4, -3, -2, в/в кап за 30 мин, циклофосфамид** 60 мг/кг в/в за 60 мин в день -3, -2, в день 0 после введения #тоцилизумаба** 8 мг/кг за 30 мин вводится #тисагенлеклейцел