Приложение А3.2. Варианты курсов химиотерапии при ОМЛ

Приложение А3.2

Варианты курсов химиотерапии при ОМЛ

В России традиционно применяются протоколы немецкой группы BFM (Berlin-Frankfurt-Munster). Протокол 1998 года исследовался в Германии в течение 5 лет, в настоящее время это исследование завершено, его итоги подведены. У 424 пациентов оценены уровень достижения ремиссии, общая выживаемость (overall survival, OS), бессобытийная выживаемость (event-free-survival, EFS) и безрецидивная выживаемость (relapse-free-survival, RFS). Результаты приведены в таблице 1. Терапевтическая схема приведена в разделе "Описание лечения".

Таблица 1. Результаты терапии по протоколу AML-BFM-98

	Достижение ремиссии, %	Вероятность ОВ в течение 4 лет, %	Вероятность БСВ в течение 4 лет, %	Вероятность БРВ в течение 4 лет, %
Все пациенты	90	67	55	61
Стандартный риск	91	78	65	71
Высокий риск	87	55	40	46

БСВ - бессобытийная выживаемость, ОВ - общая выживаемость, БРВ - безрецидивная выживаемость.

Исследование AML-BFM-98, которое было призвано сравнить эффективность ранней шестинедельной постремиссионной терапии стандартными дозами цитарабина**, преднизолона**, меркаптопурина**, циклофосфамида** и доксорубицина** с двумя "блоками" высокодозного цитарабина**, показало, что при одинаковой эффективности, частота инфекционных осложнений в группе длительной терапии была выше. В связи с этим группа BFM отказалась от 6-недельной консолидации, использовавшейся в течение 20 лет, в пользу короткой высокодозной терапии [39].

В настоящее время в большинстве клиник РФ применяются модифицированные схемы протокола BFM 2004 года [39].

Описание лечения.

Терапия по модифицированной версии протокола AML-BFM-98/2004 показана детям с первичным ОМЛ, которые не могут быть включены в современные клинические исследования. Пациенты со вторичным и бифенотипическим ОМЛ также могут получать это лечение, однако для них может потребоваться индивидуальная коррекция протокола.

Модифицированная версия протокола AML-BFM-2004 (ветвь высокодозной терапии)

Химиотерапия, согласно "блоковой" ветви протокола состоит из 5 циклов химиотерапии и поддерживающей терапией меркаптопурином** - ежедневно и стандартными дозами цитарабина** ежемесячно. (схема 1).

Блоки [68, 181, 182].

Индукция ремиссии AIE:

Начинается независимо от наличия лейкопении и тромбоцитопении!!!

Цитарабин** 100 мг/м2 в сутки дни 1 - 2 постоянной инфузией

Цитарабин** 100 мг/м2 30-минутной инфузией каждые 12 часов дни 3 - 8 постоянной инфузией

#Идарубицин** 12 мг/м2 в сутки 4-х часовой инфузией дни в течение 3-х дней (в зависимости от предписанного протоколом терапии)

#Этопозид** 150 мг/м2 1-часовой инфузией дни 6, 7, 8

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 1 и 8.

HAM20:

Условие начала блока: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

Высокие дозы цитарабина** 3000 мг/м2 3-часовой инфузией каждые 12 часов в дни 1 - 3;

#Митоксантрон** 10 мг/м2 60-минутной инфузией в дни 3 и 4;

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 1.

AI:

Условие начала блока: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

#Цитарабин** 500 мг/м2 2-часовой инфузией каждые 12 часов дни в течение 4 дней (всего 8 доз)

#Идарубицин** 7 мг/м2 60-минутной инфузией в течение 2-х дней всего 2 дозы

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в дни 1, 6.

haM:

Условие начала блока: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

#Цитарабин** 1000 мг/м2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни в течение 3-х дней (всего 6 доз)

#Митоксантрон** 10 мг/м2 30-минутной инфузией в течение 2-х дней (всего 2 дозы)

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в дни 1, 6.

HAE:

Условие начала блока: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

Цитарабин** 3000 мг/м2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1, 2, 3 (всего 6 доз)

#Этопозид 125 мг/м2 2-часовой инфузией дни 2, 3, 4, 5 (всего 4 дозы)

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 1.

Поддерживающая терапия:

В протоколах группы BFM поддерживающая терапия цитарабином** по 40 мг/м2 подкожно 1 раз в сутки по 4 дня каждого месяца применяется после восстановления гемопоэза после последнего курса интенсивной химиотерапии до истечения 18 месяцев от начала лечения. Однако другими исследовательскими группами после аналогичной интенсивной химиотерапии низкодозная поддерживающая терапия не применяется [38].

Профилактика осложнений, связанных с легочным и церебральным лейкостазом при инициальном гиперлейкоцитозе. Данное осложнение наиболее характерно для пациентов с вариантами М4 и М5 и инициальным лейкоцитозом более 50 х 10 ⁹/л и с вариантами М1 и М2 с инициальным лейкоцитозом > 100 х 10 ⁹/л, хотя может развиться и при существенно более низких показателях лейкоцитоза. Популяцию наивысшего риска развития синдрома лейкостаза составляют дети младшего возраста с моноцитарными субвариантами ОМЛ, сопровождаемыми коагулопатией. В этой группе пациентов назначение полных доз цитозин-арабинозида сопряжено с резким возрастание риска лейкостаза, вследствие этого таким пациентов показано проведение лейкоцитафереза (либо заменного переливания у пациентов до 3-х летнего возраста), и/или медикаментозной циторедукции.

Последняя может включать меркаптопурин 40 мг/м2 в сутки в сочетании с гидроксимочевиной в дозе 1500 мг/м2 в сутки и назначаться до снижения лейкоцитоза ниже 50 х 10 ⁹/л.

Опыт НМИЦ ДГОИ свидетельствует об эффективности циторедукции сниженными дозами этопозида** и даунорубицина** (или другого антрациклина) без цитозин-арабинозида. Даунорубицин** (22,5 мг/м ²/сутки) и этопозид** (50 мг/м ²/сутки) вводятся постоянной инфузией до тех пор, пока уровень лейкоцитов не достигнет 50 х 10 ⁹/л, но не более 3-х суток. Далее проводится индукция цитарабином** с дозами антрациклина и VP-16, из которых вычтена суммарная доза этих препаратов, полученных на фазе циторедукции. Кроме того, на протяжении циторедуктивной фазы применяется дексаметазон** внутривенно струйно в дозе 10 мг/м2/сутки (разделить на 3 введения). В течение всего курса циторедукции не следует проводить заместительные трансфузии эритроцитов, если уровень гемоглобина не снижается ниже 70 г/л [40].

Варианты курсов индукции и консолидации [68, 69, 70, 71, 72, 73, 181, 182]

Программа индукции/ консолидации	Препараты
ADE	Цитарабин** 100 мг/м 2, в/в 2 раза в сутки в 1 - 10-й дни, всего 20 доз в 1 цикл, далее в 1 - 8 дни, всего 16 доз Даунорубицин** 50 мг/м 2, дни 1, 3 и 5 Этопозид 100 мг/м 2, дни 1 - 5
АМЕ	Цитарабин** 100 мг/м 2, в/в 2 раза в сутки в 1 - 10-й дни, всего 20 доз #Митоксантрон** 12 мг/м 2 в/в, дни 1, 3, 5 Этопозид** 100 мг/м 2 в/в, дни 1 - 5
AIE	Цитарабин** 100 мг/м 2 в/в 2 раза в сутки в 1 - 2 дни, всего 4 дозы, 120 мг/м 2 в/в 2 раза в сутки в 3 - 8 дни (всего 12 доз) #Идарубицин** 12 мг/м 2 в/в, дни 3, 5, 7 #Этопозид** 150 мг/м 2 в/в, дни 6 - 8
НАМ30	Цитарабин** 3000 мг/м 2 в/в х 2 раза в сутки 1 - 3 дни #Митоксантрон** 10 мг/м 2 в/в 1 раз в день в 4 - 5-й дни
HiDAC	Цитарабин** 3000 мг/м 2 3-часовая в/в инфузия х 2 раза в день, дни 1 - 3
FLAI	#Флударабин** 30 мг/м 2 в/в 30-минутная инфузия 1 - 5 дни Цитарабин** 2000 мг/м 2 3-часовая в/в инфузия 1 раз в день через 4 часа после введения #флударабина**, в/в 1 - 5 дни #Идарубицин** 12 мг/м 2 в/в 10 минутная инфузия после окончания #флударабина** в 1, 3, 5 дни курса

Протокол AML-BFM DS 2006

У детей с ОМЛ, развившимся на фоне синдрома Дауна, токсичность высоких доз антрациклинов в сочетании с высокими дозами цитарабина** гораздо выше, чем у пациентов без синдрома Дауна; поэтому они должны получать лечение по специальному протоколу (AML-BFM DS 2006) [74].

ГАРАНТ:

Нумерация схем приводится в соответствии с источником

Схема 2. Общий план химиотерапии согласно протоколу AML-BFM DS 2006.

Блоки [68, 69, 181, 182]

AIE:

Цитарабин** 100 мг/м ²/сутки постоянной инфузией в течение 1-х и 2-х суток, затем

Цитарабин** 100 мг/м ² 30-минутной инфузией каждые 12 часов в дни 3 - 8;

#Идарубицин** 8 мг/м ² 60-минутной инфузией каждые 24 часа в дни 3, 5, 7 перед цитарабином**;

#Этопозид** 150 мг/м ² 2-часовой инфузией в дни 6 - 8, за 6 часов до цитарабина**;

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 1.

AI:

Условие начала блока: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

Цитарабин** 500 мг/м ² /сутки непрерывной инфузией в течение 4 дней;

#Идарубицин** 5 мг/м ² 60-минутной инфузией в дни 3 и 5;

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 0.

haM:

Условие начала блока: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

#Цитарабин** 1000 мг/м ² 3-х часовой инфузией каждые 12 часов в течение 3-х дней (всего 6 доз);

#Митоксантрон** 10 мг/м ² 30-минутной инфузией в течение 2-х дней (всего 2 дозы);

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 0.

HA:

Условие начала блока: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

Высокие дозы цитарабина** 3 г/м ² 3-часовой инфузией каждые 12 часов в дни 1 - 3;

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 0.