Письмо Департамента государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники Минздрава РФ от 29 октября 2001 г. N 291-22/144

ГАРАНТ:

См. также письмо Департамента государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники Минздрава РФ от 28 мая 2002 г. N 294-10/1282

Приложение: Изменение N 2 к статье Государственной фармакопеи XI издания "Методы микробиологического контроля лекарственных средств" (ГФХI, вып.2, с.187) - на 14 л.

Заместитель руководителя Департамента

Д.В.Рейхарт

Изменение N 2
к статье Госфармакопеи XI издания "Методы микробиологического контроля лекарственных средств" (ГФХI, вып.2, с.187)
(утв. Департаментом государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники 14 августа 2001 г.)

Срок введения Изменения 01.01.2002 г.

Раздел 1.
Требования, предъявляемые к микробиологической чистоте лекарственных средств, субстанций и вспомогательных материалов

Таблица 1

Микробиологическая чистота лекарственных средств

Катего- рия	Применение	Рекомендуемые нормы для Госфармакопеи ХII издания
1	- Для парентерального введения - Глазные лекарственные средства - Для нанесения на открытые раны и ожоги - Другие лекарственные средства, к которым предъявляется требование "стерильность"	Стерильность
2	- Для применения местно, трансдермально - Для применения интравагинально - Для введения в полости уха, носа - Для введения в дыхательные пути (за исключением тех лекарственных средств, которые должны быть стерильными)	- Общее число аэробных бактерий и грибов (суммарно) - не более 10(2) в 1 г или в 1 мл - Отсутствие бактерий семейства Enterobacteriaceae в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г или в 1 мл
		- Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г или в 1 мл
3	Для приема внутрь или введения ректально А. Лекарственные средства из субстанций синтетического происхождения	- Общее число аэробных бактерий не более 10(3) в 1 г или в 1 мл - Общее число грибов - не более 10(2) в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Escherichia coli в 1 г или в 1 мл
	Б. Лекарственные средства из субстанций природного происхождения (растительного, животного или минерального), за исключением лекарственных средств, включенных в Категорию 4	- Общее число аэробных бактерий не более 10(4) в 1 г или в 1 мл - Общее, число грибов - не более 10(2) в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Escherichia coli в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Salmonella в 10 г или в 10 мл - Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г или в1 мл - Энтеробактерий - не более 10(2) в 1 г или в 1 мл
	В. Детские лекарственные средства	- Общее число аэробных бактерий не более 500 в 1 г или в 1 мл - Общее число грибов - не более 50 в 1 г или в 1 мл - Отсутствие бактерий семейства Enterobacteriaceae в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г или в 1 мл
4	Лекарственные средства, состоящие из одного вида сырья (фасованная продукция) или нескольких (сборы), а также растительное сырье "ангро"
	А. Лекарственные растительные средства или лекарственное сырье "ангро", применяемые в виде настоев и отваров, приготовленные с использованием термической обработки	- Общее число аэробных бактерий не более 10(7) в 1 г или в 1 мл - Общее число грибов - не более 10(5) в 1 г или в 1 мл - Escherichia coli - не более 10(2) в 1 г или в 1 мл
	Б. Лекарственные растительные средства или растительное сырье "ангро", применяемые без термической обработки	- Общее число аэробных бактерий не более 10(5) в 1 г или в 1 мл Общее число грибов - не более 10(4) в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Escherichia coli - в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Salmonella в 10 r или в 10 мл - Энтеробактерий - не более 10(2) в 1 г или в 1 мл

Таблица 2

Микробиологическая чистота субстанций и вспомогательных материалов для производства лекарственных средств

Катего- рия	Применение	Рекомендуемые нормы для Госфармакопеи XII издания
1.2	Субстанции для производства: - Стерильных лекарственных средств - Нестерильных лекарственных средств, относящихся к Категории 2 - Нестерильных лекарственных средств, относящихся к Категории 3 В	- Общее число аэробных бактерий и грибов (суммарно) не более 10(2) в 1 г или в 1 мл - Отсутствие бактерий семейства Enterobacteriaceae в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г или в 1 мл
2.2	Субстанции синтетического происхождения для производства нестерильных лекарственных средств	- Общее число аэробных бактерий не более 10(3) в 1 г или в 1 мл - Общее число грибов - не более 10(2) 1 г или в 1 мл - Отсутствие Escherichia coli - в 1 г или в 1 мл
3.2	Субстанции природного происхождения (растительного, животного или минерального)	- Общее число аэробных бактерий не более 10(4) в 1 г или в 1 мл - Общее число грибов - не более 10(2) в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Escherichia coli - в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Salmonella в 10 г или в 10 мл - Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г или в 1 мл - Энтеробактерий - не более 10(2) в 1 г или в 1 мл
4.2	Вспомогательные материалы (мука пшеничная, крахмал, тальк и т.д.)	- Общее число аэробных бактерий не более 10(3) в 1 г или в 1 мл - Общее число грибов - не более 10(2) в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Escherichia coli - в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Salmonella в 10 г или в 10 мл - Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г или в 1 мл - Энтеробактерий - не более 10(2) в 1 г или в 1 мл

Примечания к таблицам 1 и 2:

- В фармакопейных статьях предприятия (ФСП) могут быть указаны в виде исключения и другие нормативы

- При обнаружении других патогенных бактерий, кроме указанных выше, считают, что качество лекарственных средств, субстанций и вспомогательного материала не соответствует требованиям по показателю "Микробиологическая чистота"

Раздел 2: Испытание на Enterobacteriaceae

Дополнение к разделу: "Выявление и идентификация семейства Enterobacteriaceae" общей ФС "Испытание на микробиологическую чистоту" ГФXI издания, выпуск 2, стр.197-198.

2.1 Количественное определение энтеробактерий за исключением
Escherichia coli и Salmonella

10 г или 10 мл испытуемого образца помещают в 100 мл среды N 11, гомогенизируют и инкубируют при температуре 32,5+-2,5°С в течение, как правило, двух часов, но не более пяти. В случае, если лекарственное средство - суппозитории или растворы в маслах, в среду N 11 добавляют стерильный Твин-80 в количестве не более 5% и стеклянные бусы для эмульгирования.

Гомогенат перемешивают и готовят разведения 1:10 и 1:100, используя для этого среду N 3. В три пробирки с 10 мл среды N 3 вносят 1 мл гомогената в первую, 1 мл разведения 1:10 во вторую и 1 мл разведения 1:100 в третью, то есть соответственно 0.1 г, 0.01 г, 0.001 г образца. Посевы инкубируют при температуре (32.5 +-2.5)°С в течение 24-48 ч. При наличии роста делают пересев петлей на плотную среду N 4 (агар Эндо) и инкубируют чашки Петри при той же температуре в течение 18-24 ч. В случае появления характерных для Enterobacteriaceae колоний грамотрицательных палочек определяют количество энтеробактерий в 1 г или в 1 мл образца по Таблице 3.

Таблица 3

Количественное определение энтеробактерий

Количество испытуемого образца			Вероятное количество бактерий в 1 г (мл)
0.1 г (мл)	0.01 г (мл)	0.001 г (мл)
1 мл гомогената	1 мл гомогената в разведении 1:10	1 мл гомогената в разведении 1:100
+	+	+	Более 1000
+	+	-	От 100 до 1000
+	-	-	От 10 до 100
-	-	-	Менее 10

Обозначения: + - наличие роста бактерий

- - отсутствие роста бактерий

Количество клеток E.coli в 1 г (мл) исследуемого лекарственного средства определяют, пользуясь также данной таблицей.

2.2 Испытание на наличие Escherichia coli и Salmonella

10 г (мл) образца лекарственного средства вносят в 100 мл питательной среды N 11 (лактозный бульон). В случае, если лекарственное средство - жидкость, количество среды уменьшают до 90 мл. Инкубируют при температуре (32,5+-2,5)°С в течение 2-5 ч. 10 мл среды N 11 переносят в 100 мл среды N 3, перемешивают и инкубируют при температуре (32,5 +-2,5)°С в течение 18-24 ч. При отсутствии роста на среде N 3 (среда прозрачная, цвет не изменился) считают, что в лекарственном средстве не содержатся бактерии ceм.Enterobacteriaceae. При наличии роста испытания продолжают.

2.2.1 Испытание на E.coli

Со среды N 3 делают пересев петлей на среду N 4 (агар Эндо) и инкубируют при температуре (32,5+-2,5)°С в течение 18-24 ч. На среде N 4 E.coli образуют, как правило, характерные малиновые колонии с металлическим блеском или без него, диаметром 2-4 мм. Подозрительные на принадлежность к E.coli колонии микроскопируют. При обнаружении в мазках грамотрицательных палочек отсевают на скошенную в пробирках среду N 1 и инкубируют при температуре (32,5+-2,5)° С в течение 18-24 ч. Из пробирок с чистой культурой делают пересевы на среды N 14 (агар Симмонса) и N 15 (бульон Хоттингера), а также используют для теста на цитохромоксидазу. Через 18-24 ч инкубации при (32,5+-5)°C отмечают бактериальный рост или его отсутствие на средах N 14 и N 15. Утилизацию цитрата устанавливают по изменению цвета среды N 14 из зеленого в синий. Наличие индола определяют по появлению красного кольца на поверхности среды N 15 при добавлении реактива Ковача или Эрлиха.

Если в образце обнаружены грамотрицательные неспорообразующие палочки, не обладающие ферментом цитохромоксидаза, не утилизирующие цитрат натрия и образующие индол, считают, что лекарственное средство контаминировано Escherichia coll.

2.2.2. Испытание на виды Salmonella

1 мл обогащенной культуры на среде N 3 вносят в пробирку с 10 мл среды N 12 (селенитовая среда) и инкубируют при (32,5+2,5)°С в течение 16-18 ч. Делают пересев петлей на среду N 5 (висмут-сульфит агар) и инкубируют при температуре (32,5 + 2,5)°С в течение 24-48 часов. На среде N 5 Salmonella образует, как правило, типичные черные колонии с характерным металлическим блеском, при этом участок среды под колонией прокрашивается в черный цвет. Подозрительные на принадлежность к Salmonella колонии микроскопируют и при обнаружении в мазках грамотрицательных палочек отсевают на среду N 13 (трехсахарный агар с солями железа), нанося большое количество культуры петлей сначала на скошенную часть агара, а потом уколом в столбик. Параллельно ставят тест на цитохромоксидазу, используя чистую культуру со среды N 1. Через 18-24 часа инкубации при (32,5+-2,5)°С отмечают изменение цвета среды из красного в желтый только в столбике питательной среды. Почернение среды свидетельствует об образовании сероводорода - типичном признаке видов Salmonella.

Если в образце обнаружены грамотрицательные неспорообразующие палочки, не обладающие ферментом цитохромоксидаза, не ферментирующие сахарозу и лактозу и выделяющие сероводород, считают, что лекарственное средство контаминировано Salmonella.

2.3. Питательные среды* и реактивы

1. Среда N 11 (лактозный бульон) - для предварительного обогащения энтеробактерий

Состав:

 Пептон ферментативный сухой                               - 8 г

 Лактоза                                                   - 5 г

 Вода дистиллированная                                     - 1000 мл

рН после стерилизации 6,9 +- 0,1

2. Среда N 12 (селенитовая среда сухая) - для накопления и выделения сальмонелл.

Готовят согласно прописи на этикетке.

З. Среда N 13 (трехсахарный агар с солями железа) - для выявления сероводорода

Состав:

 Мясной экстракт                                           -    3  г

 Дрожжевой экстракт                                        -    3  г

 Пептон                                                    -   20  г

 Лактоза                                                   -   10  г

 Сахароза                                                  -   10  г

 Глюкоза                                                   -   1   г

 Железа сульфат                                            -   0,2 г

 Натрия хлорид                                             -   5   г

 Натрия тиосульфат                                         -   0,3 г

 Феноловый красный                                         - 0,024 г

 Агар                                                      -    15 г

 Вода дистиллированная                                     - 1000 мл

Рн после стерилизации 7,3+-0,2. Разливают в пробирки по 5-7 мл. Стерилизуют при 121°С 15 мин. При охлаждении скашивают, оставляя столбик 2-2,5 см.

4. Среда N 14 (нитратный агар Симмонса)

Состав:

 Натрия хлорид                                             - 5 г

 Магния сульфат                                            - 0,2 г

 Аммония дигидрофосфат                                     - 1 г

 Калия гидрофосфат                                         - 1 г

 Натрия цитрат                                             - 3 г

 Бромтимоловый синий                                       - 0,08 г

 Агар                                                      - 20 г

 Вода дистиллированная                                     - 1000 мл

рН после стерилизации 7,2+-0,1

Приготовление: агар расплавляют при нагревании в свежеприготовленной дистиллированной воде. Все соли сначала растворяют в небольшом объеме воды, затем раствор добавляют к расплавленному агару и доводят водой до 1000 мл. Устанавливают рН, добавляют индикатор в виде 0,2% водного раствора в объеме 40 мл, хорошо перемешивают и разливают в пробирки по 5-7 мл. Стерилизуют при 121° С 15 мин. При охлаждении скашивают, оставляя столбик 2-2,5 см.

5. Среда N 15 (бульон Хоттингера) - для определения индола.

Примечание:* - для испытания на микробиологическую чистоту можно использовать аналогичные сухие питательные среды отечественных и зарубежных производителей после их валидации.

Тест на индол

В пробирку со средой N 15, в которой выросла исследуемая культура, вносят 0,5 мл реактива Ковача или Эрлиха и слегка встряхивают. При наличии индола наблюдают появление красного кольца на поверхности среды в пробирке.

Реактив Ковача:

 Спирт амиловый или изоамиловый                            - 75 мл

 Пара - диметиламинобензальдегид                           - 5 г

 Кислота хлористоводородная, конц.                         - 20 мл

Навеску альдегида растворяют в спирте при легком нагревании (в водяной бане при 50-55°С), остужают и медленно добавляют кислоту. Раствор хранят в защищенном от света месте. Реактив должен быть желтого цвета.

Реактив Эрлиха:

 Спирт этиловый 96%                                        - 95 мл

 Пара-диметиламинобензальдегид                             - 1 г

 Кислота хлористоводородная, конц.                         - 20 мл

Навеску альдегида растворяют в спирте и медленно добавляют кислоту. Раствор хранят в защищенном от света месте.

Раздел 3: определение антимикробного действия нестерильных лекарственных средств

Лекарственные средства, обладающие антимикробным действием, могут подавлять рост отдельных видов бактерий и грибов. Если исследуемое лекарственное средство оказывает ингибирующее действие на микроорганизмы, которые выявляют в нестерильных лекарственных средствах, необходимо адекватно инактивировать его во избежание неправильной оценки результатов испытания на микробиологическую чистоту. Определение антимикробного действия нестерильных лекарственных средств проводят с использованием тест-микроорганизмов, полученных из Государственных коллекций.

3.1 Подготовка тест-штаммов для определения антимикробного действия нестерильных лекарственных средств

1. Тест-микрорганизмы

 Bacillus cereus                ATCC*(1) 10702 (NCTC*(2) 8035)

 Escherichia coli               ATCC 25922

 Pseudomonas aeruginosa         ГИСК*(4)453

 Staphylococcus aureus          ATCC 6538-P(FDA*(3) 209-P)

 Candida albicans               ATCC 885-653

 Aspergillus niger              BKM*(5) F-1119

_____________________________

ATCC*(1) - Американская коллекция типовых культур

NCTC*(2) - Национальная коллекция типовых культур, Великобритания

FDA*(3) - Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств, США

ГИСК*(4) - Всероссийский музей патогенных бактерий (ГИСК им.Л.А.Тарасевича), Россия

ВКМ*(5) - Всероссийская коллекция микроорганизмов РАН, Россия

Тест-штаммы В.cereus, Е.coli, P.aeruginosa, S.aureus получают из Государственной Коллекции патогенных микроорганизмов ГИСК им.Л.А.Тарасевича. Штамм С. albicans получают из Российского Микологического Центра (г.Санкт-Петербург), штамм A.niger - из ВКМ - Всероссийской Коллекции микроорганизмов РАН (г.Москва). Культуры тест-микероорганизмов могут быть получены также из ВКПМ - Всероссийской Коллекции промышленных микроорганизмов. Используемые тест-штаммы должны быть типичными по культурально-морфологическим и биохимическим свойствам.

Тест-штаммы бактерий хранят при температуре (5+-1)° С в лиофилизированном состоянии или под слоем стерильного вазелинового масла на среде Романова следующего состава:

 Панкреатический гидролизат казеина                           8,0 г

 Натрия хлорид                                                5,0 г

 Агар                                                        10,0 г

 Вода дистиллированная                                     1000,0 г

рН после стерилизации 7,1+0,1

Тест-культуру C.albicans хранят под слоем вазелинового масла на среде N 2 (агар Сабуро), в которой количество агара уменьшено до 1%. Тест-культуру A.niger хранят на среде N 2 (агар Сабуро) (Госфармакопея, вып.2, с.200), делая пересевы через каждые 3 месяца. Лиофилизированную культуру тест-штамма из ампулы или культуру со среды хранения переносят в пробирки с питательным бульоном: среда N 8 для бактерий, жидкая среда Сабуро - для C.albicans. Посевы на среде N 8 инкубируют при температуре (32,5+2,5)°С в течении 18-24 ч, посевы на жидкой среде Сабуро - при температуре (22,5+2,5)°С в течение 48 ч. для C.albicans. Посевы A.niger на среде N 2 инкубируют при температуре (22,5+2,5)°С до появления черных или темнокоричневых экзогенных спор (конидий) в течении 5-7 сут.

Перед определением антимикробного действия нестерильных лекарственных средств культуры тест-штаммов бактерий отсевают на среду N 8 (питательный бульон) и инкубируют при температуре (32,5+2,5)°С в течение 18-24 ч.

Культуры грибов выращивают заранее: C.albicans - на жидкой среде Сабуро за 48 ч, а A.niger - на среде N 2 за 5-7 сут до начала определения.

3.2. Питательные среды и растворы (Государственная фармакопея XI издания, выпуск 2, с.193, 201, 208-209)

 Среда N 8               - для выращивания бактерий.

 Жидкая среда Сабуро     - для выращивания Candida albicans.

 Среда N 2 (агар Сабуро) - для выращивания Aspergillus niger.

 Среды NN 3-5            - для    идентификации    бактерий    семейства

                           Enterobacteriaceae.

 Среда N 9               - для идентификации Pseudomonas aeruginosa.

 Среда N 10              - для идентификации Staphylococcus aureus.

Фосфатный буферный раствор с натрия хлоридом и пептоном, рН 7,0

3.3. Проведение испытания

Готовят разведения лекарственного средства 1:10,1:20,1:50,1:100,1:200,1:500, используя фосфатный буферный раствор (для приготовления эмульсий в раствор добавляют не более 5% Твина-80).

Бульонные культуры бактерий и C.albicans разводят фосфатным буферным раствором не менее, чем 1:1000. Культуру A.niger смывают со скошенного агара фосфатным буферным раствором с 0.05% Твина-80. Определяют количество конидий в 1 мл смыва, используя камеру Горяева или чашечный агаровый метод, и разводят до концентрации 10(2) -10(4) КОЕ/мл.

Испытание проводят представленными в 3.3.1. и 3.3.2. методами определения антимикробного действия.

3.3.1. Модификация метода госфармакопеи XI

Каждое разведение лекарственного средства вносят по 1 мл в чашки Петри диаметром 90 мм, в одни из которых добавляют по 0,2 мл взвеси культуры B.cereus, a в оставшиеся - по 0,2 мл культуры C.albicans и A.niger. В чашки с B.cereus вносят по 7-10 мл расплавленной среды N 1 при температуре (47,5+-2,5)°С, в чашки с культурами C.albicans и A.niger -то же количество среды N 2.

Каждое разведение лекарственного средства вносят по 1 мл в пробирки с 10 мл жидкой среды - N 3 и N 8. В пробирки со средой N 3 добавляют по 1 мл взвеси культуры Е.coli, в пробирки со средой N 8 - по 1 мл взвеси культур P.aeruginosa и S.aureus, каждую отдельно. В контрольные чашки и пробирки вместо разведений лекарственного средства вносят такое же количество буферного раствора.

Посевы на средах N 1, 3, 8 инкубируют при температуре (32,5+-2,5)°C в течение 2 сут (среды N 3, 8) и 5 сут (среда N 1). Посевы на среде N 2 инкубируют при температуре (22,5+-2,5)°C в течение 5 сут. В случае, если при внесении лекарственного средства в жидкие питательные среды (N 3, N 8) образуется помутнение, препятствующее учету результатов, делают пересев со среды N 3 на среду N 4 (агар Эндо), а со среды N 8 - на среды N 9 и N 10. При росте типичных колоний E.coli (среда N 4), P.aeruginosa (среда N 9) и S.aureus (среда N 10) отмечают наличие роста тест-микроорганизма.

3.3.2. Метод репликаций (для водонерастворимых лекарственных средств)

В стерильные чашки Петри вносят по 1 мл каждого разведения исследуемого лекарственного средства. В контрольные чашки вносят по 1 мл растворителя, который используют для получения разведения. В чашки Петри (как в эксперименте, так и в контроле) добавляют по 15-20 мл расплавленной и охлажденной до (47,5+-2,5)° С среды N 1, в другие - такое же количество среды N 2 и быстро перемешивают. После застывания агара чашки подсушивают для удаления конденсата с поверхности среды.

На поверхность агара бактериологической петлей или репликатором наносят бляшками инокулят каждого тест-штамма бактерий и грибов на среды N 1 и N 2 соответственно.

Чашки со средой N 1 инкубируют при температуре (32,5+-2,5)°C в течение 48 ч. Чашки со средой N 2 инкубируют при температуре (22.5+2,5)°С в течение-3-5 сут.

Учет результатов. После окончания сроков инкубации посевов (появление типичного роста тест-микроорганизмов в контрольных чашках без лекарственного средства) отмечают наличие или отсутствие роста тест-штаммов бактерий и грибов на средах, в которые вносили различные разведения лекарственного средства. Наличие такого же роста тест-микроорганизма, как в контроле, обозначают знаком "+", отсутствие роста-знаком "-", слабый или замедленный рост - знаком "+-". Отсутствие роста тест-микроорганизма на среде с препаратом свидетельствует о том, что исследуемый препарат в данном разведении обладает антимикробным действием в отношении определенного тест-микроорганизма.

3.3.3 Нейтрализация антимикробного действия

Для устранения антимикробного действия лекарственного средства используют различные методы: - 1) увеличивают разведение лекарственного средства, 2) добавляют необходимое количество соответствующего специфического инактиватора, нейтрализующего антимикробное действие лекарственного средства, но не угнетающего рост микроорганизмов-контаминантов (например, бета-лактамазу - для пенициллинов и цефалоспоринов, пара-аминобензойную кислоту - для сульфаниламидов), 3) применяют неспецифический инактиватор следующего состава, используемого в качестве растворителя:

 Твин-80                                                   -     30 г

 Лецитин яичный                                            -      3 г

 L-гистидина гидрохлорид                                   -      1 г

 Пептон (мясной или казеиновый)                            -      1 г

 Натрия хлорид                                             -    4,3 г

 Калия фосфат однозамещенный                               -    3,6 г

 Натрия фосфат двузамещенный                               -    7,2 г

 Воды дистиллированной                                     - 1000,0 мл

Стерилизуют в паровом стерилизаторе насыщенным паром под давлением при температуре 121°С в течение 15 мин. Если антимикробное действие полностью не устраняется, увеличивают концентрацию Твина - 80 или лецитина.

Заместитель руководителя Департамента государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники

Д.В.Рейхартом

Директор ИГКЛС НЦЭГКЛС Минздрава России профессор, академик МАИ

Н.С.Евтушенко

10 апреля 2001 г.

Председатель Государственного Фармакопейного комитета, профессор, чл.-корр. РАМН

А.П.Арзамасцев

4 июля 2001 г.

Главный Ученый секретарь Государственного Фармакопейного комитета, доктор фарм.наук

В.Л.Багирова

4 июля 2001 г.