Методические рекомендации N 99/145 "Упаковка стерильных лекарственных средств" (утв. Минздравом РФ 2 декабря 1999 г.)

Формула метода

 

Предложен метод выбора эффективных тароупаковочных и укупорочных средств (материалов и изделий) для стерильных лекарственных препаратов, заключающийся в том, что выбор должен осуществляться по критериям совместимости препаратов с материалами и материалов с препаратами, атмосфероустойчивости препаратов и защитных свойств материалов и изделий с учетом диффузного взаимодействия материалов с препаратами и атмосферой (миграция, сорбция, проницаемость) и герметичности изделий.

Составлен перечень показателей качества стерильных препаратов и тароупаковочных средств для них, определяемых при оценке атмосфероустойчивости препаратов и их совместимости с тароупаковочными материалами, а также при оценке защитных свойств упаковки.

Проведена классификация стерильных препаратов по атмосфероустойчивости и совместимости с тароупаковочными материалами, а также классификация материалов и изделий по защитным свойствам.

Описание метода

 

1. Критерии выбора упаковки для стерильных лекарственных средств

 

Упаковка для стерильных лекарственных средств должна удовлетворять следующим требованиям:

1. Упаковка (тара и укупорка) должна быть изготовлена из нетоксичных материалов, совместимых с лекарственными средствами и разрешенных к применению в контакте с данными лекарственными формами.

2. Упаковка должна позволять стерилизовать лекарственные средства минимум одним из общепринятых способов: паром под давлением, сухим горячим воздухом, газовыми смесями, радиационным облучением.

3. Из материала упаковки в лекарственную среду не должны выделяться пирогенные вещества (кроме глазных капель).

4. Материалы упаковки и укупорки должны быть непроницаемыми для микроорганизмов.

5. Материалы тары и укупорки должны быть химически и физико-химически совместимы с лекарственными и вспомогательными веществами: не должны вступать в химические реакции, набухать, растворяться, растрескиваться, мутнеть, менять окраску, терять механическую прочность и пр.

6. Материалы тары и укупорки не должны выделять в лекарственную среду минеральные или органические вещества, посторонние для лекарственного препарата (примеси).

7. Материалы тары и укупорки не должны ад- или абсорбировать лекарственные или вспомогательные вещества в количестве, влияющем на уменьшение их содержания в лекарственном средстве сверх установленных норм.

8. Проницаемость материала тары или укупорки для летучих или жидких ингредиентов, а также (при необходимости) для кислорода воздуха и других газов и паров не должна влиять на изменение количественного содержания нормируемых веществ в препарате и на другие показатели его качества сверх установленных норм.

9. Материал упаковки для светочувствительных препаратов должен обладать светозащитными свойствами в соответствующей области спектра.

10. Детали укупорки должны быть надежно фиксированы на (в) корпусе (горловине корпуса) тары.

11. Упаковка, независимо от способа герметизации, должна обладать герметичностью, достаточной для условий стерилизации препарата и последующего его хранения.

12. Упаковка должна обеспечивать сохранность массы (объема) стерильных лекарственных средств в течение установленных сроков годности.

13. Соответствие материала тары и укупорки требованиям безопасности (безвредности) для организма и совместимости с лекарственными препаратами, защитные характеристики тары и укупорки следует определять с учетом состава и свойств препаратов или лекарственных форм, области и условий их применения, условий и продолжительности хранения, условий транспортирования, установленных требований к сохраняемости массы (объема) и качества препаратов.

14. Тароупаковочные и укупорочные средства (материалы и изделия), применяемые для упаковывания, хранения и использования лекарственных средств, должны иметь два заключения:

- результаты проверки на безопасность (безвредность) для организма по показателям санитарно-гигиеническим, санитарно-химическим, токсикологическим и т.п.;

- результаты проверки материалов и изделий по фармацевтическим показателям совместимости с препаратами и защитных свойств.

Применение в фармацевтической практике упаковки, имеющей только одно заключение, не допускается.

15. Материал упаковки должен быть пригодным или подготовленным для этикетирования или нанесения печати.

16. Тара и укупорка должны быть удобными при транспортировке и применении.

 

2. Классификация стерильных лекарственных средств по показателям совместимости с тароупаковочными и укупорочными материалами

 

Стерильные лекарственные средства совместимы с тароупаковочными и укупорочными материалами, если после их контакта остаются неизменными или изменяются в пределах установленных норм масса (объем) и показатели качества препаратов:

- внешний вид;

- прозрачность;

- цвет;

- запах;

- вкус;

- рН;

- УФ-спектр и спектр в видимой области;

- сухой остаток;

- примеси низкомолекулярных веществ (органических и минеральных), входящих в рецептуру (состав) материала или предусмотренных регламентом его переработки в изделие;

- абсолютное количество действующих и нормируемых вспомогательных веществ в объеме препарата;

- пирогенные вещества (для парентеральных препаратов).

Конкретный перечень показателей совместимости зависит от вида лекарственной формы (состава препарата) и типа тароупаковочного или укупорочного материала.

Основным фактором совместимости являются свойства растворителя (дисперсионной среды) в составе препарата (табл. 1).

 

Таблица 1

 

Показатели совместимости, определяемые в препаратах

 

Группа препаратов	Материал тары, упаковки, укупорки	Показатели совместимости
1	2	3
Препараты на основе водной или водно- этанольной дисперсионной среды	Стекло	Цвет, запах, вкус, прозрачность, механические примеси (взвешенные), сухой остаток, рН, содержание анионов: фтора, силикат-иона, сульфат-иона; содержание катионов: натрия, калия, кальция, магния, алюминия, кобальта, мышьяка, аммония, железа, цинка, хрома, свинца, меди
	Металл	Катион данного металла, рН, сухой остаток, механические примеси (взвешенные)
	Пластмасса, резина	Цвет, запах, вкус, прозрачность, рН, сухой остаток, механические примеси (взвешенные), пирогенные вещества, УФ-спектр и спектр в видимой области, примеси органических и минеральных веществ, вымываемых из пластмассы, резины: формальдегид, мономеры, непредельные соединения, хлор-ион, катион титана, количество нормируемых веществ (действующих и вспомогательных)
Препараты на основе жирных масел	Стекло	Не проверяется
	Металл	Не проверяется
	Пластмасса, резина	Цвет, запах, вкус, прозрачность, механические примеси (взвешенные), пирогенные вещества, УФ-спектр и спектр в видимой области, примеси органических веществ, вымываемых из пластмассы, резины, количество нормируемых веществ (действующих и вспомогательных)
Сухие твердые вещества	Стекло	Не проверяется
	Металл	Проверяются в растворе препарата механические примеси (взвешенные) катионы металла
	Пластмасса, резина	Цвет, запах, вкус, прозрачность, механические примеси (взвешенные), пирогенные вещества, УФ-спектр и спектр в видимой области рН, количество действующего вещества (активность)

 

3. Классификация стерильных лекарственных средств по показателям атмосфероустойчивости

 

Стерильные лекарственные средства атмосфероустойчивы, если после хранения их в таре (упаковке) остаются неизменными или изменяются в пределах установленных норм масса (объем) препаратов и показатели их качества: внешний вид, цвет, прозрачность, запах, вкус (привкус), рН, спектр поглощения в УФ и в видимой областях спектра, примеси продуктов окисления, гидролиза или фотодеструкции ингредиентов, содержание действующих или вспомогательных нормируемых веществ (концентрация и абсолютное количество в объеме препарата).

Упаковка для стерильных лекарственных средств должна быть герметичной, поэтому масса (объем) и качество препаратов могут изменяться под влиянием внешних факторов (атмосферных) только вследствие негерметичности материала, т.е. его проницаемости для жидкостей, паров и газов, а также вследствие его светопроницаемости.

Из тароупаковочных и укупорочных материалов, применяемых для упаковывания стерильных лекарственных средств, к светопроницаемым относятся стекло и пластмассы, к паро- и газопроницаемым - пластмассы и резины, другие материалы - свето-, газо- и паронепроницаемы в пределах требований к сохраняемости препаратов.

Перечень примесей, образующихся вследствие процессов окисления, гидролиза или фотодеструкции, зависит от состава лекарственного средства и свойств его ингредиентов.

Показатели атомосфероустойчивости в твердых лекарственных формах проверяют после их растворения в соответствующем растворителе. Показатели атмосфероустойчивости проверяют у всех лекарственных средств во всех типах тары, упаковки независимо от типа укупорки.

 

4. Классификация тароупаковочных и укупорочных материалов по показателям совместимости со стерильными лекарственными средствами

 

Тароупаковочные и укупорочные материалы совместимы со стерильными лекарственными средствами, если после их непосредственного контакта качество материалов остается неизменным или изменяется в пределах установленных норм по показателям (табл. 2):

- внешний вид;

- цвет, запах, прозрачность;

- гладкость (блеск) поверхности;

- толщина образца, плотность материала;

- масса (объем) образца;

- механические свойства материала (показатели прочности, твердость или мягкость, пластичность, жесткость или гибкость, растяжимость и др.).

 

Таблица 2

 

Показатели совместимости, определяемые в материалах

 

Материал тары, упаковки, укупорки	Лекарственная форма (состав препарата)	Показатели совместимости
Стекло	Водные растворы, препараты на основе водной или водно-этанольной дисперсионной среды, препараты на основе жирных масел	Гладкость (блеск) поверхности, прозрачность
Металл	Водные растворы, препараты на основе водной или водно-этанольной дисперсионной среды	Гладкость (блеск) поверхности, толщина и масса образца, цвет и механические свойства материала
Металл	Препараты на основе жирных масел	Не проверяется
Пластмассы, резины	Водные растворы, препараты на основе водной или водно-этанольной дисперсионной среды, препараты на основе жирных масел	Цвет, запах, прозрачность (у пластмасс), гладкость (блеск) поверхности, толщина образца, плотность материала, масса (объем) образца, механические свойства материала

 

5. Классификация тароупаковочных и укупорочных материалов и изделий по защитным свойствам

 

Защитные свойства тароупаковочных и укупорочных средств (материалов и изделий) для стерильных лекарственных средств характеризуются способностью материалов и изделий защищать лекарственные препараты от воздействия внешних атмосферных факторов (света, микрофлоры, атмосферных паров и газов), а также от потери летучих и жидких ингредиентов (растворителей и растворенных действующих и вспомогательных веществ).

Тара (упаковка) для стерильных лекарственных средств должна быть выполнена в одном из двух конструктивных исполнений:

- безукупорочный вариант (герметизируется термосвариванием или склеиванием краев упаковки);

- с применением укупорочных средств (крышек, колпачков, пробок, прокладок).

Оба варианта конструкции тары должны обеспечивать ее герметичность высшего уровня.

Поэтому защитные свойства изделий определяются защитными свойствами материала тары (упаковки):

- светопроницаемостью;

- проницаемостью для атмосферных газов;

- проницаемостью для атмосферных паров;

- проницаемостью для летучих и жидких ингредиентов, входящих в состав лекарственных средств.

Защитные свойства тары и упаковки удовлетворительны, если после хранения лекарственных средств сохраняются неизменными или изменяются в пределах установленных норм масса (объем) препарата и его качество по показателям:

- внешний вид;

- прозрачность;

- запах, вкус (привкус);

- рН;

- абсолютное количество или концентрация нормируемых действующих или вспомогательных ингредиентов (веществ) в объеме (массе) образца препарата;

- примеси, появление которых в препарате объясняется фотодеструкцией его ингредиентов или проникновением в тару (упаковку) паров и газов, содержащихся в атмосфере помещения хранения и при транспортировании.

Металлы наиболее универсальным образом защищают лекарственные средства от взаимодействия с атмосферой: они непроницаемы для света, жидкостей, паров и газов.

Стекло также непроницаемо для жидкостей, паров и газов, но проницаемо для света. При отсутствии вторичной светозащитной упаковки и при длительном воздействии прямых солнечных лучей в препаратах, находящихся в стеклянной таре и содержащих светолабильные вещества, могут накапливаться продукты их фотодеструкции и, как следствие, могут изменяться показатели: рН, цвет, прозрачность, запах и вкус, а также может уменьшаться количественное содержание нормируемых светолабильных веществ. В так называемом светозащитном (оранжевом) стекле протекают те же процессы, но медленнее.

Пластмассы и резины, содержащие наполнители, красители или так называемые замутнители, защищают препараты от воздействия света, их светопрозрачность, как правило, равна 10% от падающего потока света. Пластмассы, не содержащие красителей или замутнителей (натурального цвета), не защищают препараты от воздействия света.

Резины и все типы пластмасс проницаемы для жидкостей, паров и газов. Их проницаемость и обусловленное ею воздействие на сохранность лекарственных средств зависит от типа (марки) материала, состава и массы (объема) препаратов, температуры, времени и других условий хранения и транспортирования лекарственных средств.

 

6. Тара, упаковка и укупорка, рекомендуемые для упаковывания и укупоривания стерильных лекарственных средств

 

1. Для первичного упаковывания и укупоривания стерильных лекарственных средств могут применяться виды (типы) тары, упаковки и укупорки, указанные в табл. 3.

 

Таблица 3

 

Тара, упаковка и укупорка, рекомендуемые для стерильных лекарственных средств

 

Тара, упаковка, укупорка (изделие)	Материал тары, упаковки	Лекарственная форма
1	2	3
Ампулы стеклянные	Стекло НС	Инъекционные растворы различной рецептуры
Флаконы из стекломассы с горловиной под резиновую пробку и обкатку алюминиевым колпачком	Стекло НС	Парентеральные лекарственные формы различной рецептуры
Флаконы из стеклянного дрота (трубки) - "пенициллиновые", укупоренные резиновой трубкой и обкатанные по треугольному венчику горловины алюминиевым колпачком	Стекло НС	Парентеральные лекарственные формы различной рецептуры, глазные капли
Тюбик-капельницы полимерные	Полиэтилен высокого давления (ПЭ в.д.)	Глазные капли с водной дисперсионной средой
Шприц-тюбики полимерные, объемная тара ("баллоны", имитация флаконов), герметизированные сварным методом	Полиэтилен высокого давления (ПЭ в.д.)	Инъекционные растворы с водной и водно-этанольной дисперсионной средой
Объемная тара полимерная (флаконы, "баллоны") со специальной укупоркой из резины и пластмасс	Полипропилен, поликарбонат, полиэтилен высокого давления, его сплав с полиэтиленом низкого давления	Парентеральные лекарственные формы с водной и водно-этанольной дисперсионной средой
Пакеты полимерные складные со специальной полимерной укупоркой или герметизированные сварным методом	Полиэтилен высокого давления (ПЭ в.д.)	Парентеральные лекарственные формы с водной или водно-этанольной дисперсионной средой

 

2. Для упаковывания стерильных лекарственных средств может применяться тара, упаковка и укупорка из стекла, полимерных материалов, не указанных в табл. 3 типов (марок) или других материалов, при условии получения удовлетворительных результатов испытания их по показателям токсичности, совместимости и защитных свойств.

3. Полимерная тара (упаковка) может применяться для упаковывания не указанных в табл. 3 лекарственных форм, включая сухие формы, при условии получения удовлетворительных результатов испытания их по показателям совместимости, а также защитных свойств тары (упаковки) и сохраняемости конкретных препаратов.

 

7. Рекомендуемая нормативно-техническая документация

 

1. Руководящий нормативный документ РД 0000 1910-14-92 "Материалы, применяемые для упаковки лекарственных средств".

2. Руководящий нормативный документ РД 9467-002-05749470-93 "Выбор тары и укупорки для лекарственных средств".

Эффективность метода

 

Выбор упаковки в соответствии с настоящими рекомендациями гарантирует сохранение массы (объема) и качества лекарственных средств в процессе хранения в неблагоприятных атмосферных условиях и тем самым сокращает материальные и другие затраты при определении срока годности препаратов.