Приложение 4. Формулярные статьи к протоколу ведения больных "Эпилепсия"

Приложение 4

к протоколу ведения больных

"Эпилепсия"

Формулярные статьи к протоколу ведения больных "Эпилепсия"

Вальпроевая кислота

1. Международное непатентованное название. Вальпроевая кислота.

2. Основные синонимы. Апилепсин, Ацедипрол, Депакин, Депакин 300 энтерик, Депакин хроно, Дипромал, Конвулекс, Конвульсофин, Орфирил, Энкорат.

3. Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на центральную нервную систему (Противосудорожные средства).

4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты. Противоэпилептический, антиманиакальный, антимигренозный фармакологические эффекты.

5. Краткие сведения о доказательствах эффективности. Установлена эффективность в лечении эпилепсии различного генеза, генерализованных и парциальных припадков (препарат выбора), синдромов Веста, Леннокса-Гасто, фебрильных судорог у детей, препарат второго ряда при маниакально-депрессивном психозе с биполярным течением, не поддающемся лечению препаратами лития.

При сравнении с карбамазепином и фенитоином в качестве монотерапии не получено различий по степени противоэпилептического эффекта. Уровень убедительности доказательств А.

6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований.

Расчеты затрат на лечение эпилепсии вальпроатами, определение коэффициента "затраты - эффективность", проведенные в зарубежных исследованиях, показали экономическую обоснованность их применения. (Brodie M.J., Dichter М.А., 1997, Arroyo S., Fossas P. et al., 2000).

Ориентировочная цена за 1 таблетку (300 мг) от 3,62. до 9,35 руб.

7. Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов. Оказывает центральное миорелаксирующее и седативное действие. Механизм действия связан с повышением содержания гамма-аминомасляной кислоты в центральной нервной системе (за счет ингибирования гамма-аминомасляной кислоты - трансферазы, а также с уменьшением обратного захвата гамма-аминомасляной кислоты в тканях головного мозга), в результате чего снижается возбудимость и судорожная готовность моторных зон головного мозга. По другой гипотезе, действует на участки постсинаптических рецепторов, имитируя или усиливая тормозящий эффект гамма-аминомасляной кислоты. Возможное прямое влияние на активность мембран связано с изменениями в проводимости калия. Улучшает психическое состояние и настроение больных, обладает антиаритмической активностью. Высоко эффективен при абсансах и височных псевдоабсансах, мало - при психомоторных припадках. Абсорбция - высокая, пища незначительно снижает скорость абсорбции; биодоступность - 100%. ТС_max капсул и сиропа - 1-4 ч, таблетки - 3-4 ч, таблетки с контролируемым взаимодействием - 2-8 ч, при в/в введении - к концу часовой инфузии. Css достигается на 2-4 сут приема (зависит от интервалов между приемами). Терапевтические концентрации в плазме крови колеблются в пределах 50-150 мг/л. Фармакологические и терапевтические эффекты при применении форм с контролируемым высвобождением не всегда зависят от концентрации в плазме. Объем распределения - 0,2 л/кг. Связь с белками - 90-95% при концентрации в плазме крови до 50 мг/л и снижается до 80-85% при концентрации 50-100 мг/л (при уремии, гипотротеинемии и циррозе связывание с белками снижено). Проникает через плацентарный барьер и гематоэнцефалический; выделяется с грудным молоком (концентрация в грудном молоке составляет 1-10% концентрации в плазме крови матери). Содержание в спинальной жидкости коррелирует с величиной не связанной с белками фракции. Метаболизируется путем глюкуронизации и окисления в печени, Т_1/2 - 8-22 ч. Является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450.

Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты (в виде конъюгатов, продуктов окисления, в т.ч. кетометаболитов) выводятся почками; небольшие количества выводятся с фекалиями и с выдыхаемым воздухом.

При сочетании с другими лекарственными средствами Т_1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов, у больных с нарушением функции печени, пожилых больных и детей до 18 мес. может быть значительно длительнее.

Пролонгированная форма характеризуется отсутствием латентного времени абсорбции, медленной абсорбцией, более низкой (на 25%), но относительно более стабильной концентрацией в плазме между 4 и 14 ч.

8. Показания. Эпилепсия различного генеза, генерализованные и парциальные припадки.

Эпилептические припадки на фоне органических заболеваний мозга. Специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто).

Изменения характера и поведения (обусловленные эпилепсией).

Фебрильные судороги (у детей), тики.

Маниакально-депрессивный психоз с биполярным течением, не поддающийся лечению препаратами лития или другими лекарственными средствами.

9. Противопоказания. Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, острый и хронический гепатит, нарушения функции поджелудочной железы, порфирия, геморрагический диатез, тромбоцитопения, беременность (I триместр), период лактации, детский возраст (до 3 лет, кроме сиропа).

С осторожностью - аплазия костного мозга; органические заболевания головного мозга или заболевания печени в анамнезе; гипопротеинемия, почечная недостаточность, беременность (поздние сроки).

10. Критерии эффективности. Снижение частоты эпилептических припадков, электроэнцефалография - уменьшение выраженности эпилептической активности.

11. Принципы подбора, изменения дозы и отмены. Начальная доза при монотерапии для взрослых и детей с массой тела более 25 кг - 5-15 мг/кг/сут, затем эту дозу постепенно повышают на 5-10 мг/кг/нед. Максимальная доза - 30 мг/кг/сут (может быть увеличена при возможности организации контроля за концентрацией в плазме до 60 мг/кг/сут).

При комбинированной терапии у взрослых - 10-30 мг/кг/сут с последующим повышением дозы на 5-10 мг/кг/нед.

В/в струйно, по 400-800 мг или в/в капельно, из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36, 48 ч. При решении перейти на в/в введение после перорального применения, первое введение проводят в дозе 0,5-1 мг/кг/ч через 4-6 ч после последнего приема внутрь.

У пациентов, не получавших лечения другими противоэпилептическими средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 нед. Пациентам, которые получают другие противоэпилептические средства, перевод на прием вальпроевой кислотой следует проводить постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 нед. Затем проводят постепенную отмену других противоэпилептических средств.

Отмена препарата должна производиться под контролем врача и возможна только при отсутствии эпилептических припадков на протяжении не менее 3-х лет и эпилептической активности на электроэнцефалографии.

12. Передозировка. Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, нарушение функции дыхания, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, кома (на электроэнцефалографии увеличение медленных волн и фоновой активности). Лечение: промывание желудка (не позже 10-12 ч), прием активированного угля, форсированный диурез, поддержание жизненно важных функций, гемодиализ.

13. Предостережения и информация для медицинского персонала. Во время лечения необходимо проведение контроля активности "печеночных" трансаминаз, билирубина, картины периферической крови, тромбоцитов крови, состояния системы свертывания крови, амилазы каждые 3 мес.

Возможна комбинация с другими противоэпилептическими средствами.

Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии. У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия (особенно до 2 лет).

При развитии спонтанных гематом и кровотечений и возникновении таких симптомов, как выраженная слабость, летаргическое состояние, отечность, рвота и желтуха, следует немедленно прекратить применение препарата.

14. Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др. Применение при беременности не рекомендуется. Следует иметь в виду, что вальпроевая кислота может вызывать различные врожденные аномалии, особенно spina bifida. Женщинам репродуктивного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Детям при массе тела менее 25 кг средняя суточная доза при монотерапии - 15-45 мг/кг, максимальная - 50 мг/кг. В зависимости от возраста: новорожденным - 30 мг/кг, от 3 до 10 лет - 30-40 мг/кг/сут, до 1 года - в 2 приема, у более старших в 3 приема. При комбинированной терапии - 30-100 мг/кг/сут.

Детям при массе тела менее 20 кг не следует применять таблетки с контролируемым высвобождением.

У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия (особенно до 2 лет). При почечной недостаточности не применяется.

У пожилых пациентов метаболизм ряда противоэпилептических препаратов, в том числе вальпроатов снижен, и, в сравнении со взрослыми пациентами молодого возраста, аналогичные дозы препаратов создают более высокую их концентрацию в крови, что обусловливает необходимость тщательного титрования дозы. Начальная доза противоэпилептических препаратов у пожилых должна быть на 30-50% уменьшена (по сравнению с молодыми пациентами).

У пожилых пациентов необходим учет взаимодействия вальпроатов с другими лекарствами, в том числе противоэпилептическими препаратами (большинство противоэпилептических препаратов взаимно снижают концентрацию друг друга в сыворотке крови, исключения: при параллельном приеме вальпроатов и ламотриджина период полувыведения ламотриджина увеличивается до 60 ч, у габапентина, леветирацетама лекарственное взаимодействие в другими противоэпилептическими препаратами практически отсутствует).

Кроме того, у пожилых необходимо учитывать заболевания, вызвавшие парциальную эпилепсию, сопутствующую патологию, возможную гипоальбуминемию, и возрастные изменения абсорбции лекарств.

Необходимо помнить о возможности возникновения тремора у пожилых при применении вальпроатов.

Вальпроаты противопоказаны при острых заболеваниях печени. При наличии хронических заболеваний печени необходимо более медленное титрование дозы и контроль печеночных проб и уровня протромбина 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев приема препарата.

При наличии у больного нарушении функции почек необходимо более медленное титрование дозы.

15. Побочные эффекты и осложнения. Редко - изменения поведения, настроения или психического состояния (депрессия, чувство усталости, галлюцинации, агрессивность, гиперактивное состояние, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность), атаксия, головокружение, сонливость, головная боль, энцефалопатия, дизартрия, энурез, ступор, нарушение сознания, кома; диплопия, нистагм, мелькание "мушек" перед глазами; тошнота, рвота, гастралгия, анорексия или повышение аппетита, диарея, гепатит; редко - запоры, панкреатит, вплоть до тяжелых поражений с летальным исходом (в первые 6 мес. лечения, чаще на 2-12 нед); анемия, лейкопения; тромбоцитопения, снижение содержания фибриногена, агрегации тромбоцитов и свертываемости крови; снижение или увеличение массы тела; периферические отеки, алопеция; гиперкреатининемия, гипераммониемия, гиперглицинемия, гипербилирубинемия, незначительное повышение активности "печеночных" трансаминаз, лактатдегидрогеназы (дозозависимое); дисменорея, вторичная аменорея, увеличение молочных желез, галакторея; аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, фотосенсибилизация, синдром Стивенса-Джонсона.

16. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При одновременном применении вальпроевой кислоты с этанолом и другими препаратами, угнетающими центральную нервную систему, возможно усиление депрессии центральной нервной системы; с барбитуратами или примидоном - повышение их концентрации в плазме крови; с салицилатами - усиление эффектов вальпроевой кислоты (вытеснение из связи с белками плазмы).

При совместном применении с фенобарбиталом, фенитоином (и, возможно, другими противоэпилептическими средствами - производными гидантоина), карбамазепином, мефлохином снижается содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (ускорение метаболизма).

Сочетание с антикоагулянтами (производные кумарина и индандиона), гепарином, тромболитическими средствами и антиагрегантами (производные ацетилсалициловой кислоты и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов) увеличивает риск развития кровотечений.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой, в дополнение к усилению депрессии центральной нервной системы, следующие препараты могут снижать порог судорожной активности: трициклические антидепрессанты, бупропион, клозапин, галоперидол, локсапин, мапротилин, мининдон, ингибиторы моноаминооксидазы, фенотиазины, пимозид, тиоксантены.

Одновременный прием трициклических антидепрессантов (имипрамин) или фенитоина может вызвать генерализованные эпилептические припадки, клоназепама - абсанс.

Этанол и другие гепатотоксичные средства увеличивают вероятность поражения печени.

Вальпроевая кислота усиливает эффекты, в т.ч. побочные, других противоэпилептических препаратов (фенитоин, ламотриджин), антидепрессантов, нейролептиков, транквилизаторов, барбитуратов, ингибиторов моноаминооксидазы,тимолептиков, этанола.

Вальпроевая кислота не вызывает индукции печеночных ферментов и не снижает эффективности пероральных контрацептивов.

Фелбамат повышает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме на 35-50% (необходима коррекция дозы).

Вальпроевая кислота увеличивает Т_1/2 ламотриджина (ингибирует ферменты печени, вызывает замедление метаболизма ламотриджина, вследствие чего Т_1/2 его удлиняется до 70 ч у взрослых и до 45-55 ч - у детей).

Снижает клиренс зидовудина на 38%, при этом Т_1/2 не изменяется.

17. Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.

18. Предостережения и информация для пациента. В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Необходимо тщательно соблюдать режим приема препаратов, т.к. их резкая отмена может привести к рецидиву припадков. При возникновении побочных эффектов необходимо информировать лечащего врача.

19. Дополнительные требования к информированному согласию пациента. Пациент должен дать согласие на лечение возможных осложнений.

20. Формы выпуска, дозировка. Капли для приема внутрь 300 мг/мл (флаконы темного стекла) - 60 мл (в комплекте с капельницей); таблетки покрытые кишечно-растворимой оболочкой 150, 300 мг; сироп (флаконы) 50 мг/мл - 100 мл; таблетки (упаковки ячейковые контурные) 300 мг; лиофилиз. порошок для приготовления раствора для инъекций (ампулы 4 мл) 400 мг (в комплекте с растворителем - вода для инъекций (ампулы); сироп (флаконы темного стекла) 5,7% - 150 мл (в комплекте с мерной ложкой); таблетки с кишечнорастворимой оболочкой 300 мг; таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой (флаконы полипропиленовые) 300 мг, 500 мг; таблетки покрытые оболочкой 200 мг; раствор-капли для приема внутрь (флаконы) 300 мг/мл - 100 мл; капсулы 150, 300, 500 мг; сироп для детей (флаконы) 50 мг/мл - 100 мл; таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой 150, 300, 600 мг; таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой с контролируемым высвобождением 300 мг; сироп (флаконы) 300 мг/5 мл - 250 мл.

Фирмы: KRKA d.d., Словения; San Pharmaceutical Industries Ltd, Индия; Desitin Arzneimittel Dresden GmbH, Германия; Arzneimittelwerk Dresden GmbH, Германия; Gerot Pharmazeutika GmbH, Австрия; ICN Poli'a Rzeszow S.A., Польша; Sanofi Winthrop, Франция.

21. Особенности хранения. В недоступном для детей месте.

Диазепам

1. Международное непатентованное название. Диазепам.

2. Основные синонимы. Апаурин, Апо-Диазепам, Валиум Рош, Диазепам, Диазепам Деситин, Диазепам Никомед, Диазепам-Ратиофарм, Диазепам-Тева, Диазепекс, Диапам, Калмпоуз, Реланиум, Седуксен, Сибазон, Фаустан 5.

3. Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на центральную нервную систему (Анксиолитики (транквилизаторы)).

4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты. Анксиолитическое средство (транквилизатор) бензодиазепинового ряда. Оказывает седативно-снотворное, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие,

5. Краткие сведения о доказательствах эффективности. Достоверное уменьшение симптомов тревожно-фобического синдрома. При хронической головной боли напряжения применение диазепама по данным 1 небольшого рандомизированного клинического исследования дало умеренный эффект по сравнению с плацебо. Уровень убедительности доказательств В.

Эффективен для премедикации (уровень убедительности доказательств В, С) и комбинированного наркоза (уровень убедительности доказательств В), купирования эпилептических припадков (уровень убедительности доказательств В), эпилептического статуса (уровень убедительности доказательств В), препарат второго выбора после магнезии, в лечении эклампсии (уровень убедительности доказательств А).

6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований. Ориентировочная цена за 1 таблетку (5 мг) от 0,43 до 0,85 руб.

7. Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов. Усиливает ингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты (медиатор пре- и постсинаптического торможения во всех отделах центральной нервной системы) на передачу нервных импульсов. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических гамма-аминомасляной кислоты - рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга; уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы.

Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства.

Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса, и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха).

Основной механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания. Противосудорожное действие реализуется путем усиления пресинаптического торможения. Подавляется распространение элиптогенной активности, но не снимается возбужденное состояние очага.

Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных путей (в меньшей степени и моносинаптических).

Обладая умеренной симпатолитической активностью, может вызывать снижение артериального давления и расширение коронарных сосудов. Повышает порог болевой чувствительности. Подавляет симпатоадреналовые и парасимпатические (в т.ч. вестибулярные) пароксизмы.

На продуктивную симптоматику психотического генеза (острые бредовые, галлюцинаторные, аффективные расстройства) практически не влияет, редко наблюдается уменьшение аффективной напряженности, бредовых расстройств.

При абстинентном синдроме при хроническом алкоголизме вызывает ослабление острого состояния ажитации, тремора, негативизма, а также острого алкогольного делирия и галлюцинаций.

Терапевтический эффект у больных кардиалгиями, аритмиями и парестезиями наблюдается к концу первой нед.

Абсорбция - высокая. После приема внутрь всасывается около 75%, при в/м введении всасывание может быть медленным и непостоянным (зависит от места введения); при введении в дельтовидную мышцу - абсорбция быстрая и полная. При ректальном введении всасывание - быстрое. Биодоступность - 90%. ТС_mах - 0,5-2 ч (при приеме внутрь), 0,5-1,5 ч (в/м) и в пределах 0,25 ч (в/в); Css достанется при постоянном приеме через 1-2 нед.

Диазепам и его метаболиты проникают через гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьер, обнаруживаются в грудном молоке в концентрациях, соответствующих 1,10 части концентраций в плазме. Связь с белками плазмы - 98%.

Метаболизируется в печени 98-99% до фармакологически очень активных производных (десметилдиазепам) и менее активных (темазепам и оксазепам).

Выводится почками - 70% (в виде глюкуронидов), в неизмененном виде 1-2% и менее 10% - с каловыми массами. Выведение имеет двухфазный характер: за первоначальной фазой быстрого и обширного распределения (T_1/2 - 3 ч), следует продолжительная фаза (Т_1/2 - 20-70 ч). Т_1/2 десметилдиазепама - 30-100 ч, темазепама - 9,5-12,4 ч и оксазепама - 5-15 ч.

Т1/2 может удлиняться у новорожденных (до 30 ч), пациентов пожилого и старческого возраста (до 100 ч) и у больных с печеночно-почечной недостаточностью (до 4 сут).

При повторном применении накопление диазепама и его активных метаболитов значительное. Относится к бензодиазепинам с длительным Т_1/2, выведение после прекращения лечения - медленное, т.к. метаболиты сохраняются в крови в течение нескольких дней или даже нед.

8. Показания. Невроз (особенно в сочетании с тревожным синдромом), неврастения. Психоз, реактивная депрессия, ипохондрия, дисфория (в составе комбинированной терапии в качестве дополнительного средства). Спазм скелетных мышц при местной травме; спастические состояния, связанные с поражением головного или спинного мозга (церебральный паралич, атетоз, столбняк); артроз, сопровождающийся напряжением скелетных мышц; вертебральный синдром, стенокардия, головная боль напряжения. Абстинентный алкогольный синдром: тревожность, напряженность, тревожность (или вегетативные эквиваленты этих нарушений); психоневроз, транзиторные реактивные состояния. Токсикоз беременности; эпилептический статус; экзема и другие заболевания, сопровождающиеся зудом, раздражительностью. Болезнь Меньера. Отравления диэтиламид лизергиновой кислотой (ЛСД). Премедикация перед оперативными вмешательствами и эндоскопическими манипуляциями, общей анестезией. Для парентерального введения: премедикация перед общей анастезией; в качестве компонента комбинированной общей анестезии; инфаркт миокарда (в составе комплексной терапии); двигательное возбуждение различной этиологии в неврологии и психиатрии; параноидально-галлюцинаторные состояния; эпилептические припадки (купирование); облегчение родовой деятельности.

9. Противопоказания. Гиперчувствительность, кома, шок, острая алкогольная интоксикация с ослаблением жизненных функций, острые интоксикации лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на центральную нервную систему (наркотические, снотворные и психотропные средства), миастения, закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность); прогрессирование дыхательной недостаточности, острая дыхательная недостаточность, тяжелая депрессия (могут отмечаться суицидальные наклонности); абсанс или синдром Леннокса-Гасто (при в/в введении способствует возникновению тонического эпилептического статуса), беременность (особенно I триместр), период лактации, младенческий возраст (до 5 нед).

С осторожностью - эпилепсия или эпилептические припадки в анамнезе (начало лечения диазепамом или его резкая отмена могут ускорять развитие припадков или эпилептического статуса), печеночная или почечная недостаточность, церебральные и спинальные атаксии, гиперкинез, лекарственная зависимость в анамнезе, склонность к злоупотреблению психотропными препаратами, органические заболевания головного мозга, психоз (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, ночное апноэ (установленное или предполагаемое), пожилой возраст.

10. Критерии эффективности. При неврозе уменьшение тревожно-фобических проявлений, улучшения качества и продолжительности сна.

11. Принципы подбора, изменения дозы и отмены. Доза рассчитывается индивидуально, в зависимости от состояния больного, клинической картины заболевания, чувствительности к препарату. В качестве анксиолитического средства назначают внутрь, по 2,5-10 мг 2-4 раза в сут.

При неврозах, истерических или ипохондрических реакциях, состояниях дисфории различного генеза, фобиях - по - 5-10 мг 2-3 раза в сут. При необходимости доза может быть увеличена до 60 мг/сут. При алкогольном абстинентном синдроме - 10 мг 3-4 раза в сут в первые 24 ч, с последующим уменьшением до 5 мг 3-4 раза в сут. Пожилым, ослабленным больным, а также пациентам с атеросклерозом в начале лечения - внутрь, по 2 мг 2 раза в сут, при необходимости увеличивают до получения оптимального эффекта. Работающим больным рекомендуется принимать по 2,5 мг 1-2 раза в сут или 5 мг (основную дозу) вечером.

Спастические состояния центрального происхождения при неврологических заболеваниях - внутрь, по 5-10 мг 2-3 раза в сут; вертебральный синдром - до 4 раз в сут.

В составе комплексной терапии инфаркта миокарда: начальная доза - 10 мг в/м, затем внутрь, по 5-10 мг 1-3 раза в сут; премедикация в случае дефибрилляции - 10-30 мг в/в медленно (отдельными дозами). Преэклампсия - начальная доза - 10-20 мг в/в, затем по 5-10 мг внутрь 3 раза в сут; эклампсия - во время криза - в/в 10-20 мг, затем при необходимости в/в струйно или капельно, не более 100 мг/сут. С целью облегчения родовой деятельности при раскрытии шейки матки на 2-3 пальца - в/м 20 мг.

Премедикация - накануне операции, вечером - 10-20 мг внутрь; подготовка к операции - за 1 ч до начала анестезии в/м взрослым - 10-20 мг, детям - 2,5-10 мг; введение в анестезию - в/в 0,2-0,5 мг/кг; для кратковременного наркотического сна при сложных диагностических и лечебных вмешательствах в терапии и хирургии - в/в взрослым - 10-30 мг, детям - 0,1-0,2 мг/кг.

При двигательном возбуждении вводят в/м или в/в 10-20 мг 1-3 раза в сут. При травматических поражениях спинного мозга, сопровождающихся спастической параплегией или гемиплегией, хорее - в/м взрослым в начальной дозе 10-20 мг, детям - 2-10 мг.

При эпилептическом статусе - в/в в начальной дозе 10-20 мг, в последующем, при необходимости - 20 мг в/м или в/в капельно. При необходимости в/в капельного введения (не более 4 мл), разводят в 5-10% растворе глюкозы или в 0,9% растворе натрия хлорида.

Для купирования выраженного мышечного спазма - в/в однократно или двукратно 10 мг. Столбняк: начальная доза - 0,1-0,3 мг/кг в/в с интервалами 1-4 ч, или в виде в/в вливания 4-10 мг/кг/сут.

Ректально, как противоэпилептическое средство (эпилептический статус и тяжелые повторные эпилептические припадки) - 0,15-0,5 мг/кг до максимальной дозы - 20 мг. Дети - 0,2- 0,5 мг/кг, пожилые пациенты - 0,2-0,3 мг/кг.

12. Передозировка. Симптомы: сонливость, спутанность сознания, парадоксальное возбуждение, снижение рефлексов, арефлексия, оглушенность, сниженная реакция на болевые раздражения, глубокий сон, дизартрия, атаксия, нарушение зрения (нистагм), тремор, брадикардия, одышка или затрудненное дыхание, апноэ, выраженная слабость, снижение артериального давления, коллапс, угнетение сердечной и дыхательной деятельности, кома. Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, прием активированного угля. Симптоматическая терапия (поддержание дыхания и артериального давления), искусственная вентиляция легких. В качестве специфического антагониста используют флумазенил (в условиях стационара). Гемодиализ малоэффективен.

13. Предостережения и информация для медицинского персонала. При почечной или печеночной недостаточности и длительном лечении необходим контроль за картиной периферической крови и "печеночными" ферментами.

Недопустимо резкое прекращение лечения из-за риска возникновения "синдрома отмены" (головные и мышечные боли, тревожность, напряженность, спутанность сознания, раздражительность; в тяжелых случаях - дереализация, деперсонализация, гиперакузия, светобоязнь, тактильная гиперчувствительность, парестезии в конечностях, галлюцинации и эпилептические припадки).

Начало лечения диазепамом или его резкая отмена у больных эпилепсией или с эпилептическими припадками в анамнезе могут ускорять развитие припадков или эпилептического статуса.

При возникновении у больных таких необычных реакций, как повышенная агрессивность, острые состояния возбуждения, тревожность, чувство страха, мысли о самоубийстве, галлюцинации, усиление мышечных судорог, трудное засыпание, поверхностный сон, лечение следует прекратить.

Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при использовании больших доз, значительной длительности лечения, у пациентов, ранее злоупотреблявших этанолом или лекарственными средствами. Без особых указаний не следует применять длительно. Во избежание выпадения препарата в осадок в растворе следует использовать не менее 250 мл инфузионного раствора, быстро и тщательно перемешивать полученный раствор. В/в раствор диазепама необходимо вводить медленно, в крупную вену, по крайней мере в течение 1 мин на каждые 5 мг (1 мл) препарата. Не рекомендуется проводить непрерывные в/в инфузии - возможно образование осадка и адсорбция препарата поливинилхлоридными материалами инфузионных баллонов и трубок. Антагонист бензодиазепинов флумазенил не показан больным эпилепсией, которые получали лечение бензодиазепинами. У таких больных антагонистическое действие по отношению к бензодиазепинам может спровоцировать развитие эпилептических припадков.

14. Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др. В период беременности применяют только в исключительных случаях и только по жизненным показаниям. Оказывает токсическое действие на плод и увеличивают риск развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Прием терапевтических доз в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение центральной нервной системы новорожденного. Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости - возможны симптомы отмены у новорожденного.

Дети, особенно в младшем возрасте, очень чувствительны к угнетающему центральной нервной системы действию бензодиазепинов. Новорожденным не рекомендуется назначать препараты, содержащие бензиловый спирт - возможно развитие смертельного токсического синдрома, проявляющегося метаболическим ацидозом, угнетением центральной нервной системы, затруднением дыхания, почечной недостаточностью, гипотензией и, возможно, эпилептическими припадками, а также внутричерепными кровоизлияниями.

Использование (особенно в/м или в/в) в дозах выше 30 мг в течение 15 ч до родов или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания (до апноэ), снижение мышечного тонуса, снижение АД, гипотермию, слабый акт сосания (так называемый "синдром вялого ребенка") и нарушение метаболизма в ответ на холодовой стресс.

При психосоматических и реактивных расстройствах, спастические состояния центрального происхождения назначают с постепенным увеличением дозы (начиная с низких доз и медленно увеличивая их до оптимальной дозы, хорошо переносимой больным), суточная доза (может быть разделена на 2-3 приема, причем основная, самая большая доза - принимается вечером): внутрь, до 6 мес. применять не рекомендуется, от 6 мес. и старше - 1-2,5 мг, или по 40-200 мкг/кг, или по 1,17-6 мг/м, 3-4 раза в сут.

Внутрь, от 1 года до 3 лет - 1 мг, от 3 до 7 лет - 2 мг, от 7 лет и старше - 3-5 мг. Суточные дозы, соответственно - 2, 6 и 8-10 мг.

Эпилептический статус и тяжелые повторные эпилептические припадки: дети от 30 дней до 5 лет - в/в (медленно) 0,2-0,5 мг каждые 2-5 мин до максимальной дозы 5 мг, от 5 лет и старше - 1 мг каждые 2-5 мин до максимальной дозы 10 мг; при необходимости лечение можно повторить через 2-4 ч. Мышечная релаксация, столбняк: дети от 30 дней до 5 лет - в/м или в/в 1-2 мг, от 5 лет и старше - 5-10 мг, при необходимости дозу можно повторять каждые 3-4 ч.

Пациентам пожилого и старческого возраста лечение следует начинать с половины обычной дозы для взрослых, постепенно повышая ее. Парентерально при тревожных состояниях вводят в/в в начальной дозе 0,1-0,2 мг/кг, инъекции повторяют каждые 8 ч до исчезновения симптомов, затем переходят на пероральный прием.

15. Побочные эффекты и осложнения. Сонливость, головокружение, повышенная утомляемость, нарушение концентрации внимания, атаксия, дезориентация, неустойчивость походки и плохая координация движений, вялость, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций, антероградная амнезия (развивается более часто, чем при приеме других бензодиазепинов); редко - головная боль, эйфория, депрессия, тремор, подавленность настроения, оцепенение, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела, включая глаза), слабость, мышечная слабость в течение дня, гипорефлексия, дизартрия, смазанность речи; крайне редко - парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, психомоторное возбуждение, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, спутанность сознания, галлюцинации, острое возбуждение, раздражительность, тревожность, бессонница); нейтропения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения; сухость во рту или гиперсаливация, изжога, икота, гастралгия, тошнота, рвота, анорексия, запор; нарушения функции печени, повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочных фосфатаз, желтуха; сердцебиение, тахикардия, снижение АД (при парентеральном введении); недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек, повышение или снижение либидо, дисменорея; тератогенность (особенно I триместр), угнетение центральной нервной системы, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли препарат; в месте введения - флебит или венозный тромбоз (краснота, припухлость или боль в месте введения); аллергические реакции (кожная сыпь, зуд); привыкание, лекарственная зависимость; редко - угнетение дыхательного центра, нарушение функции внешнего дыхания, нарушение зрения (диплопия), булимия, снижение массы тела.

При резком снижении дозы или прекращении приема - синдром "отмены" (раздражительность, головная боль, тревожность, волнение, возбуждение, чувство страха, нервозность, нарушение сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезия, светобоязнь, тахикардия, судороги, галлюцинации, редко - острый психоз). При применении в акушерстве - у доношенных и недоношенных детей - мышечная гипотензия, гипотермия, диспноэ.

16. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Усиливает угнетающее действие на центральную нервную систему этанола, седативных и антипсихотических средств, антидепрессантов, анальгетиков, анестезирующих средств, миорелаксантов.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. циметидин, пероральные контрацептивы, эритромицин, дисульфирам, флуоксетин, изониазид, кетоконазол, метопролол, пропранолол, пропоксифен, вальпроевая кислота) удлиняют T_1/2 и усиливают действие.

Индукторы микросомальных ферментов печени - уменьшают эффективность.

Наркотические анальгетики усиливают эйфорию, приводя к нарастанию психологической зависимости.

Антацидные средства уменьшают скорость всасывания диазепама из желудочно-кишечного тракта, но не степень абсорбции.

Гипотензивные средства могут усиливать выраженность снижения АД.

Клозапин - возможно усиление угнетения дыхания.

При одновременном применении с низкополярными сердечными гликозидами - возможно увеличение концентрации последних в сыворотке крови и развитие дигиталисной интоксикации (в результате конкуренции за связь с белками плазмы).

Снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Омепразол удлиняет время выведения диазепама.

Ингибиторы МАО, аналептики, психостимуляторы - снижают активность.

Премедикация диазепамом позволяет снизить дозу фентанила, требующуюся для вводного наркоза, и уменьшить время, необходимое для "выключения" сознания с помощью индукционных доз.

Потенциально возможно повышение токсичности зидовудина.

Рифампин может усиливать выведение диазепама и понижать его концентрации в плазме крови.

Теофиллин (применяемый в низких дозах) может уменьшать или даже извращать седативное действие.

Фармацевтически несовместим в одном шприце с другими препаратами.

17. Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.

18. Предостережения и информация для пациента. В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В процессе лечения больным категорически запрещается употребление этанола.

Отмена препарат строго под контролем врача.

20. Формы выпуска, дозировка. Раствор для инъекций (ампулы) 10 мг - 2 мл; таблетки покрытые оболочкой (блистеры) 2, 5, 10 мг; таблетки 2, 5 мг; драже 2, 5 мг (флаконы темного стекла); раствор для ректального введения (тюбики) 10 мг - 2,5 мл; раствор для инъекций (ампулы) 0,5% - 2 мл.

Фирмы: KRKA, Словения; Apotex Inc., Канада; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Швейцария; Ratiopharm GmbH, Германия; Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Израиль; Alkaloid, Македония; Balkanpharma-Dupnitza AD, Болгария; Glaxo Wellcome Poznan S.A., Польша; Rivopharm, Швейцария; Rusan pharma, Индия; Desitin Arzneimittel GmbH, Германия; Nycomed Austria GmbH, Австрия; Grindex Public Joint Stock Company, Латвия; Sun Pharmaceutical Industries Ltd, Индия; Ranbaxy Laboratories Ltd, Индия; Polfa, Tarchomin Pharmaceutical Works SA, Польша; Warsaw Pharmaceutical Work Polfa, Польша; Gedeon Richter Ltd., Венгрия; Здоровье народу - Харьковское госфармпредприятие, Украина; Кальцекс ГП, Латвия.

21. Особенности хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Карбамазепин

1. Международное непатентованное название. Карбамазепин.

2. Основные синонимы. Апо-Карбамазепин, Загретол, Зептол, Карбамазепин, Карбамазепин Никомед, Карбамазепин Акри, Карбамазепин-Тева.

Карбапин, Карзепин-200, Стазепин, Сторилат, Тегретол, Тегретол ЦР, Тимонил, Финлепсин, Финтепсин 200 ретард, Финлепсин 400 ретард.

4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты. Обладает противоэпилептическим, анальгезирующим, антидепрессивным, нормотимическим действием.

5. Краткие сведения о доказательствах эффективности. Уровень убедительности доказательств В. Установлена эффективность карбамазепина в лечении эпилепсии различного генеза, генерализованных и парциальных припадков, за исключением абсансов и миоклонических припадков.

6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований.

Расчеты затрат на лечение эпилепсии карбамазепином, определение коэффициента "затраты-эффективность", проведенные в зарубежных и отечественных исследования, показали экономическую обоснованность применения карбамазепина в качестве препарата первого ряда при лечении парциальной эпилепсии. (Arroyo S, Fossas P. et al. 2000, Brodie M.J., Dichter M.A. 1997).

Ориентировочная цена за 1 таблетку (200 мг) от 1,30 руб. до 4,85 руб.

7. Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов. Оказывающее так же антидепрессивное, антипсихотическое и антидиуретическое действие, обладает анальгезирующим действием у больных с невралгией.

Механизм действия связан с блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации мембраны перевозбужденных нейронов, ингибированию возникновения серийных разрядов нейронов и снижению синаптического проведения импульсов. Предотвращает повторное образование N+-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах. Снижает высвобождение возбуждающей нейромедиаторной аминокислоты глутамата, повышает сниженный судорожный порог центральной нервной системы и, уменьшает риск развития эпилептического приступа. Увеличивает проводимость К+, модулирует потенциалзависимые Са+ каналы. Устраняет эпилептические изменения личности и, в конечном счете, повышает коммуникабельность больных и способствует их социальной реабилитации.

Может назначаться в качестве основного терапевтического средства и в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами.

Эффективен при фокальных (парциальных) эпилептических приступов (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических эпилептических приступах, а также при комбинации указанных типов приступов (обычно неэффективен при малых приступах - petit mal, абсансах и миоклонических приступах).

У пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков) отмечено положительное влияние на симптомы тревожности и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. Влияние на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависит от дозы и весьма вариабельно.

Начало противоэпилептического эффекта варьирует от нескольких часов до нескольких дней (иногда до 1 мес. вследствие аутоиндукции метаболизма).

При идопатической и симптоматической невралгии тройничного нерва в большинстве случаев предупреждает появление болевых приступов. Эффективен для облегчения невропатической боли при сухотке спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. Ослабление болей при невралгии тройничного нерва отмечается через 8-72 ч.

При синдроме алкогольной абстиненции повышает порог судорожной готовности (который при данном состоянии обычно снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома (повышенная возбудимость, тремор, нарушения походки).

У больных несахарным диабетом приводит к быстрой компенсации водного баланса, снижает диурез и чувство жажды.

Антипсихотическое (антиманиакальное) действие развивается через 7-10 дней, может быть обусловлено угнетением метаболизма допамина и норадреналина.

Эффективен (особенно у детей и подростков) для купирования симптомов тревожности и депрессии, а также для уменьшения раздражительности и агрессивности.

Пролонгированная форма обеспечивает поддержание более стабильной концентрации карбамазепина в крови без "пиков" и "провалов", что позволяет снизить частоту и выраженность возможных осложнений терапии, повысить эффективность терапии даже при использовании относительно низких доз. Другим важным преимуществом пролонгированной формы является возможность приема 1-2 раза в день. Абсорбция - медленная, но полная (прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания). После однократного приема обычной таблетки С достигается через 12 ч. Не отмечается клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм препарата для приема внутрь (биодоступность при приеме таблеток ретард на 15% ниже, чем при приеме других лекарственных форм). После однократного приема внутрь таблетки препарата, содержащей 400 мг карбамазепина, среднее значение С_max неизмененного активного вещества составляет около 4,5 мкг/мл (при приеме ретардной формы - на 25% ниже). ТС_max - 1,5 ч при постоянном приеме суспензии, 4-5 ч - при приеме таблеток, для пролонгированной лекарственной формы в виде капсул - 5-9 ч, для таблеток с замедленным высвобождением - 3-12 ч. Ретардная форма позволяет снизить суточные колебания плазменного уровня, при этом сколько-нибудь существенного снижения минимального значения равновесной концентрации не отмечается.

Равновесные концентрации препарата в плазме достигаются через 1-2 нед (скорость достижения зависит от индивидуальных особенностей метаболизма: аутоиндукции ферментных систем печени, гетероиндукции), а также от состояния больного, дозы препарата и длительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства больных эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют около 30% от концентрации карбамазепина.

Связь с белками плазмы у детей - 55-59%, у взрослых - 70-80%. Кажущийся объем распределения - 0,8-1,9 л/кг. В спинальной жидкости и слюне создаются концентрации пропорционально количеству несвязанного с белками активного вещества (20-30%). Проникает через плацентарный барьер. Концентрация в грудном молоке составляет 25-60% от таковой в плазме.

Метаболизируется в печени, преимущественно по эпоксидному пути с образованием главных метаболитов: активного - карбамазепин-10,11-эпоксида и неактивного конъюгата с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 (CYP 3A4). В результате этих метаболических реакций образуется также и мало активный метаболит 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. Может индуцировать собственный метаболизм.

Концентрация карбамазепина-10,11-эпоксида составляет 30% от концентрации карбамазепина.

Т1/2 после приема разовой пероральной дозы - 25-65 ч (в среднем около 36 ч), после повторного приема в зависимости от длительности лечения - 12-24 ч (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени). У пациентов, получающих дополнительно другие противосудорожные препараты (индукторы монооксигеназной системы - фенитоин, фенобарбитал) Т_1/2 - в среднем 9-10 ч.

После однократного приема внутрь 400 мг карбамазепина 72% принятой дозы выводится с мочой и 28% - с калом. Около 2% принятой дозы выводятся с мочой в виде неизмененного карбамазепина, около 1% - в виде 10,11-эпоксидного метаболита.

У детей, вследствие более быстрой элиминации карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз препарата из расчета на кг массы тела, по сравнению со взрослыми.

Нет данных, свидетельствовавших о том, что фармакокинетика карбамазепина меняется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста).

Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени пока не имеется.

8. Показания. Монотерапия или в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами. Парциальные припадки с или без вторичной генерализации. Первично-генерализованные тонико-клонические припадки (но не другие генерализованные припадки). Идиопатическая невралгия тройничного нерва, невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и нетипичная), идиопатическая невралгия языко-глоточного нервов.

Острые маниакальные состояния (монотерапия и в сочетании с препаратами Li+ и другими антипсихотическими препаратами). Биполярные аффективные расстройства (профилактика обострений, ослабление клинических проявлений при обострении).

Синдром алкогольной абстиненции (тревога, судороги, гипервозбудимость, нарушения сна).

Диабетическая невропатия с болевым синдромом.

Несахарный диабет центрального генеза. Полиурия и полидипсия нейрогормональной природы.

9. Противопоказания. Гиперчувствительность к карбамазепину или сходным в химическом отношении лекарственному средству (например, трициклическим антидепрессантам) или к любому другому компоненту препарата; нарушения костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения), острая перемежающаяся порфирия (в т.ч. в анамнезе), атрио-вентрикулярная блокада, одновременный прием ингибиторов моноаминооксидазы.

С осторожностью - тяжелая сердечная недостаточность, гипонатриемия разведения (синдром гиперсекреции антидиуретического гормона, гипопитуитаризм, гипотиреоз, недостаточность коры надпочечников), пожилой возраст, активный алкоголизм (усиливается угнетение центральной нервной системы, усиливается метаболизм карбамазепина), угнетение костномозгового кроветворения на фоне приема медикаментов (в анамнезе); печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность; гиперплазия предстательной железы, повышение внутриглазного давления.

10. Критерии эффективности. Снижение частоты эпилептических приступов при эпилепсии.

Электроэнцефалография - уменьшение выраженности эпилептической активности.

Уменьшение выраженности болевого синдрома при невралгии тройничного нерва, постгерпетической невралгии и невропатической боли различного генеза.

11. Принципы подбора, изменения дозы и отмены. Эпилепсия. Когда возможно, карбамазепин следует назначать в виде монотерапии: начинают с применения небольшой суточной дозы, которую медленно повышают до достижения оптимального эффекта.

Присоединение карбамазепина к уже проводящейся противоэпилептической терапии следует проводить постепенно, при этом дозы применяемых препаратов не меняют или, при необходимости, корригируют.

Для взрослых начальная доза составляет 100-200 мг 1-2 раза в день. Затем дозу медленно повышают, до достижения оптимального лечебного эффекта (обычно 200-400 мг 2-3 раза в день, максимально - 1600 мг/сут).

Детям с 4 лет - в начальной дозе 20-60 мг/сут, постепенно повышая на 20-60 мг через день. У детей старше 4-х лет - в начальной дозе 100 мг/сут, дозу повышают постепенно - каждую нед на 100 мг. Поддерживающие дозы: 10-20 мг/кг в сут (в несколько приемов): для 4-5 лет - 200-400 мг (в 1-^2 приема), 6-10 лет - 400-600 мг (в 2-3 приема), для 11-15 лет - 600-1000 мг (в 2-3 приема).

При невралгии тройничного нерва в первый день назначают 200-400 мг/сут, постепенно повышают не более чем на 200 мг/сут вплоть до прекращения болей (в среднем 400-800 мг/сут), а затем уменьшают до минимальной эффективной дозы. При невропатической боли начальная доза - 100 мг 2 раза в сут в первый день, затем дозу увеличивают не более чем на 200 мг/сут, при необходимости повышая ее на 100 мг каждые 12 ч до ослабления болей. Поддерживающая доза - 200-1200 мг/сут в несколько приемов.

При лечении больных пожилого возраста и больных с повышенной чувствительностью начальная доза - 100 мг 2 раза в день.

Синдром алкогольной абстиненции: средняя доза - 200 мг 3 раза в день; в тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить до 400 мг 3 раза в день. В начале лечения при тяжелых явлениях абстиненции рекомендуется назначать в сочетании с седативно-снотворными препаратами (клометиазол, хлордиазепоксид).

Несахарный диабет: средняя доза для взрослых - 200 мг 2-3 раза в день. У детей доза должна быть уменьшена в соответствии с возрастом и массой тела ребенка.

Диабетическая невропатия, сопровождающаяся болями: средняя доза - 200 мг 2-4 раза в день.

Таблетки принимаются внутрь, вне зависимости от приема пищи вместе с небольшим количеством жидкости.

Таблетки ретард (целую таблетку или половину) следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости 2 раза в день. У некоторых больных при использовании таблеток.

12. Передозировка. Симптомы - угнетение функций центральной нервной системы, дезориентация, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (вначале), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз); тахикардия, снижение артериального давления, иногда повышение артериального давления, нарушения внутрижелудочковой проводимости с расширением комплекса QRS; обмороки, остановка сердца; угнетение дыхания, отек легких; тошнота и рвота, задержка эвакуации пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки; задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипонатриемия разведения; лейкоцитоз или лейкопения, гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, возможна гипергликемия и глюкозурия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение: Специфический антидот отсутствует, показана госпитализация, определение концентрации карбамазепина в плазме (для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки), эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, назначение активированного угля (поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию на 2 и 3 сут и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления).

Неэффективны форсированный диурез, гемодиализ и перитонеальный диализ (диализ показан при сочетании тяжелого отравления и почечной недостаточности). У маленьких детей может возникнуть потребность в обменном переливании крови. Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах и плазма- фереза.

13. Предостережения и информация для медицинского персонала. Карбамазепин должен быть немедленно отменен при появлении реакций гиперчувствительности или симптомов, предположительно свидетельствующих о развитии синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла. Слабо выраженные кожные реакции (изолированная макулярная или макулопапулезная экзантема) обычно проходят в течение нескольких дней или недель даже при продолжении лечения или после снижения дозы препарата (пациент в это время должен находиться под пристальным наблюдением врача).

Целесообразно определять концентрацию в плазме с целью подбора оптимальной дозы, в особенности при комбинированной терапии.

Внезапное прекращение приема карбамазепина может спровоцировать эпилептические приступы. Если необходимо резко прервать лечение, следует перевести больного на другое противоэпилептическое средство под прикрытием показанного в таких случаях препарата.

Необходимо исследование функции печени. Необходимо исследование картины крови (включая подсчет тромбоцитов, ретикулоцитов), уровня железа в сыворотке крови, общего анализа мочи, уровня мочевины в крови, электроэнцефалографию, определение концентрации электролитов в сыворотке крови (и периодически во время лечения, т.к. возможно развитие гипонатриемии). Эти показатели следует контролировать в течение первого месяца лечения еженедельно, а затем - ежемесячно.

Непрогрессирующая асимптоматическая лейкопения не требует отмены, однако, лечение следует прекратить при появлении прогрессирующей лейкопении или лейкопении, сопровождающейся клиническими симптомами инфекционного заболевания.

Перед началом лечения рекомендуется провести офтальмологическое обследование, включая исследование глазного дна щелевой лампой и измерение при необходимости внутриглазного давления. В случае назначения препарата пациентам с повышением внутриглазного давления требуется постоянный контроль этого показателя.

14. Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др. У женщин репродуктивного возраста карбамазепин должен, по возможности, применяться в виде монотерапии (используя минимально эффективную дозу) - частота врожденных аномалий новорожденных, рожденных женщинами, которым проводилось комбинированное противоэпилептическое лечение, выше, чем у тех, кто получал каждое из этих средств в виде монотерапии.

При наступлении беременности (при решении вопроса о назначении карбамазепина в период беременности) необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможные ее осложнения, особенно в первые 3 мес беременности. Известно, что дети, рождающиеся у матерей, страдающих эпилепсией, предрасположены к нарушениям внутриутробного развития, включая пороки развития. Карбамазепин, как и все другие противоэпилептические средства, способен повышать риск возникновения этих нарушений. Имеются единичные сообщения о случаях врожденных заболеваний и пороков развития, включая незаращение дужек позвонков (spina bifida). Пациенткам должна предоставляться информация о возможности повышения риска пороков развития и возможность пройти антенатальную диагностику.

Противоэпилептические средства усиливают дефицит фолиевой кислоты, что может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей (до и в начале беременности рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты). Карбамазепин проникает в грудное молоко, следует сопоставить преимущества и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания в условиях продолжающейся терапии. Матери, принимающие карбамазепин, могут кормить своих детей грудью при условии, что за ребенком будет установлено наблюдение в отношении развития возможных побочных реакций.

Описано несколько случаев рвоты, диареи или пониженного питания, судорог или угнетения дыхания у новорожденных, матери которых принимали карбамазепин одновременно с другими противоэпилептическими препаратами.

При назначении пациентам с повышенным внутриглазным давлением необходим его постоянный контроль.

Следует принимать во внимание возможность активации латентно протекающих психозов, а у пациентов пожилого возраста - возможность развития дезориентации или возбуждения.

К настоящему времени зарегистрированы отдельные сообщения о нарушениях мужской фертильности или нарушениях сперматогенеза (взаимосвязь этих нарушений с приемом карбамазепина пока не установлена).

15. Побочные эффекты и осложнения. Дозозависимые побочные реакции обычно проходят в течение нескольких дней, как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие побочных реакций со стороны центральной нервной системы может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется мониторировать уровень активного вещества в плазме крови.

Головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость; головная боль, парез аккомодации; патологические непроизвольные движения (например, тремор, "порхающий" тремор - asterixis, дистония, тики); нистагм; орофациальная дискинезия, глазодвигательные нарушения, нарушения речи (например, дизартрия или невнятная речь), хореоатетоидные расстройства, невропатия, парестезии, мышечная слабость и симптомы пареза; галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивное поведение, возбуждение, дезориентация; активация психоза; мультиорганные реакции гиперчувствительности замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, признаками, напоминающими лимфому, артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Могут также вовлекаться и другие органы (например, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка). Асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией, анафилактическая реакция, ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности со стороны легких; лейкопения; тромбоцитопения, эозинофилия; лейкоцитоз, лимфоаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; агранулоцитоз, апластическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, острая перемежающаяся порфирия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия; тошнота, рвота; сухость во рту; диарея или запор, боли в животе; очень редко - глоссит, стоматит, панкреатит; повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции этого фермента в печени), что обычно не имеет клинического значения; повышение активности щелочных фосфатаз; повышение активности "печеночных" трансаминаз; гепатит холестатического, паренхиматозного (гепато-целлюлярного) или смешанного типа, желтуха; гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность; нарушения внутрисердечной проводимости; снижение или повышение артериального давления; брадикардия, аритмии, атрио-вентрикулярная блокада с обмороками, коллапс, усугубление или развитие хронической сердечной недостаточности, появление или учащение приступов стенокардии, тромбофлебит, тромбо-эмболический синдром; отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия; снижение уровня L-тироксина (свободного Т4, Т3) и повышение уровня тиреотропного гормона; нарушения кальциево-фосфорного обмена в костной ткани (снижение концентрации Са + и 25-ОН-холекальциферола в плазме крови): остеомаляция; гиперхолестеринемия (включая холестерин липопротеины высокой плотности) и гипертриглицеридемия; интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение мочевины/азотемия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи, расстройства половой функции; артралгия, миалгия или судороги; нарушения вкусовых ощущений, помутнение хрусталика, конъюнктивит; нарушения слуха, в т.ч. шум в ушах, гиперакузия, гипоакузия, изменения восприятия высоты звука; нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, потливость, алопеция; аллергические реакции (крапивница; иногда - эксфолиативный дерматит, эритродермия; волчаночноподобный синдром, зуд; синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформная и узловатая эритема). Сообщалось о редких случаях гиреутизма, однако причинная взаимосвязь этого осложнения с приемом карбамазепина остается не ясной. Роль карбамазепина как препарата, вызывающего или способствующего развитию злокачественного нейролептического синдрома, особенно когда он назначается совместно с нейролептиками, остается невыясненной.

16. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Цитохром Р_450ЗА4 (CYP 3A4) является основным ферментом, обеспечивающим метаболизм карбамазепина. Одновременное назначение карбамазепина с ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению его концентрации в плазме крови и вызвать побочные реакции. Совместное применение индукторов CYP 3A4 может привести к ускорению метаболизма карбамазепина, снижению концентрации карбамазепина в плазме крови и уменьшению терапевтического эффекта, напротив, их отмена может снижать скорость биотрансформации карбамазепина и приводить к повышению его концентрации.

Повышают концентрацию карбамазепина в плазме: верапамил, дилтиазем, фелодипин, декстропропоксифен, вилоксазин, флуоксетин, флувоксамин, циметидин, ацетазоламид, даназол, дезипрамин, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах); макролиды; азолы (итраконазол, кетоконазол, флуконазол), терфенадин, лоратадин, изониазид, пропоксифен, грейпфрутовый сок, ингибиторы вирусной протеазы, используемые при терапии ВИЧ-инфекции (ритонавир) - требуется коррекция режима дозирования или мониторирование концентрации карбамазепина в плазме.

Фелбамат снижает концентрацию карбамазепина в плазме и повышает концентрацию карбамазепин-10,11-эпоксида, при этом возможно одновременное снижение концентрации в сыворотке фелбамата.

Концентрацию карбамазепина снижают фенобарбитал, фенитоин, примидон, метсуксимид, фенсуксимид, теофиллин, рифампицин, цисплатин, доксорубицин, возможно: клоназепам, вальпромид, валыгооевая кислота, окскарбазепин и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Имеются сообщения о возможности вытеснения вальпроевой кислотой и примидона карбамазепина из связи с белками плазмы и повышении концентрации фармакологически активного метаболита (карбамазепина-10,11-эпоксида).

Изотретиноин изменяет биодоступность или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида (необходим мониторинг концентрации карбамазепина в плазме).

Карбамазепин может снизить концентрацию в плазме (уменьшить или даже полностью нивелировать эффекты) и потребовать коррекция доз следующих препаратов: клобазама, клоназепама, этосуксимида, примидона, вальпроевой кислоты, алпразолама, глюкокортикостероидов, циклоспорина, доксициклина, галоперидола, метадона, пероральных препаратов, содержащих эстрогены или прогестерон (необходим подбор альтернативных методов контрацепции), теофиллина, пероральных антикоагулянтов (варфарина, фенпрокумона, дикумарола), ламотриджина, топирамата, трициклических антидепрессантов (имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, кломипрамина), клозапина, фелбамата, тиагабина, окскарбазепина, ингибиторов протеаз, применяемых при терапии ВИЧ-инфекции (индинавира, ритонавира, саквиновира), блокаторов кальциевых каналов (группа дигидропиридонов, например, фелодипин), итраконазола, левотироксина, мидазолама, олазапина, празиквантела, рисперидона, трамадола, ципразидона.

Имеются сообщения о том, что на фоне приема карбамазепина уровень фенитоина в плазме крови может, как повышаться, так и снижаться, а уровень мефенитоина - повышаться (в редких случаях).

Карбамазепин при совместном применении с парацетамолом повышает риск его токсического влияния на печень и снижает терапевтическая эффективность (ускорение метаболизма парацетамола).

Одновременное назначение карбамазепина с фенотиазином, пимозидом, тиоксантенами, мо-линдоном, галоперидолом, мапротилином, клозапином и трициклическими антидепрессантами приводит к усилению угнетающего действия на центральную нервную систему и ослаблению противосудорожного эффекта карбамазепина.

Ингибиторы МАО - увеличивают риск развития гиперпиретичеких кризов, гипертонических кризов, судорог, смертельного исхода (перед назначением карбамазепина ингибиторы МАО должны быть отменены, как минимум, за 2 нед или, если позволяет клиническая ситуация, даже за больший срок).

Одновременное назначение с диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может приводить к гипонатриемии.

Ослабляет эффекты недеполяризующих миорелаксантов (панкурония). В случае применения такой комбинации - может возникнуть необходимость повышения дозы миорелаксантов.

Снижает переносимость этанола.

Ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов, гормональных контрацептивных препаратов, фолиевой кислоты; празиквантела, может усиливать элиминацию гормонов щитовидной железы.

Ускоряет метаболизм средств для наркоза (энфлурана, галотана, фторотана) с повышением риска гепатотоксичных эффектов; усиливает образование нефротоксичных метаболитов ме- токсифлурана.

Усиливает гепатотоксическое действие изо-ниазида.

17. Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.

18. Предостережения и информация для пациента. Карбамазепин должен применяться только под врачебным наблюдением.

Необходимо довести до сведения пациентов информацию о ранних признаках токсичности, свойственных вероятным гематологическим нарушениям, а также о симптомах со стороны кожных покровов и печени. Пациента информируют о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций, как лихорадка, боли в горле, сыпь, изъязвлении слизистой полости рта, беспричинное возникновение синяков, геморрагии в виде петехий или пурпуры.

Известны сообщения о возникновении у женщин кровотечений в период между менструациями в случаях, когда одновременно применялись оральные контрацептивы. Карбамазепин может отрицательно повлиять на надежность пероральных контрацептивных препаратов, поэтому женщинам репродуктивного возраста в период лечения следует применять альтернативные методы предохранения от беременности.

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Рекомендуется отказаться от употребления этанола.

20. Формы выпуска, дозировка. Таблетки 200 мг; таблетки 200 мг, 400 мг (блистеры); таблетки (флаконы) 100 мг, 200 мг; таблетки ретард покрытые пленочной оболочкой делимые 200, 400 мг; таблетки ретард покрытые пленочной оболочкой делимые 200, 400 мг; табетки 200 мг; таблетки ретард 150, 300, 600 мг.

Фирмы: Desitin Arzneimittel GmbH, Германия; Arzneimittelwerk Dresden GmbH, Германия; Novartis Pharma S.p.A, Италия; Novartis Farma AG, Швейцария; Remedica Ltd - Min- nex, Кипр; Polpharma Pharmaceutical Works SA, Польша; Torremt Pharmaceuticals Ltd, Индия; Hemofarm D.D., Югославия; Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль; Акрихин ХФК ОАО, Россия; Nycomed Danmark A/S, Дания; Umedica Laboratories Ltd, Индия; Rivopharm SA, Швйцария; Balkanpharma - Dupnitza AD, Болгария; LaborMed Prarma S.A., Румыния; Sun Pharmaceutical Industries Ltd, Индия; Pliva SA, Хорватия.

21. Особенности хранения. В недоступном для детей месте.

Клоназепам

1. Международное непатентованное название. Клоназепам.

2. Основные синонимы. Антелепсин.

4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты.

Оказывает противоэпилептическое, анксиолитическое, миорелаксирующее и снотворное действие.

Противоэпилептическое действие связано с воздействием на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), а также с влиянием на вольтаж-зависимые натриевые каналы.

5. Краткие сведения о доказательствах эффективности. Не обнаружены.

6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований. Не обнаружены.

7. Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов.

При пероральном приеме хорошо всасывается. Связывание с белками 47%. Метаболизируется в печени с формированием 5 метаболитов, выводится почками.

8. Показания.

Абсансы (однако, как правило, не является препаратом выбора вследствие побочных явлений и возможного привыкания). Также показан в качестве исходной или дополнительной терапии при атипичных абсансах, атонических, миоклонических припадках.

9. Противопоказания. Гиперчувствительность, угнетение дыхательного центра, печеночная или почечная недостаточность, миастения, глаукома.

Лекарственная, алкогольная, наркотическая зависимость.

10. Критерии эффективности. Снижение частоты или прекращение эпилептических припадков.

11. Принципы подбора, изменения дозы и отмены. Прием внутрь начиная с 1 мг (0,5 мг пожилым) обычно на ночь в течение 4 дней, затем постепенно увеличить до поддерживающей дозы 2-6 мг в течение 2-4 нед. Максимальная доза - 20 мг/сут. Терапевтическая концентрация в плазме крови - 0,02-0,08 мг/мл. Частота приема - 3 раза/сут. У детей до 10 лет - 0,01-0,03 мг/кг. В возрасте до 1 года начинать с 0,25 мг и увеличивать до 0,5-1 мг, 1-5 лет - до 1-3 мг. Появления непереносимых побочных эффектов либо через 3-5 лет после полного прекращения припадков, либо при отсутствии эффекта от проводимой терапии (при переводе на другой препарат). Дозу снижают медленно, на 1 мг в 2-4 нед под контролем электроэнцефалограммы. У детей 5-12 лет начинать с 0,5 мг - до 3-6 мг.

12. Передозировка. Нет данных.

13. Предостережения и информация для медицинского персонала.

Осторожно назначать при нарушении функции печени и почек, аллергических реакциях, глаукоме, беременности, вождении автотранспорта. Следует контролировать уровень общего гемоглобина, уровень лейкоцитов, тромбоцитов в крови. При резкой отмене возможно усугубление припадков.

14. Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др.

Прием клоназепама во время беременности возможен только при наличии строгих показаний. В случаях приема беременной женщиной препарата отмечены были абстинентный синдром, а также синдром "вялого ребенка". Кормление грудью нежелательно из-за проявления седативного действия препарата.

У пожилых пациентов метаболизм противо-эпилептические препаратов снижен, и, в сравнении со взрослыми пациентами молодого возраста, аналогичные дозы препаратов создают более высокую их концентрацию в крови, что обусловливает необходимость начала лечения с малых доз клоназепама и тщательного титрования дозы.

Следует учитывать возможность взаимодействия противоэпилептических препаратов и других препаратов, параллельно принимаемых пожилыми. Не следует назначать фенобарбитал, а также фенитоин из-за седативного влияния и индукции ферментов печени.

При наличии у больного заболевания печени или почек необходимо более медленное титрование препарата.

15. Побочные эффекты и осложнения. Дозозависимые - утомляемость, седативное действие, сонливость, головокружение, атаксия, возбудимость, агрессивность (у детей), гиперкинезы (у детей), гиперсаливация, бронхорея, психозы. По механизму идиосинкразии - сыпь, тромбоцитопения.

16. Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Усиливает действие алкоголя, нейролептиков, анальгетиков, миорелаксантов.

17. Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.

18. Предостережения и информация для пациента.

Особенно осторожно назначать при нарушении функции печени и почек, дыхания, у пожилых, при беременности и кормлении грудью. При резкой отмене возможно усугубление припадков.

19. Дополнительные требования к информированному согласию пациента.

Пациент должен дать согласие на лечение возможных осложнений.

20. Формы выпуска, дозировка.

Таблетки 0,25, 0,5 мг и 1,0, 2,0 мг; р-р д/ин. (амп.), 1 мг, 1 мл

Фирмы: F. Hoffmann-La Roche Ltd., Швейцария; Polfa, Tarchomin Pharmaceutical Works S.A, Польша.

21. Особенности хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Ламотриджин

1. Международное непатентованное название. Ламотриджин.

2. Основные синонимы. Веро-Ламотриджин, Ламиктал, Ламитор.

4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты.

Ламотриджин обладает противоэпилептическим действием, а также, по данным ряда исследований, отмечено благоприятное воздействие препарата на когнитивные функции, настроение и поведение больных. Рассматривается как один из наиболее целесообразных в терапии беременных, страдающих эпилепсией.

Противоэпилептическое действие обусловлено тем, что ламотриджин является антагонистом рецепторов глутамата, а также связано влиянием на вольтаж-зависимые натриевые каналы.

5. Краткие сведения о доказательствах эффективности.

Уровень убедительности доказательств А. Согласно результатам мета-анализа, ламотриджин является эффективным противоэпилептическим препаратом. Уровень убедительности доказательства В. Вследствие хорошей переносимости и низкого тератогенного действия рассматривается как препарат выбора в лечении женщин детородного возраста.

6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований.

Ламотриджин - один из противоэпилептических препаратов "нового поколения"; обладает равной эффективностью, гораздо более высокой переносимостью и большей стоимостью по сравнению с препаратами первого выбора (карбамазепин, вальпроаты, фенитоин). (Тегgau F. et al., 2003). Препарат особенно показан при лечении женщин детородного возраста, беременных, пациентов пожилого возраста. (Вгоdie M.J., Dichter M.A., 1997, Arroyo S, et al., 2000, Dlawichowska E. et al., 2001, Serrano Castro P.J. et al., 2001, Perucca E., 2002).

Ориентировочная цена за 1 таблетку (25 мг) от 10,19 руб. до 34,25 руб.

7. Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов.

Снижает патологическую активность нейронов без угнетения их функции. Стабилизирует нейрональные мембраны посредством влияния на вольтаж-чувствительные натриевые каналы, блокирует избыточный выброс возбуждающих аминокислот (в основном, глутамата), не снижая его нормальное выделение.

Быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта.

ТС_max - 2-3 ч. Повышение дозы 450 мг обусловливает прямо пропорциональное повышение его концентрации в плазме. Линейность фармакокинетики объясняет отсутствие необходимости в контроле его концентрации в процессе лечения. Биодоступность - 98%, связь с белками плазмы - 55%. Объем распределения - 0,92-1,22 л/кг.

Метаболизируется в печени путем глюкуронирования (65% метаболитов - N-глюкурониды). Не изменяет ферментативную активность печени (клинически значимо не влияет на метаболизм других препаратов); в некоторой степени может усиливать свой собственный метаболизм (в зависимости от дозы).

Клиренс - 25-53 мл/мин, Т_1/2 - 24-35 ч. Выводится, преимущественно, почками в виде метаболита, в неизмененном виде - менее 10%, с фекалиями - 2%. Клиренс ламотриджина, рассчитанный по массе тела, выше у детей (наиболее высок у детей до 5 лет), чем у взрослых. Т_1/2 у детей меньше, чем у взрослых.

Выделяется с грудным молоком в концентрациях, составляющих 40-60% от концентрации в плазме. У некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, концентрации в плазме достигали терапевтических.

8. Показания. Эпилепсия у взрослых (монотерапия и в составе комбинированной терапии) и детей старше 2 лет (только в составе комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами): парциальные и генерализованные припадки (в т.ч. тоникоклонические, и связанные с синдромом Леннокса-Гасто).

9. Противопоказания. Печеночная недостаточность, гиперчувствительность, детский возраст (до 2 лет).

10. Критерии эффективности. Снижение частоты или прекращение эпилептических припадков. Электроэнцефалография - снижение представленности эпилептических комплексов.

11. Принципы подбора, изменения дозы и отмены. Монотерапия: взрослым и детям старше 12 лет назначают в начальной дозе 25 мг 1 раз в сут. в течение 2 нед., далее повышают до 50 мг 1 раз в день в течение 2 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу повышают на 50-100 мг каждые 1-2 нед. Поддерживающая доза - 100-200 мг/сут за 1-2 приема. В некоторых случаях для достижения терапевтического эффекта требуется доза 500 мг/сут.

На фоне терапии вальпроевой кислотой в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них: начальная доза - 25 мг через день в течение 2 нед, далее - 25 мг 1 раз в сут в течение 2 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу увеличивают на 25-50 мг каждые 1-2 нед. Поддерживающая доза - 100-200 мг/сут за 1-2 приема.

На фоне терапии противоэпилептическими препаратами, индуцирующими печеночные ферменты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроевой кислоты): начальная доза - 50 мг 1 раз в сут в течение 2 нед, далее - 100 мг/сут за 2 приема в течение 2 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу увеличивают максимум на 100 мг каждые 1-2 нед. Поддерживающая доза - 200-400 мг/сут за 2 приема. Некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта может потребоваться доза 700 мг/сут.

При резкой отмене возможно усиление проявлений эпилепсии, поэтому отменять следует постепенно, в течение 2 нед (кроме случаев, требующих немедленной отмены препарата - при появлении кожных высыпаний).

Растворимые (жевательные) таблетки можно жевать, растворять в небольшом объеме воды (достаточном для того, чтобы покрыть всю таблетку) или проглатывать целиком, запивая водой.

12. Передозировка. Симптомы: нистагм, атаксия, головокружение, головная боль, сонливость, рвота, нарушение сознания, кома. Лечение: госпитализация, промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия.

13. Предостережения и информация для медицинского персонала. Слабо ингибирует дигидрофолатредуктазу, в связи с чем может влиять на обмен фолатов при длительной терапии.

Поскольку первые признаки кожных высыпаний у детей могут быть ошибочно приняты за инфекцию, врачи должны учитывать возможность развития неблагоприятной реакции на препарат у детей, у которых появляются высыпания и лихорадка в течение первых 8 нед терапии.

Увеличение риска возникновения кожных высыпаний, по-видимому, связано с высокими начальными дозами ламотриджина и нарушением рекомендованной схемы увеличения доз, с сопутствующим применением вальпроевой кислоты, которая увеличивает T_1/2 ламотриджина почти в 2 раза.

При наличии кожных высыпаний следует немедленно осмотреть пациента и отменить прием препарата (исключая случаи, когда есть доказательства, что кожные высыпания не связаны с приемом препарата).

У детей с весом менее 17 кг невозможно точно дозировать препарат в соответствии с приведенными выше рекомендациями, используя выпускаемые в настоящее время растворимые/жевательные таблетки по 5 мг.

Имеются сообщения о возникновении головокружения, атаксии, диплопии, нечеткости зрения и тошноты у пациентов, принимающих карбамазепин в сочетании с ламотриждином (эти симптомы обычно исчезают при снижении дозы карбамазепина).

14. Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др. С осторожностью - беременность, период лактации, хроническая почечная недостаточность.

Клинические данные о безопасности применения ламотриджина при беременности и в период лактации недостаточны.

Предварительные данные показывают, что ламотриджин проникает в грудное молоко в концентрации, составляющей 40-45% от концентрации в плазме. У небольшого числа грудных детей, матери которых получали ламотриджин, не отмечено побочного действия.

Детям от 2 до 12 лет: первые 2 нед - 2 мг/кг/сут в 2 приема, затем 2 нед - 5 мг/кг/сут, затем увеличивают на 2-3 мг/кг каждые 1-2 нед до наступления эффекта (обычно 5-15 мг/кг/сут в 2 приема, максимально 400 мг/сут).

Детям в возрасте от 2 до 12 лет для достижения оптимального терапевтического эффекта проводят коррекцию режима дозирования в соответствии с изменениями массы тела ребенка. Если дозы, рассчитанные с учетом массы тела, соответствуют неполным таблеткам, следует принимать меньшее количество целых таблеток.

Вероятно, что для детей в возрасте от 2 до 6 лет потребуется поддерживающая доза, соответствующая верхней границе рекомендуемых доз.

При нарушении функции печени: начальную, наращиваемую и поддерживающую дозы следует уменьшить приблизительно на 50% и 75% у пациентов с умеренной (стадия В) и тяжелой (стадия С) степенью печеночной недостаточности, соответственно. Режим наращивания и поддерживающая дозировки должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта. Нарушение функции почек: при конечной стадии почечной недостаточности начальная доза вычисляется в соответствии со стандартной схемой назначения препарата; уменьшенные поддерживающие дозировки могут быть эффективны у пациентов со значительным снижением функции почек. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) - изменения схемы дозирования препарата не требуется.

15. Побочные эффекты и осложнения. Головная боль, утомляемость, головокружение, сонливость или бессонница, раздражительность, агрессивность, тремор, тревога, спутанность сознания; диплопия, нечеткость зрения, конъюнктивит, нарушение равновесия; лейкопения, тромбоцитопения; нарушение функции желудочно-кишечного тракта, в т.ч. тошнота, рвота; аллергические реакции (кожные высыпания чаще макулопапулезные (обычно в течение первых 8 нед терапии, проходящие после отмены препарата), лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, гематологические нарушения, включая анемию, нарушение функции печени, редко - ДВС-синдром и полиорганная недостаточность; редко - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз).

16. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Совместим с седативными, противоэпилептическими препаратами, анксиолитиками.

Противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, пиримидон), парацетамол ускоряют метаболизм и укорачивают Т_1/2 ламотриджина в 2 раза.

Вальпроевая кислота ингибирует ферменты печени, вызывает замедление метаболизма ламотриджина, вследствие чего Т_1/2 удлиняется до 70 ч у взрослых и до 45-55 ч - у детей.

Не влияет на концентрацию в плазме, связывание с белками назначаемых одновременно противоэпилептических препаратов, на концентрацию этинилэстрадиола и левоноргестрела после приема пероральных контрацептивов.

17. Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.

Самостоятельное прекращение лечения может привести к возобновлению эпилептических приступов. Необходимо соблюдение режима дозирования препарата, при появлении кожной сыпи необходимо немедленно информировать врача.

20. Формы выпуска, дозировка. Таблетки (блистеры) 25, 50, 100 мг; таблетки 25, 50, 100 мг; таблетки жевательные или растворимые 5, 25, 100 мг.

Фирмы: Okasa Pharma Ltd; Индия GlaxoSmithKline, Великобритания; Torrent Pharmaceuticals Ltd, Индия.

21. Особенности хранения. В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Леветирацетам

1. Международное непатентованное название. Леветирацетам.

2. Основные синонимы. Кеппра.

4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты.

Препарат последнего поколения; отличается высокой эффективностью, широким спектром действия и благоприятным фармакокинетическим профилем. Доказано позитивное влияние на когнитивные функции. Препарат хорошо переносится.

Препарат влияет на различные звенья патогенеза эпилепсии, в том числе, натриевые и кальциевые каналы, ГАМК-эргическую систему. Механизм противоэпилептического действия леветирацетама не полностью изучен.

5. Краткие сведения о доказательствах эффективности.

Уровень убедительности доказательств А. Препарат последнего поколения; отличается высокой эффективностью, широким спектром действия и благоприятным фармакокинетическим профилем (Ben-Menachem E. et al., 2003, Pinto A, Sander JW. 2003). Доказано позитивное влияние на когнитивные функции.

6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований. Применение леветирацетама фармакоэкономически обосновано у пациентов в случае фармакорезистентности к терапии препаратами первого выбора или их комбинаций ввиду его хорошей переносимости, безопасности и высокой эффективности. Леветирацетам является рентабельной альтернативой для лечения фармакорезистентной эпилепсии. (Dlawichowska E. et al 2001, Serrano Castro P.J. et al., 2001, Blais L. et al., 2002, J. Perucca E., 2002).

7. Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов.

При пероральном приеме практически полностью всасывается; связывается с белками менее чем на 10%. Не метаболизируется в печени, выделяется с мочой в неизмененном виде или в виде неактивных метаболитов. Препарат хорошо переносится.

8. Показания. Препарат показан в качестве дополнительной терапии при лечении больных парциальными припадками как с так и без вторичной генерализации (в исследованиях установлена эффективность леветирацетама также при монотерапии). Является одним из наиболее эффективных противоэпилептических препаратов.

9. Противопоказания. Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пиролидона. Не следует использовать во время беременности без крайней необходимости. Не рекомендуется принимать препарат в период грудного вскармливания и пациентам в возрасте до 16 лет.

10. Критерии эффективности. Снижение частоты или прекращение эпилептических припадков.

11. Принципы подбора, изменения дозы и отмены. У взрослых - 1000-3000 мг/сут в два приема. Начальная доза - 500 мг 2 раза в сут с увеличением на 500 мг/сут каждые 2-4 нед. У пожилых пациентов период полувыведения увеличивается, рекомендуется применение более низких доз препарата. У больных с почечной недостаточностью - индивидуальный подбор дозы в зависимости от клиренса креатинина. Появление непереносимых побочных эффектов, либо через 3-5 лет после прекращения припадков.

12. Передозировка.

Симптомы: данных о передозировке препарата (при дозах, превышающих 5 г/сут) нет.

Лечение: после острой передозировки - промывание желудка, специального антидота нет, возможно проведение гемодиализа, симптоматическая терапия.

13. Предостережения и информация для медицинского персонала. Нет.

14. Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др.

При беременности назначают только при наличии строгих показаний, так как отсутствуют точные данные о возможности тератогенного действия леветирацетама и о содержании его в грудном молоке, грудное вскармливание не рекомендуется.

У пожилых пациентов увеличивается период полувыведения леветирацетама, рекомендуется применения более низких доз препарата.

При наличии у пациента почечной недостаточности необходимо более медленное титрование дозы под контролем биохимических показателей крови. При наличии хронических заболеваний печени необходимо более медленное титрование дозы и контроль печеночных проб и уровня протромбина 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев приема препарата.

15. Побочные эффекты и осложнения. Сонливость, астения, головокружение. Редко: головная боль, анорексия, диарея, диспепсия, тошнота, атаксия, бессонница, нервозность, тремор, кожная сыпь, диплопия. Не выявлено побочных явлений по механизму идиосинкразии.

16. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Практически отсутствует.

17. Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.

18. Предостережения и информация для пациента. Необходимо строгое соблюдение назначенного режима приема препарата. Резкая отмена препарата может привести к усугублению припадков. Необходимо информировать врача о возникновении побочных эффектов.

19. Дополнительные требования к информированному согласию пациента.

Пациент должен дать согласие на лечение возможных осложнений.

20. Формы выпуска, дозировка. Таблетки, покрытые оболочкой, 250, 500 и 1000 мг.

Фирмы: UCB S.A. Pharma Sector, Бельгия.

21. Особенности хранения. В недоступном для детей месте.

Окскарбазепин

1. Международное непатентованное название. Окскарбазепин.

2. Основные синонимы. Трилептал.

4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты.

Механизм действия связан, в основном, с блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов. Увеличенная проводимость калия и модуляция кальциевых каналов, активируемых высоким потенциалом мембраны, также могут вносить вклад в антиконвульсантное действие препарата. Не было отмечено сколько-нибудь значительных взаимодействий с нейромедиаторами мозга или связывания с рецепторами.

5. Краткие сведения о доказательствах эффективности. Уровень убедительности доказательств А. Препарат нового поколения; отличается более высокой эффективностью и хорошей переносимостью по сравнению с карбамазепином (Ben-Menachem E. et al., 2003, Pinto A., Sander J.W., 2003).

6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований. Не обнаружены.

7. Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов. Всасывается полностью при пероральном приеме, быстро метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита - 10-моногидроксипроизводного (МГП). Максимальная концентрация активного метаболита в плазме крови составляет 34 мкмоль/л, время ее достижения - около 4,5 ч после однократного приема здоровыми добровольцами дозы 600 мг. По данным исследования с окскарбазепином, меченым радиоизотопом, в плазме крови определяется только 2% окскарбазепина, 70% МГП, а остальная часть приходится на вторичные метаболиты, быстро выводящиеся из плазмы крови. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания, поэтому окскарбазепин можно принимать вне зависимости от приема пищи. Приблизительно 40% связывается с белками плазмы крови. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени до фармакологически активного метаболита МГП, который подвергается дальнейшей глюкуронизации. Окскарбазепин выводится в виде метаболитов преимущественно почками (95%), 1% выводится в неизмененном виде. Приблизительно 80% выводимых метаболитов составляет МГП, из них 49% составляют глюкурониды и 27% - неизмененный МГП. Фармакокинетические параметры равновесного состояния линейны и дозозависимы в диапазоне суточных доз 300 мг-2400 мг.

8. Показания. Парциальные припадки с или без вторичной генерализации. Первично-генерализованные тонико-клонические припадки.

9. Противопоказания. Повышенная чувствительность к окскарбазепину или любым другим компонентам препарата.

10. Критерии эффективности. Снижение частоты или прекращение эпилептических припадков.

11. Принципы подбора, изменения дозы и отмены. Начальная доза 600 мг/сут в 2 приема. Средняя терапевтическая доза - 900-2400 мг/сут. Дозировка может увеличиваться не более чем на 600 мг/сут с недельными интервалами. Препарат назначается как в виде монотерапии, так и при дополнительной терапии

У детей начальная доза составляет 8-10 мг/кг массы тела в сут в 2 приема Средняя терапевтическая доза - 30 мг/кг массы тела в сутки. Через 3-5 лет после прекращения припадков. Появление непереносимых побочных эффектов.

12. Передозировка.

Симптомы: сонливость, головокружение, тошнота, рвота, гипокинезия, гипонатриемия, атаксия, нистагм.

Лечение: симптоматическое и поддерживающее. Промывание желудка и прием активированного угля для уменьшения абсорбции (в случае недавнего приема препарата). Специфического антидота нет.

13. Предостережения и информация для медицинского персонала. С осторожностью назначают препарат пациентам с повышенной чувствительностью к карбамазепину, при беременности.

14. Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др.

При беременности назначают только при наличии строгих показаний, так как отсутствуют точные данные о возможности тератогенного действия окскарбазепина и о содержании его в грудном молоке, грудное вскармливание не рекомендуется.

У пожилых пациентов увеличивается период полувыведения окскарбазепина, рекомендуется применения более низких доз препарата.

Для пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатина менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг/сут и должна увеличиваться медленно до достижения желаемого терапевтического ответа.

При наличии хронических заболеваний печени необходимо более медленное титрование дозы и контроль печеночных проб и уровня протромбина 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев приема препарата.

15. Побочные эффекты и осложнения. Повышенная утомляемость; астения; головокружение, головная боль, сонливость; возбуждение, амнезия, апатия, атаксия, нарушение концентрации внимания, дезориентация, депрессия, эмоциональная лабильность, нистагм, тремор, тошнота гипонатриемия, сыпь. Переносимость окскарбазепина, в целом, выше, чем у карбамазепина. Редко - ангионевротический отек, сыпь, очень редко - нарушение ритма и проводимости (AV-блокада). Гипонатриемия отмечается чаще, чем при применении карбамазепина.

16. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Индуктор цитохромов печени; вызывает снижение концентрации ряда противоэпилептических препаратов, а также оральных контрацептивов. Индукторная способность окскарбазепина слабее, чем у карбамазепина.

17. Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.

20. Формы выпуска, дозировка. Таблетки 150 мг, 300 мг, 600 мг; суспензия для приема внутрь: 250 мл с пробкой.

Фирмы: Novartis Pharma S.A., Швейцария.

21. Особенности хранения. В недоступном для детей месте.

Топирамат

1. Международное непатентованное название. Топирамат.

2. Основные синонимы. Топамакс.

4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты. Новый высокоэффективный противоэпилептический препарат. В основе противоэпилептического действия топирамата - сочетание модуляции активности вольтаж-зависимых натриевых каналов, потенциирование вызванного ГАМК потока ионов хлора, ингибирование кальциевых каналов, блокада каинатных рецепторов глутамата, ингибирование изо-ферментов карбоангидразы. Экспериментальные исследования продемонстрировали нейропротективный эффект топирамата с возможным влиянием на прогрессирование заболевания.

5. Краткие сведения о доказательствах эффективности. Уровень убедительности доказательств А. Высокоэффективный противоэпилептический препарат (Wang Y. et al., 2001, Ormrod D. et al., 2001, Guberman A. et al., 2002).

6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований. Топирамат обладает значительно более высокой эффективностью, по сравнению с противоэпилептическими препаратами предыдущих поколений (карбамазепин, вальпроаты, дифенин, фенобарбитал), и лучшей переносимостью, однако более высокой стоимостью. (Dlawichowska E. et al., 2001, Serrano Castro P.J. et al., 2001, Perucca E., 2002). Препарат используется как при поли, так и при монотерапии.

7. Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов.

При пероральном приеме всасывается быстро и почти полностью (81%). Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. Незначительно связывается с белками плазмы крови (13-17%). Фармакокинетика топирамата носит линейный характер. Метаболизируется в печени; выводится преимущественно с мочой. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер, в грудное молоко. Взаимодействие топирамата с другими противоэпилептическими препаратами незначительно. Однако у больных, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты печени (Р450), отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы, мочи и фекалий человека было выделено шесть метаболитов. Фармакологическая активность двух из них изучена и признана минимальной. Основным путем выведения неизмененного топирамата и его метаболитов являются почки. У больных с нормальной функцией почек для достижения устойчивой концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней. У здоровых добровольцев средняя величина С_mах после многократного перорального приема 100 мг препарата дважды в день составила 6,76 мкг/мл. Период полувыведения в отсутствии препаратов-индукторов микросомальных ферментов печени составляет 20-30 ч. У больных с нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (CLCR 60 мл/мин); плазменный клиренс снижается и у больных с заболеваниями почек в терминальных стадиях. У пожилых лиц, не страдающих заболеваниями почек, плазменный клиренс топирамата не меняется. У больных с нарушениями функции печени от умеренно выраженных до тяжелых плазменный клиренс топирамата снижается.

Единственный сульфамат-замещенный моносахарид среди противоэпилептических препаратов.

8. Показания. Топирамат показан для взрослых и детей с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами. Топирамат показан также для детей и взрослых в качестве средства дополнительной терапии при лечении припадков, связанных с синдромом Леннокса-Гасто.

9. Противопоказания. Гиперчувствительность.

10. Критерии эффективности. Снижение частоты или прекращение эпилептических припадков.

11. Принципы подбора, изменения дозы и отмены. Обычно суммарная суточная доза составляет от 200 мг до 600 мг и принимается в два приема. Максимальная доза - 1600 мг.

При монотерапии взрослых в начале лечения пациент должен принимать по 25 мг перед сном в течение 1 нед. Затем дозу медленно повышают с интервалом в 1-2 нед на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приема). Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, то можно уменьшить повышение дозы или увеличит интервалы между повышениями дозы. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. Начальная целевая доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет 100 мг/сут, а максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг. Некоторые пациенты с рефракторными формами эпилепсии переносят и более высокие дозы.

При дополнительной терапии минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Обычно суммарная суточная доза составляет от 200 мг до 400 мг и принимается в два приема. Некоторым больным может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной - 1600 мг. Рекомендуется начать лечение с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы. Подбор дозы необходимо начать с 25-50 мг, принимая их на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 25-50 мг и принимать ее в два приема.

Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеванием почек.

При монотерапии детей в возрасте старше 2 лет в первую нед лечения следует давать топирамат в дозе 0,5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 нед на 0,5-1 мг/кг в сут (суточную дозу делят на два приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы, то можно повышать дозу более плавно или увеличивать интервалы между повышениями дозы. Величина дозы и скорости ее повышения должны определяться клиническим результатом.

Рекомендуемый начальный целевой диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 2 лет составляет 3-6 мг/кг в сут. Детям с недавно диагностированными парциальными припадками можно назначать до 500 мг/сут.

Рекомендуемая суммарная дневная доза при комбинированной терапии у детей старше 2 лет составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в два приема. Подбор дозы необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе от 1 до 3 мг/кг в день), принимая их на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг и принимать ее в два приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.

Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Таблетки не следует делить. Можно принимать вне зависимости от еды. Не обязательно контролировать концентрацию топирамата в плазме. Данные рекомендации применимы ко всем взрослым больным при отсутствии у них заболевания почек. Медленное титрование дозы значительно улучшает переносимость препарата. Появление непереносимых побочных эффектов, либо через 3-5 лет после прекращения припадков.

12. Передозировка.

Симптомы: усиление побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. Применение активированного угля неэффективно, т.к. в экспериментах in vitro было показано, что он не адсорбирует топирамат. Эффективный способ выведения топирамата из организма - гемодиализ.

13. Предостережения и информация для медицинского персонала. Особенно осторожно назначать при нарушении функции печени и почек, наличии мочекаменной болезни, низкой массе тела, беременности.

14. Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др.

При беременности назначают только при наличии строгих показаний, так как отсутствуют точные данные о возможности тератогенного действия топирамата и о содержании его в грудном молоке. При беременности и кормлении грудью применять с учетом риск/польза.

У пожилых пациентов метаболизм ряда противоэпилептические препаратов, в том числе топирамата снижен, и, в сравнении со взрослыми пациентами молодого возраста, аналогичные дозы препаратов создают более высокую их концентрацию в крови, что обусловливает необходимость тщательного титрования дозы. Начальная доза противоэпилептических препаратов у пожилых должна быть на 30-50% уменьшена (по сравнению с молодыми пациентами).

У пожилых необходимо учитывать заболевания, вызвавшие парциальную эпилепсию, сопутствующую патологию, и возрастные изменения абсорбции лекарств.

У больных с умеренно или сильно выраженным поражением почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней. У больных с предрасположенностью к нефролитиазу может повысить риск образования камней, в беременности и кормлении грудью применять с учетом риск/польза. Поскольку топирамат выводится из плазмы при гемодиализе, в дни проведения этой процедуры больному необходимо давать дополнительную дозу препарата, равную приблизительно половине дневной дозы.

Детям в возрасте старше 2 лет в первую нед лечения следует давать топирамат в дозе 0,5-1 мг/кг массы тела перед сном, затем дозу повышают с интервалом в 1-2 нед на 0,5-1 мг/кг в сут (в два приема). Рекомендуемый начальный целевой диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 2 лет - 3-6 мг/кг в сут.

15. Побочные эффекты и осложнения. Атаксия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, головокружение, усталость, парестезии, сонливость и нарушение мышления. Реже развиваются возбуждение, амнезия, анорексия, афазия, депрессия, диплопия, эмоциональная лабильность, тошнота, нефролитиаз, нистагм, нарушения речи, извращение вкусовых ощущений, нарушения зрения и уменьшение массы тела.

У некоторых больных, в особенности, с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Факторы риска развития нефролитиаза включают образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе и гиперкальциурию. Ни один из этих факторов риска не может с достаточной степенью надежности предсказать образование камней во время приема топирамата. Кроме того, риск может быть повышен и у больных, принимающих сопутствующие препараты, которые способствуют нефролитиазу.

Если пациент теряет вес при лечении Топамаксом, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности применения пищевых добавок или усиленного питания.

16. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Взаимодействие топирамата с другими противоэпилептическими незначительно. Однако у больных, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты печени (Р450), отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%. Так, фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. При назначении или отмене топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке, так как в исследовании с использованием однократной дозы площадь под кривой концентрации дигоксина в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%.

17. Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.

18. Предостережения и информация для пациентов.

Необходимо строгое соблюдение назначенного режима приема препарата. Резкая отмена препарата может привести к усугублению припадков. Необходимо информировать врача о возникновении побочных эффектов.

20. Формы выпуска, дозировка. Капсулы, 15 и 25 мг; таблетки, покрытые оболочкой, 25, 50, 100, 200, 300 и 400 мг.

Фирмы: Janssen-Cilag Farmaceutica, LDA, Португалия.

21. Особенности хранения. В недоступном для детей месте.

Фенитоин

1. Международное непатентованное название. Фенитоин.

2. Основные синонимы. Дифенин.

4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты. Противоэпилептическое действие фенитоина связано, в основном, с влиянием на вольтаж-зависимые натриевые каналы. Препарат также уменьшает амплитуду синаптического потенциала.

5. Краткие сведения о доказательствах эффективности. Уровень убедительности доказательств А. Эффективен, но не является препаратом выбора вследствие нелинейной фармакокинетики и достаточно выраженных побочных эффектов фенитоина (и особенно производимого в нашей стране его варианта - дифенина).

6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований. Расчеты затрат на лечение эпилепсии фенитоином, определение коэффициента "затраты-эффективность", показали, что фенитоин является одним из наиболее дешевых препаратов, и, в случае недоступности других методов лечения, обоснован. (Arroyo S., Fossas P., et al., 2000, Brodie M.J., Dichter M.A., 1997).

7. Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов. При пероральном приеме медленно всасывается около 85% препарата. Связывание с белками 69-96%. Фенитоин всасывается в кишечнике и метаболизируется в печени. Поэтому на его всасывание влияют физиологические изменения со стороны желудочно-кишечного тракта и лекарства, изменяющие моторику желудочно-кишечного тракта. Фармакокинетика фенитоина отличается нелинейным характером. Изменение концентрации препарата в крови происходит быстрее, чем изменение дозы препарата при увеличении или уменьшении последней. Фенитоин метаболизируется с помощью печеночных ферментов, возможности которых ограничены, и их насыщение наступает при концентрациях внутри терапевтического коридора. Время полувыведения фенитоина увеличивается с повышением концентрации в плазме, и изменять дозу препарата надо очень осторожно, т.к. даже небольшое изменение в дозировке вызывает значительные изменения в концентрации в плазме с высокой вероятностью побочных явлений. Аналогично, при снижении дозы возможно резкое уменьшение концентрации препарата в крови с возобновлением припадков. Время до достижения стабильного состояния после изменения дозы может варьировать от 5 до 28 дней. Концентрация препарата в плазме при приеме одной дозы не позволяет прогнозировать ее значения при иной дозировке.

8. Показания. Все формы припадков, за исключением абсансов. Эффективен, но не является препаратом выбора вследствие нелинейной фармакокинетики и достаточно выраженных побочных эффектов фенитоина.

9. Противопоказания. Печеночная недостаточность, сердечная недостаточность, кахексия, порфирия, гиперчувствительность.

10. Критерии эффективности. Снижение частоты или прекращение эпилептических припадков.

11. Принципы подбора, изменения дозы и отмены.

Дозы и применение при парциальной эпилепсии (у взрослых) - прием внутрь во время или после еды (во избежание раздражения слизистой желудка), сначала 117-234 мг/сут в 3 приема, затем с постепенным медленным увеличением на 117 мг в месяц до достижения поддерживающей дозы 234-351 мг/сут. Пациентам в возрасте 60-80 лет рекомендуется снижение дозы примерно на 20% по сравнению с таковой у пациентов 20-40 лет Терапевтическая концентрация в плазме крови - 10- 20 мкг/мл. У детей начинать с 5 мг/кг в день в 2 приема, поддерживающая доза - 4-8 мг/кг в день, максимальная - 234 мг/сут. Появление непереносимых побочных эффектов, либо при через 3-5 лет после полного прекращения эпилептических припадков, либо при отсутствии эффекта. Дозу снижают медленно, на 117 мг в 2-4 нед под контролем электроэнцефалограммы.

12. Передозировка. Нет данных.

13. Предостережения и информация для медицинского персонала.

Осторожно назначают при нарушении функции печени, беременности, лактации, вождении автотранспорта. Следует контролировать уровень общего гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, печеночные пробы.

14. Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточной функции печени, почек и др.

Не следует применять фенитоин при беременности, за исключение случаев, когда польза для матери превышает риск для плода. Имеются отдельные данные об образовании опухолей (включая нейробластому), расщепление верхней губы и неба, развития дефектов нервной трубки у детей, матери которых получали фенитоин при беременности. Фенитоин выделяется в грудным молоком в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты у грудного ребенка (30% от принимаемой дозы). В связи с этим применение фенитоина у кормящей матери не рекомендуется. При беременности (с первых ее дней на протяжении 1 триместра) на фоне приема дифенина рекомендуется прием фолиевой кислоты в дозе 5 мг/сут, а также дополнительное обследование (исследование альфа-фетопротеина и ультразвуковое исследование плода в конце 4 - начале 5 месяца беременности).

У пожилых отмечено снижение метаболизма фенитоина, вследствие чего насыщение ферментов, метаболизирующих препарат, наступает при его более низкой концентрации, чем у молодых пациентов.

При наличии у пациента почечной недостаточности необходимо более медленное титрование дозы по контролем биохимических показателей крови. При наличии хронических заболеваний печени необходимо более медленное титрование дозы и контроль печеночных проб и уровня протромбина 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев приема препарата.

15. Побочные эффекты и осложнения.

Дозозависимые - нистагм, атаксия, анорексия, диспепсия, тошнота, рвота, агрессия, депрессия, сонливость, головные боли, парадоксальные припадки, мегалобластная анемия, гипергликемия, гипокальциемия, остеомаляция, неонатальные геморрагии. По механизму идиосинкразии - акне, гипертрофия десен, грубые черты лица, гирсутизм, волчаночноподобный синдром, псевдолимфома, невропатии периферических нервов, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, контрактура Дюпюитрена, гепатотоксичность, тератогенность.

17. Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.

18. Предостережения и информация для пациента.

Осторожно назначать при нарушении функции печени, беременности, кормлении грудью, вождении автотранспорта. Следует контролировать картину крови, функции печени. Фармакокинетика фенитоина отличается нелинейным характером. Изменение концентрации препарата в крови происходит быстрее, чем изменение дозы препарата при увеличении или уменьшении последней. Фенитоин метаболизируется с помощью печеночных ферментов, возможности которых ограничены, и их насыщение наступает при концентрациях внутри терапевтического коридора. Время полувыведения фенитоина увеличивается с повышением концентрации в плазме, и изменять дозу препарата надо очень осторожно, т.к. даже небольшое изменение в дозировке вызывает значительные изменения в концентрации в плазме с высокой вероятностью побочных явлений. Аналогично, при снижении дозы возможно резкое уменьшение концентрации препарата в крови с возобновлением припадков. Необходимо строгое соблюдение назначенного режима приема препарата. Резкая отмена препарата может привести к усугублению припадков. Необходимо информировать врача о возникновении побочных эффектов.

20. Формы выпуска, дозировка.

Табл., 117 мг.

Фирмы: Россия.

21. Особенности хранения. В недоступном для детей месте.

Фенобарбитал

1. Международное непатентованное название. Фенобарбитал.

2. Основные синонимы. Люминал.

3. Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на центральную нервную систему (Противосудорожные средства).

4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты.

Оказывает противоэпилептическое, седативное, снотворное и миорелаксирующее действие.

Противоэпилептическое действие связано, в основном, с влиянием на вольтаж-зависимые натриевые каналы и на рецепторы ГАМК А. Фенобарбитал вызывает удлинение ингибиторного потенциала вследствие увеличения среднего времени открытия каналов хлора.

5. Краткие сведения о доказательствах эффективности.

Уровень убедительности доказательств А. Достаточно эффективен, но не является препаратом выбора вследствие достаточно выраженных побочных эффектов.

6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований.

Несмотря на очень низкую стоимость терапии и достаточно высокую эффективность, вследствие высокой токсичности и плохой переносимости фенобарбитал, как подчеркивается в ряде фармакоэкономических исследований, обоснован только в случае недоступности других методов лечения (Tetto A, Manzoni P et al. 2002).

7. Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов.

При пероральном приеме медленно всасывается около 75-85% препарата. Связывание с белками на 50% у взрослых и на 30-40% у маленьких детей. Хорошо проникает через плаценту. Метаболизируется в печени. Выводится почками.

8. Показания. Все типы припадков, за исключением абсансов.

9. Противопоказания. Печеночная или почечная недостаточность, миастения, алкоголизм, наркотическая зависимость, гиперчувствительность.

10. Критерии эффективности. Снижение частоты или прекращение приступов.

11. Принципы подбора, изменения дозы и отмены. Дозы и применение при парциальной эпилепсии у взрослых - прием внутрь начиная с 90 мг в вечернее время или (во избежание резких изменений концентрации препарата в крови) два раза в день. Суточная доза у взрослых - 90-250 мг. В развитых странах применение значительно ограничено из-за побочных эффектов. Терапевтическая концентрация в плазме крови - 10-40 мкг/мл. Детям назначают 3-5 мг/кг/сут. Дозы медленно повышают и медленно снижают.

Появление непереносимых побочных эффектов, либо через 3-5 лет после полного прекращения эпилептических припадков, либо при отсутствии эффекта. Дозу снижают медленно, на 50-100 мг в 2-4 нед под контролем электроэнцефалограммы .

12. Передозировка.

Симптомы: при острой токсичности (прием 1 г) - нистагм, атаксия, головокружение, головная боль, заторможенность, смазанность речи, выраженная слабость, ослабление или утрата рефлексов, выраженная сонливость, повышение или понижение температуры тела, замедление и затруднение дыхания, одышка, возбуждение, снижение артериального давления, сужение зрачков (сменяющееся паралитическим расширением), олигурия, тахи- или брадикардия, цианоз, геморрагии в местах давления, спутанность сознания, прекращение электрической активности мозга, отек легких, кома, позже - пневмония, аритмии, развитие явлений сердечной недостаточности; при приеме 2-10 г - летальный исход; при хронической токсичности раздражительность, ослабление способности к критической оценке, нарушения сна, спутанность сознания. Лечение: проведение дезинтоксикационной терапии, симптоматическое лечение, специфического антидота нет, поддержание жизненно важных функций организма.

13. Предостережения и информация для медицинского персонала. Осторожно назначать при нарушении функции печени или почек, дыхания, беременности, кормлении грудью, у пожилых, детей, лиц с нарушениями психического развития, при вождении автотранспорта.

Следует контролировать картину крови, функции печени и почек. Не допускать резкого прекращения приема препарата.

14. Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточной функции печени, почек и др.

Прием фенобарбитала в терапевтических дозах не является противопоказанием для беременности и родов, однако желательно беременность планировать. Женщины должны быть информированы о возможности тератогенного действия, в частности дефекта нервной трубки. "Фенобарбиталовый синдром" включает укорочение носа с широкой спинкой, гипертелоризм, эпикант, птоз, низко расположенные уши, широкий рот, выступающие губы, прогнаризм, дистальную гипоплазию пальцев и задержку развития (Seip M., 1976). Барбитураты выделяются с грудным молоком - около 40% от принимаемой дозы. Прием барбитуратов кормящей матерью может вызывать угнетение центральной нервной системы у грудного ребенка. Использование фенобарбитала приводит к дефициту витамина К, поэтому рекомендуется однократное введение новорожденному витамина К в дозе 1 мг на кг веса. За месяц до планируемого зачатия и в течение первых 12 нед беременности на фоне рекомендуется прием фолиевой кислоты (5 мг/сут).

Клиренс фенобарбитала у пожилых мало изучен. Существуют некоторые данные, что у пожилых он снижается. У пожилых отмечено умеренное повышение периода полувыведения фенобарбитала. Поэтому рекомендуются низкие поддерживающие дозы с увеличением времени достижения steady state при проведении терапии. У пожилых меньшие дозы фенобарбитала, равно как и примидона, позволяют достичь необходимой концентрации в плазме.

Следует учитывать возможность взаимодействия противоэпилептических препаратов и других препаратов, параллельно принимаемых пожилыми. Фенобарбитал не является препаратом выбора у пожилых из-за седативного влияния и индукции ферментов печени.

При длительном применении возможно поражение печени. При наличии заболеваний печени или почек необходимо более медленное титрование препарата под контролем биохимических показателей крови.

15. Побочные эффекты и осложнения. Дозозависимые - утомляемость, усталость, депрессия, бессонница (у детей), гиперкинезы (у детей), возбудимость (у детей), агрессивность, ухудшение памяти, нарушение либидо, импотенция, дефицит фолатов, неонатальные кровотечения, гипокальциемия, остеомаляция. По механизму идиосинкразии - сыпь, эксфолиация, токсический парциальная эпидермальный некроз, гепатотоксичность, тератогенность.

16. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Является сильным индуктором микросомальных ферментов печени, существенно снижает концентрацию в крови многих противоэпилептических препаратов. При взаимодействии с ингибиторами МАО возможно повышение концентрации фенобарбитала в сыворотке крови.

17. Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Входит в состав паглюферала.

18. Предостережения и информация для пациентов. Необходимо строгое соблюдение назначенного режима приема препарата. Резкая отмена препарата может привести к усугублению припадков. Необходимо информировать врача о возникновении побочных эффектов.

20. Формы выпуска, дозировка.

Табл., 50 и 100 мг; табл. для детей 0,005 г; р-р для приема внутрь для детей (флак.) 0,2%, 100 мл.

Фирмы: Россия.

21. Особенности хранения. В недоступном для детей месте.

<< Приложение 3. Карта пациента
	Содержание Протокол ведения больных "Эпилепсия" (утв. Министерством здравоохранения и социального развития РФ 14 января 2005 г.)

Приложение 4. Формулярные статьи к протоколу ведения больных "Эпилепсия"

Откройте актуальную версию документа прямо сейчас