Методические рекомендации "Организация службы мониторинга безопасности лекарственных средств (фармаконадзора) в компаниях производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений" (утв. Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 25 октября 2008 г.)

1.1. Методические рекомендации предназначены для предприятий, организаций, учреждений и иных юридических лиц (далее - организации), должностных лиц и граждан, деятельность которых связана с производством и обращением лекарственных средств, а также для региональных центров мониторинга безопасности лекарственных средств, экспертных организаций, территориальных управления Росздравнадзора.

1.2. Настоящие методические рекомендации применяются на пострегистрационном этапе обращения ЛС, при разработке и внедрении системы фармаконадзора производителями ЛС и/или держателями регистрационных удостоверений, при разработке нормативной и технической документации, регламентирующей вопросы обращения ЛС.

2.1. Фармаконадзор (pharmacovigilance) - совокупность мероприятий, связанных с научными исследованиями и деятельностью, направленными на выявление, оценку и понимание возможных негативных последствий медицинского применения лекарственных средств, их предупреждение и защиту пациентов.

2.2. Неблагоприятная побочная реакция (adverse reaction) - любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, которая возникает при использовании лекарственного средства в рекомендуемых дозах, и при которой существует причинно-следственная связь с лекарственным средством.

2.3. Серьезная неблагоприятная побочная реакция (serious adverse reaction) - любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, приведшая к:

- смерти,

- состоянию, представляющему угрозу для жизни,

- состоянию, требующему срочной госпитализации или ее продления,

- инвалидности или значительной и стойкой нетрудоспособности,

- развитию врожденных аномалий

- других клинически значимых событий (medically important or medically significant condition)

2.4. Непредвиденная побочная реакция (unexpected adverse reaction) - НПР, не включенная в инструкцию по медицинскому применению средства в РФ.

2.5. Верификация (verification) - процедуры, выполняемые с целью подтверждения того, что данные, представленные в конечном отчете, соответствовали оригинальным наблюдениям. Проверка может касаться медицинских записей, сообщений о НПР, компьютерных распечаток, статистических анализов и таблиц.

2.6. Определение причинно-следственной связи "неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство" - проведение дифференциального диагноза с целью получения доказательств причастности конкретного средства к возникшим у больного осложнениям, связанным с фармакотерапией.

2.7. Сигнал - информация о возможной причинно-следственной связи между побочным явлением и лекарством, о которой ранее не было ничего известно или сведения были недостаточными. Для формирования сигнала обычно необходимо более одного сообщения с аналогичной информацией. При этом учитывается серьезность события и качество информации.

3.1. Создание и обеспечение функционирования эффективной системы фармаконадзора внутри организации производители ЛС и/или держатели регистрационных удостоверений осуществляют с целью повышения ответственности организации за качество и безопасность ЛС, а также своевременного принятия в случае необходимости адекватных мер, направленных на повышение безопасности лекарственной терапии.

3.2. Производителям ЛС и/или держателям регистрационных удостоверений в случае запроса информации о безопасности ЛС Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития необходимо представить всю имеющуюся информацию, позволяющую оценить соотношение польза/риск для препарата.

3.3. Осуществлять мониторинг безопасности ЛС следует в соответствии с планом службы фармаконадзора организации, и привлекать к этой работе специалистов, получивших подготовку в области фармаконадзора.

4.1. В целях организации эффективной работы службы фармаконадзора организации производителям ЛС и/или держателям регистрационных удостоверений следует назначить Уполномоченного по фармаконадзору. План фармаконадзора, как правило, разрабатывается Уполномоченным по фармаконадзору (УПФ) и согласовывается с регуляторными органами в процессе разработки нового лекарственного средства, перед его регистрацией или в других случаях, когда в этом возникает необходимость. План фармаконадзора разрабатывается на каждое лекарственное средство и включает основные и дополнительные меры по мониторингу безопасности.

4.2. Для ЛС, применение которых сопряжено со значительным риском развития НПР и/или ЛС, о безопасности которых имеется недостаточно информации, должны быть предусмотрены дополнительные меры фармаконадзора, направленные на решение этих проблем. План фармаконадзора должен обновляться на существенных этапах жизненного цикла средства и по мере получения новой важной информации о безопасности продукта.

4.3. Структура плана фармаконадзора может быть различной в зависимости от свойств лекарственного средства и выявленных проблем с его безопасностью. В план фармаконадзора следует включать:

5.1. Своевременное выявление и оценка проблем, связанных с безопасностью ЛС, зависит от скорости поступления и полноты информации о НПР. Основные источники информации о НПР: медицинские работники и потребители ЛС. Основные каналы поступления информации - медицинские работники, сотрудники компании, в том числе медицинские представители, телефон "горячей линии", интернет-ресурсы компании.

5.2. Спонтанные сообщения - это информация о НПР, поступающая от работников здравоохранения, потребителей, регуляторных органов и других организаций (ВОЗ, региональные центры мониторинга безопасности лекарственных средств, токсикологические центры и др.), в которые описывается одна или более НПР у пациентов, принимавших лекарственное средство в медицинской практике. Для получения информации от пациентов и медицинских работников следует организовать телефонную линию или расширить функции уже существующей. Информацию о телефоне для сообщений о НПР, почтовом и электронном адресе службы фармаконадзора организации следует размещать в инструкции по медицинскому применению или на упаковке лекарственного средства, а также в других информационных ресурсах компании (Интернет, информационные брошюры и др.).

5.3. Стимулированные сообщения. Метод стимулированных сообщений используется на ранних стадиях "жизненного цикла" лекарственного средства в течение ограниченного периода времени. В процессе активного распространения среди медицинских работников информации о безопасности ЛС, мерах предосторожности, которые необходимо соблюдать при его применении, также распространяются формы извещения о НПР и медицинских работников просят отправлять информацию о подозреваемой НПР любым наиболее удобным для них способом: по почте, электронной почте, факсу или в режиме on-line.

Медицинским представителям во время визитов к врачу следует рекомендовать мониторировать случаи возникновения НПР, а при выявлении подобного случая заполнять совместно с врачом карту-извещение о НПР и передавать ее в службу фармаконадзора компании.

5.4. Активный мониторинг безопасности ЛС. В отличие от пассивного наблюдения, активный мониторинг предполагает планирование и организацию процесса непрерывного сбора информации с целью максимального выявления всех неблагоприятных событий.

Основной способ активного мониторинга - это регистрация НПР в ходе наблюдение врача за пациентами, принимающими ЛС в стационаре.

Активный мониторинг за пациентами, получающими определенное ЛС амбулаторно, проводится следующим образом: пациентам, которым назначен этот препарат, предлагают заполнить анкету, и просят разрешение на последующий контакт с представителем компании для выяснения эффективности лечения и проявления побочных эффектов.

Активный мониторинг может также осуществляться путем анализа медицинской документации или интервьюирования пациентов и/или врачей определенных медицинских учреждений для получения репрезентативной выборки. Данный подход наиболее эффективен для лекарственных средств, используемых, в основном, в учреждениях стационарного типа или регулярно посещаемых пациентами, например, в больнице, доме престарелых, центре гемодиализа и т.д.

С целью выявления НПР служба фармаконадзора компании должна проводить мониторинг Интернет ресурсов и специализированной литературы, а также других литературных источников, сообщений от Регуляторных органов, сообщений от партнеров, данных специальных регистров (например, регистров беременности), данных Центров отравлений; эпидемиологических баз данных.

6.1. Для координации работы по безопасности лекарственных средств и взаимодействия с Регуляторными органами производителям ЛС и/или держателям регистрационных удостоверений следует назначить уполномоченного по фармаконадзору (УПФ) всех лекарственных средств компании.

6.2. Об изменении контактных данных, временном замещении этой должности или смене УПФ, компания уведомляет Росздравнадзор и Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств ФГУ "НЦЭСМП" Росздравнадзора.

6.3. Уполномоченным по фармаконадзору назначается специалист с высшим медицинским или фармацевтическим образованием, прошедший дополнительную подготовку по фармаконадзору (например, по программе "Мониторинг безопасности ЛС (фармаконадзор)").

6.4. УПФ отвечает за:

- функционирование и управление системой фармаконадзора в организации;

- сбор, анализ и обобщение данных о выявленных HПP и о других проблемах с безопасностью и/или терапевтической эффективностью ЛС, разрешенного к обращению на территории РФ;

- осуществление постоянной связи с Регуляторными органами.

6.5. В случае временного отсутствия УПФ следует обеспечить надлежащее осуществление всех его обязанностей другим специалистом в области фармаконадзора.

6.6. В обязанности УПФ входит обеспечение надлежащей работы службы фармаконадзора организации и эффективности ее функционирования. В частности, УПФ должен быть в состоянии обеспечить следующие процессы непосредственно или через делегирование полномочий:

- создание и поддержание системы, гарантирующей доступность информации обо всех подозреваемых НПР;

- создание и регулярное обновление "Ведомости по безопасности лекарственного средства" (ВБЛС) и "Ведомости базовых данных" (ВБД);

- подготовку и предоставление в установленные сроки и в установленном формате в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, следующей информации:

- извещений о НПР и отсутствии терапевтической эффективности ЛС;

- периодических отчетов по безопасности (Periodic Safety Update Report);

- дополнительной информации по запросам компетентных органов, необходимой для оценки соотношения польза/риск, в том числе информации об ареале и объемах продаж ЛС.

6.7. Организация должна обеспечивать ресурсы, условия, включая доступ ко всем источникам информации, и механизмы коммуникации, необходимые для выполнения УПФ его обязанностей и эффективного решения задач в области фармаконадзора.

6.8. Организации следует предоставить УПФ достаточные полномочия, необходимые для того, чтобы:

вносить изменения в систему фармаконадзора предприятия;

принимать участие в оценке фармакоэпидемилогических показателей и разработке мер, направленных на решение возникших проблем с безопасностью ЛС (например, подготовка предложений по внесению изменений в инструкцию по медицинскому применению, проведение дополнительных исследований).

7.1. При развитии серьезных (смерть, госпитализация или ее продление, стойкая или выраженная нетрудоспособность/инвалидность, врожденные аномалии, другие клинически значимые события) и непредвиденных (не отраженных в инструкции по применению ЛС) подозреваемых НПР на ЛС на территории Российской Федерации информация (в виде карты "Извещение о неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств") направляется одновременно в территориальное управление Росздравнадзора по субъекту Российской Федерации и в Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств ФГУ "НЦЭСМП" Росздравнадзора (127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8, тел./факс: (495) 234 61 04 (доб. 30 93), e-mail: adr@regmed.ru) не позднее 5 рабочих дней с момента получения информации о НПР. Повторное извещение о данном случае (follow up) при появлении дополнительной информации направляется в те же сроки.

Так же следует направлять в Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств информацию о серьезных непредвиденных НПР, выявленных в ходе проведения на территории Российской Федерации клинических исследований лекарственных средств, зарегистрированных в Российской Федерации.

7.2. Информация о подозреваемых НПР, не относящихся к категории "серьезных непредвиденных", направляется в Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств.

7.3. Сообщения о подозреваемых НПР, выявленных на территории Российской Федерации, направляются в Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств on-line по web-интерфейсу на сайте www.roszdravnadzor.ru или www.regmed.ru. Информацию о НПР, возникших при применении ЛС за рубежом, следует представлять на цифровом носителе или по электронной почте (ADR@regrned.ru).

7.4. В случае применения средства по незарегистрированным показаниям (off-label use) или в дозах, превышающих терапевтические, следует указывать на это при описании НПР в карте-извещении. Информация о НПР, выявленных за рубежом и не относящихся к категории "серьезных непредвиденных", представляется в составе Периодического отчета по безопасности (ПОБЛС).

7.5. Производитель и/или держатель регистрационного удостоверения представляет в Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств письма с информацией о новых проблемах с безопасностью ЛС (Dear Doctor Letter)" сведения о решениях, принятых в других странах на основании новых данных о безопасности средства (ограничение или запрещение применения, дополнения и изменения в инструкции по медицинскому применению - в разделах, касающихся безопасности средства, и т.д.), разрешенного к медицинскому применению в Российской Федерации.

7.6. О серьезных непредвиденных подозреваемых НПР, выявленных за рубежом, рекомендуется сообщать как можно быстрее, но не позже 10 дней с момента получения информации о НПР представительствами компаний или производителями/владельцами регистрационного удостоверения (день получения информации производителем считается днем 0). Обо всех подозреваемых НПР и случаях неэффективности препарата, выявленных на территории Российской Федерации, следует также сообщать как можно быстрее, но не позднее следующих сроков с момента получения сведений представительством компании в России: 5 рабочих дней в случае, если НПР привела к летальному исходу или создала угрозу жизни; 10 рабочих дней - в случае развития непредвиденных серьезных НПР или отсутствия терапевтической эффективности лекарственного средства, 30 рабочих дней - в случае развития других НПР. Сведения об административных мерах в отношении средства, зарегистрированного в Российской Федерации, принятые в других странах, производитель и/или держатель регистрационного удостоверения представляет в течение 15 рабочих дней с момента получения представительством компании в России. Последующие сообщения (follow-up) о НПР следует направлять в те же сроки, что и первичные сообщения.

Письма с информацией о новых проблемах с безопасностью ЛС (Dear Doctor Letters), следует направлять в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (127051, Москва, Петровский бульвар, дом 8, тел./факс: (495) 234 61 04 (доб. 30 93), e-mail: adr@regmed,ru) no электронной почте в течение 1 рабочего дня с момента получения их российским представительством компании с последующим представлением их официальной версии на бумажном носителе, переведенной на русский язык, в течении 5 дней.

8.1. Целью подготовки ПОБЛС является установление соответствия информации по безопасности ЛС в течение отчетного периода ранее имевшейся информации, и, в случае необходимости, принятия на основании новых данных решения о внесении изменений в регистрационную документацию. Производители и/или держатели регистрационного удостоверения представляют ПОБЛС на все разрешенные к медицинскому применению в России лекарственные средства (оригинальные и воспроизведенные).

8.2. Российские компании производители и/или держатели регистрационного удостоверения представляют ПОБЛС на русском языке. Зарубежные производители и/или держатели регистрационного удостоверения могут представлять ПОБЛС на английском языке с обязательным переводом на русский язык раздела "Резюме" ("Executive summary"). В разделе "Резюме" в соответствии с международными требованиями необходимо указывать следующую информацию:

- количество стран, в которых применяется лекарственное средство;

- дозы, показания к применению;

- данные, которые дополнили основную информацию по безопасности;

- количество пациентов, получавших ЛС (или другие данные, позволяющие оценить объем его использования);

- количество зарегистрированных серьезных и несерьезных НПР, которые вошли в Список (перечень) и сводные таблицы отчета;

- новые данные, связанные с безопасностью, которые обсуждаются в отчете, краткое заключение по безопасности средства.

В соответствии с необходимостью оценивать безопасность применения лекарственных средств в Российской Федерации в сопроводительное письмо к ПОБЛС (на русском языке) следует также включать:

- перечисление всех НПР, выявленных на территории России за отчетный период;

- перечисление произошедших на территории Российской Федерации серьезных непредвиденных подозреваемых НПР (за отчетный период);

- данные о серьезных неблагоприятных клинических последствиях, развившихся вследствие неправильного применения средства (с нарушением официально утвержденной инструкции) в Российской Федерация, например, использование по незарегистрированному показанию (off-label use), превышение максимальной терапевтической дозы, неправильный путь введения и т.д.);

- информацию о количестве использованного средства в целом в России и в отдельных регионах страны (за отчетный период).

ПОБЛС необходимо подавать на цифровом носителе; сопроводительное письмо в Росздравнадзор и раздел "Резюме" (с переводом) на бумажном носителе.

8.3. Информацию, относящуюся ко всем дозам лекарственного средства, лекарственным формам и показаниям к применению активной субстанции и режимам ее дозирования, необходимо включать в единый отчет. При этом данные, относящиеся к различным дозам, показаниям к применению лекарственного средства и разным популяциям пациентов (например, дети и взрослые) целесообразно приводить в едином отчете раздельно.

8.4. Информация о безопасности комбинированных средств, ингредиенты которых также зарегистрированы как индивидуальные ЛС, может быть представлена как в форме самостоятельного ПОБЛС, так и в составе ПОБЛС по одному из активных компонентов. В этом случае необходимо приводить перекрестные ссылки на другие ПОБЛС, в которых упоминается данные ЛС.

8.5. Данные по безопасности средства, включенные в ПОБЛС, должны соответствовать отчетному периоду. В то же время в ПОБЛС необходимо обсуждать сведения о серьезных НПР, информация о которых не внесена в "Ведомость по безопасности лекарственного средства" (ВБЛС)*(1) даже в случае, если эти данные уже были включены в предыдущие ПОБЛС.

В ВБЛС включают информацию по безопасности средства, взятую из "Ведомостей базовых данных" (ВБД)*(2). На основании ВБЛС определяется, какие нежелательные реакции являются "Внесенными" в информацию о ЛС, а какие - "Невнесенными"...

При составлении ПОБЛС все неблагоприятные эффекты, информация о которых содержится в спонтанных сообщениях (за исключением случаев, когда медицинские работники расценивают их по-иному), следует расценивать как НПР, т.е. как реакцию, связанную с применением лекарственного средства.

Важно включать в ПОБЛС анализ информации об увеличении частоты сообщений об известных НПР. Результаты анализа должны позволять определить, отражают ли данные об увеличении частоты сообщений об известных НПР изменение профиля безопасности ЛС или могут быть объяснены другими причинами (например, особенностями популяции пациентов или длительностью применения).

8.6. В случае, когда ЛС производятся и/или распространяются двумя или большим количеством компаний, ПОБЛС предоставляет каждый держатель регистрационного удостоверения.

Если компании связаны контрактными отношениями, необходимо определить компанию, ответственную за информирование о безопасности и предоставление ПОБЛС, уведомить об этом Росздравнадзор и Федеральный центр мониторинга безопасности ЛС. В ПОБЛС необходимо включать все данные о безопасности лекарственного средства, полученные от компании-партнера (даже если известно, что эти данные вошли в ПОБЛС другой компании).

8.7. ПОБЛС должен охватывать промежуток времени, начиная строго от даты закрытия базы данных предшествующего отчета.

Периоды закрытия базы данных и подготовки ПОБЛС:

- каждые 6 месяцев в первые 2 года*(3) после международной даты рождения;

- каждый год в последующие два года;

- далее один раз в три года.

Если единый ПОБЛС содержит информацию о дозах, лекарственных формах или показаниях, которые были зарегистрированы в разное время, периодичность его предоставления также определяется международной "датой рождения" средства. Держатель регистрационного удостоверения представляет ПОБЛС в Федеральный центр мониторинга безопасности ЛС не позднее 60 дней после окончания его подготовки и закрытия базы данных (на перевод Executive summary на русский язык для зарубежных компаний дополнительно представляется не более 10 дней) или немедленно (в течение 3 рабочих дней) в случае запроса официальных органов*(4).

8.8. Решение об увеличении или уменьшении отчетного периода ПОБЛС принимает Росздравнадзор на основании рекомендации Федерального центра мониторинга безопасности лекарственных средств.

Возврат к предоставлению ПОБЛС каждые 6 месяцев возможен в случае, если регистрируются:

- новые показания;

- дозы;

- пути введения;

- изменения в популяции пациентов (например, дополнительно вводится применение у детей, беременных женщин).

8.9. Международная дата рождения (МДР) - дата первой регистрации средства в мире, единая для всех стран. МДР можно использовать в качестве точки отсчета для даты, определяющей сроки составления ПОБЛС. Если неизвестна дата первой регистрации средства, то держатель регистрационного удостоверения может ее назначить самостоятельно и уведомить об этом Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств.

8.10. При описании НПР необходимо:

- использовать точные термины;

- представлять информацию на оригинальном языке с приложением резюме анализа на русском языке;

- в случае отсутствия в сообщении от медицинских работников диагноза, приводить предполагаемый диагноз на основании описания симптомов и лабораторных данных (обязательно указав это);

- в случае несогласия производителя с диагнозом медицинского работника указывать на это в "Списке"*(5) (см. следующий раздел);

- сообщать всю информацию, которая была получена при описании конкретного случая.

8.11. Индивидуальные случаи НПР следует представлять в виде Списка и/или Итоговой таблицы.

Список должен содержать основную (не обязательно детальную) информацию о НПР и позволять идентифицировать отдельные сообщения в случае необходимости более подробного ознакомления с ними.

При большом количестве сообщений о НПР, их следует представлять как в виде списка, так и в виде итоговой таблицы (Приложение 5). Симптомы НПР следует группировать в соответствии с анатомической (системы и органы) классификацией.

Целесообразно выделить отдельные таблицы (или графы) для серьезных НПР, несерьезных НПР, для НПР, указанных и не указанных в ВБД или в ВБЛС, для источников информации.

При небольшом количестве сообщений о НПР или в случае, когда информацию трудно представить в форме таблицы, можно использовать другой более подходящий способ представления данных.

9.1. Разделы, обязательные для включения в ПОБЛС (оглавление) представлены в Приложении 2. В случае отсутствия каких-либо данных, после названия раздела следует указать: "информация отсутствует" и объяснить причины ее отсутствия.

Оформление титульного листа приведено в Приложении 3.

9.2. Резюме (Executive summary).

В Резюме необходимо указать порядковый номер ПОБЛС*(6) и период времени, за который он представлен. Далее приводятся основные положения, которые вошли в отчет:

- количество стран, в которых применяют ЛС;

- дозы, показания;

- данные, дополнившие основную информацию по безопасности;

- количество пациентов, получавших ЛС (или другие данные, позволяющие оценить объем его использования) в целом в мире, отдельно в России, а также в различных регионах России;

- количество зарегистрированных серьезных и несерьезных НПР, которые вошли в Список (перечень) и сводные таблицы отчета, отдельно выделив НПР, зарегистрированные на территории России;

- новые данные по безопасности, которые обсуждаются в отчете;

- краткое заключение по безопасности средства.

9.3. Введение (Introduction).

Необходимо кратко охарактеризовать ЛС таким образом, чтобы прослеживалась связь с предыдущими отчетами. Следует указать не только данные, вошедшие в отчет, но и исключенные из него. В этом случае необходимо объяснить причину исключения: возможно информация вошла в самостоятельный отчет (например, для комбинированного средства). Кратко описывают фармакологические свойства и показания к применению средства, указывают лекарственные формы и дозы.

Наш в ПОБЛС используются данные другого держателя регистрационного удостоверения, который будет представлять самостоятельный ПОБЛС о своем ЛС, необходимо сообщить о возможном дублировании.

9.4. Данные о регистрации лекарственного средства в мире (World-wide marketing authorization status).

В этом разделе приводят краткие сведения о международном регистрационном статусе (дата и страна первой регистрации в мире, количество стран, в которых ЛС зарегистрирован/одобрен). Подробную информацию обо всех странах, где зарегистрировано ЛС, представляют в виде таблиц (Приложение 4).

Таблица должна включать следующие столбцы:

- даты регистрации (Dates of market authorization) в каждой стране;

- любые специальные указания при регистрации ЛС, касающиеся его безопасности, например, ограничение числа показаний к применению (any qualifications surrounding the authorization, such as limits on indications if relevant to safety);

- показания к применению и популяции пациентов, которым разрешено применение средства, если они различаются в разных странах (treatment indications and special populations covered by the market authorization, when relevant);

- отказ в регистрации регуляторными органами и причина отказа (lack of approval, including explanation, by regulatory authorities)

- изъятие средства с рынка по инициативе производителя, если это связано с проблемами безопасности или эффективности (withdrawal by the company of a