Приложение N 4. Сосудорасширяющие препараты ингаляционного применения в качестве "терапии спасения" при ОРДС, вызванном инфекцией H1N1

Приложение N 4

http://www.thoracic.org/sections/clinical-information/critical-care/ salvage-therapies-h1n1/pages/inhaled-vasodilators.html

Сосудорасширяющие препараты ингаляционного применения в качестве "терапии спасения" при ОРДС, вызванном инфекцией H1N1

Jason T. Poston, MD

Katherine D. Mieure, PharmD, BCPS

Ishaq Lat, PharmD

Sherwin E. Morgan, RRT

Из Отдела легочной и реаниматологической медицины и Отделений фармацевтики и респираторной терапии (Section of Pulmonary and Critical Care Medicine and the Pharmacy and Respiratory Therapy Departments)

Вводная информация

Пациентам, страдающим острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), обычно требуется поддержка при помощи механической вентиляции, большой доли вдыхаемого кислорода (FiO2) и положительного давления в конце выдоха (ПДКВ). Исход для этих пациентов оптимизируется путем применения защитной стратегии вентиляции легких (ЗСВЛ), характеризующейся дыхательными объемами (4 - 6 мл/кг идеальной массы тела), минимизацией FiO2 и адекватным ПДКВ. Поддерживающая терапия с использованием ЗСВЛ обычно позволяет ухаживающему персоналу обеспечить адекватную доставку кислорода, и лишь в редких случаях эти пациенты умирают от стойкой гипоксемии.

Персонал, ухаживающий за большим количеством больных ОРДС, будет постоянно сталкиваться с больным гипоксемией, не поддающейся лечению ЗСВЛ, даже когда FiO2 составляет 1,0 и ПДКВ повышается до тех пор, пока оно не будет ограничено нарушением кровообращения. Аналогично, повышенное легочное сосудистое давление и недостаточность правой половины сердца могут осложнять ОРДС. Несколько методов лечения, которые относят к "терапии спасения", использовались в качестве дополнения к ЗСВЛ для больных со стойкой гипоксемией или недостаточностью правой половины сердца вследствие ОРДС. Несмотря на то, что данные методы лечения не проявили очевидного преимущества для выживания в рандомизированных испытаниях, было продемонстрировано улучшение физиологических показателей (соотношение P/F, среднее давление в легочной артерии), и эти методы "терапии спасения" считаются приемлемыми для данной группы пациентов с чрезвычайно высокой смертностью.

Обоснование [применения] вдыхаемых сосудорасширяющих средств

Несмотря на то, что ОРДС характеризуется как диффузное поражение легких, томография высокого разрешения органов грудной клетки и патологические образцы выявили, что заболевание фактически неоднородно в различных участках паренхимы легких. Определенные сегменты легких поражены больше других и, вероятно, вносят больший вклад в физиологию сброса крови, которая имеет клиническое выражение. Иными словами, если повреждена большая часть легкого, что способствует сбросу крови, существует правильно работающее легкое, осуществляющее нормальный кислородный обмен и доставляющее полностью насыщенную кровь в малый легочный круг кровообращения.

Это [явление] представляет собой терапевтическую возможность: перераспределение потока крови к правильно работающему легкому для уменьшения общей доли сбрасываемой крови. Данное событие может сопровождаться вдыханием селективного средства, расширяющего сосуды легких. Вдыхаемое сосудорасширяющее средство благодаря пути введения достигает нормального, а не больного легкого. Сосудорасширяющее действие, сосредоточенное в нормальных сегментах легких, усиливает поток крови к функциональным альвеолам, где она насыщается кислородом. Это не только снижает долю сбрасываемой крови, и соответственно, гипоксемию, но также ослабляет регионарное гипоксическое сужение кровеносных сосудов, приводящее к легочному давлению и недостаточности правой половины сердца. Оксид азота (iNO) и простациклин (эпопростенол) представляют собой два вдыхаемых агента, которые применялись и описаны более подробно ниже.

Целевое титрование при лечении вдыхаемыми сосудорасширяющими средствами

"Терапия спасения" с использованием вдыхаемых сосудорасширяющих средств применяется при ОРДС для ослабления стойкой гипоксемии и недостаточности правой половины сердца. По этой причине его применение должно быть целенаправленным и оттитрованным для насыщения крови кислородом и гемодинамического действия. Были предложены следующие меры:

Оксигенация:

A-a градиент

Гемодинамика;

Насыщение центральной или смешанной венозной крови ()

Среднее давление в легочной артерии (СДЛА)

Минутный сердечный выброс или индекс (МСВ или МСИ)

Давление венозное центральное (ДВЦ)

Оба способа оксигенации требуют знаний по отбору проб FiO2 и газов артериальной крови. Выбор гемодинамической конечной точки часто определяется имеющейся информацией. Обычно используются НвO2 или ДВЦ, так как они требуют введения только центрального венозного катетера. СДЛА, МСВ и МСИ требуют введения катетера в легочную артерию, и данных достаточно для обоснования введения специально для титрования вдыхаемого сосудорасширяющего средства у больных ОРДС.

При дальнейшем использовании и титровании этих агентов необходимо руководствоваться изменениями данных параметров, связанными с изменением дозы вдыхаемого агента. До начала лечения клиницист должен определить, что является клинически значимым изменением, которое может быть приписано агенту, а не непостоянству оценки. 15-20% изменение одного из этих параметров обычно считается клинически значимым.

Вдыхаемый оксид азота

Вдыхаемый оксид азота (iNO) является широко используемым избирательным легочным сосудорасширяющим средством для больных ОРДС. Несмотря на то, что iNO явно улучшает физиологические параметры при ОРДС, в рандомизированных испытаниях не удалось показать воздействие на продолжительность механической вентиляции или смертность. По этой причине iNO не рекомендуется для всех больных ОРДС, но он может играть определенную роль в качестве "терапии спасения" для пациентов с трудноизлечимым заболеванием.

Доставка

iNO доставляется с использованием системы INOtherapy (Ikaria, Clinton, NJ), которая включает газообразный оксид азота (INOmax; Ikaria, Clinton, NJ) и прибор для доставки (INOvent; Datex-Ohmeda, Madison, WI или INOmax DS; Ikaria, Clinton, NJ). Система доставляет желаемую концентрацию (части на миллион) в увлажнитель в патрубке вдоха вентилятора. Кроме того, система непрерывно контролирует уровни оксида азота, диоксида азота и кислорода, доставляемые пациенту. Специализированное оборудование и обучение безопасному и эффективному использованию данной системы требуют перспективного планирования.

Дозировка и титрование

Если iNO эффективен для улучшения физиологических параметров больного ОРДС, эффект наблюдается довольно быстро. Это позволяет клиницисту за короткое время определить эффективность терапии и пользу от ее продолжения. После того как конечные точки титрования были выбраны и оценены на исходном уровне, применение iNO следует начинать с 5 частей на миллион, и повторная оценка конечной точки должна быть проведена в течение 30 минут. Если клинически значимого ответа не наблюдается, следует удвоить дозу iNO до 10 частей на миллион и провести повторную оценку [состояния] пациента. Это удвоение дозы следует повторять до 40 частей на миллион, чтобы определить оптимальную дозу. Пациент должен поддерживаться на самой низкой эффективной дозе, обеспечивающей положительный клинический эффект при использовании определенных выше параметров. При отсутствии положительного клинического эффекта следует прекратить применение iNO и попробовать другие методы "терапии спасения".

Неблагоприятные реакции и их анализ

iNO может вызвать метгемоглобинемию. Пациенты, получающие iNO, должны ежедневно проверятся на эту токсичность. Кроме того, введение iNO трудоемко и сейчас требует больших ежедневных расходов. Наконец, внезапное прекращение применения iNO после продолжительного использования (дни) может ускорить реактивную гипоксемию и легочную гипертензия. Следует соблюдать чрезвычайную осторожность во время текущего ухода за больным и при переводе пациентов из одного отделения в другое для предотвращения внезапного непреднамеренного прерывания лечения iNO. "Отлучение" от iNO должно происходить медленно и при постоянном наблюдении.

Нисходящее титрование

Внезапное прекращение лечения с использованием iNO после длительного применения создает риск возникновения острой гипоксемии и неожиданного подъема давления в легочной артерии. По этой причине уменьшение дозы iNO должно осуществляться ступенчато, приблизительно каждые 2 часа, с тщательной повторной оценкой после каждого шага. Одна из успешных стратегий - снижение доза на 10 частей на миллион каждые 2 часа до дозы 10 частей на миллион, а затем ступенчато снижайте дозу на 2,5 частей на миллион до полного прекращения лечения iNO.

Вдыхаемый простациклин (эпопростенол)

Вдыхаемый эпопростенол также использовался для больного ОРДС и, по-видимому, оказывает аналогичное воздействие, что и iNO. Как и в случае iNO, ни одно исследование не продемонстрировало явного преимущества для выживания, и сейчас он рекомендуется только как "терапия спасения" для пациентов с тяжелым, стойким заболеванием. В настоящее время эпопростенол дешевле, чем iNO. 

Доставка - приготовление эпопростенола для ингаляционной терапии

Эпопростенол (Flolan, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC) представляет собой соль, которая восстанавливается в разбавителе глициновом буфере (Sterile Diluent для Flolan, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC). Эпопростенол поставляется в 0,5 мг- и 1,5 мг-флаконах; разбавитель поставляется в 50 мл-флаконе. Восстановленный эпопростенол фоточувствителен и требует защиты от света. Он должен быть использован через 8 часов при комнатной температуре. Раствор эпопростенола может быть использован в течение 48 часов после восстановления при условии хранения в холодильнике при температуре от 2° до 8°C (от 36° до 46°F). Для ингаляционной терапии раствор распыляется и доставляется через схему вентилятора.

Один из способов дозирования распыляемого эпопростенола - схема дозирования на основе концентрации. Поддерживается постоянный распыляемый объем для ингаляционной терапии (8 мл/час), и, таким образом, изменения в дозировке достигаются путем изменения концентрации восстановленного раствора эпопростенола.  Концентрации 20000 нг/мл, 10000 нг/мл, 5000 нг/мл, и 2500 нг/мл достигаются, как описано ниже.

В описанном протоколе используются 0,5 мг-флаконы.

20000 нг/мл эпопростенола (1 мг эпопростенола в 50 мл разбавителя)
Материалы	Количество
0,5 мг-флакон эпопростенола	2
50-мл флакон стерильного разбавителя	1
Инструкции по приготовлению	Полученный раствор (мл)
-·Перемешайте 5 мл разбавителя в 0,5 мг-флаконе эпопростенола	0,1 мг/мл (5 мл)
-·Перемешайте 5 мл разбавителя в 0,5 мг-флаконе эпопростенола	0,1 мг/мл (5 мл)
-·Добавьте 10 мл раствора 0,1 мг/мл из шагов 1 и 2 к 40 мл разбавителя	20000 нг/мл (50 мл)

10000 нг/мл эпопростенола (0,5 мг эпопростенола в 50 мл разбавителя)
Материалы	Количество
0,5 мг-флакон эпопростенола	1
50-мл флакон стерильного разбавителя	1
Инструкции по приготовлению	Полученный раствор (мл)
- Перемешайте 5 мл разбавителя в 0,5 мг-флаконе эпопростенола	0,1 мг/мл (5 мл)
- Добавьте 5 мл раствора 0,1 мг/мл из шага 1 к 45 мл разбавителя	10000 нг/мл (50 мл)

5000 нг/мл эпопростенола (0,25 мг эпопростенола в 50 мл разбавителя)
Материалы	Количество
0,5 мг-флакон эпопростенола	1
50-мл флакон стерильного разбавителя	1
Инструкции по приготовлению	Полученный раствор (мл)
- Перемешайте 5 мл разбавителя в 0,5 мг-флаконе эпопростенола	0,1 мг/мл (5 мл)
- Добавьте 2,5 мл раствора 0,1 мг/мл from из шага 1 к 47.5 мл разбавителя	5000 нг/мл (50 мл)

2500 нг/мл эпопростенола (0,125 мг эпопростенола в 50 мл разбавителя)
Материалы	Количество
0,5 мг-флакон эпопростенола	1
50-мл флакон стерильного разбавителя	1
Инструкции по приготовлению	Полученный раствор (мл)
- Перемешайте 5 мл разбавителя в 0,5 мг-флаконе эпопростенола	0,1 мг/мл (5 мл)
- Добавьте 1,3 мл раствора 0,1 мг/мл из шага 1 к 48,7 мл разбавителя	2500 нг/мл (50 мл)

Примечание: для приготовления концентраций 5000 нг/мл и 2500 нг/мл требуется более 50 мл стерильного разбавителя. Однако переполнение 50 мл-флаконов стерильным разбавителем обычно обеспечивает это количество, позволяя готовить эти концентрации с одним флаконом разбавителя.

При постоянной скорости распыления 8 мл/час потребуется приготовление 50 мл восстановленного раствора эпопростенола, по меньшей мере, каждые 4 - 6 часа (в зависимости от выбранной системы распыления), но при изменении дозы (концентрации) это может требоваться чаще.

Доставка - распыление раствора эпопростенола

Для доставки вдыхаемого эпопростенола успешно применялось несколько систем распыления. Две из этих систем - система распыления Aeroneb Solo Nebulizer System (Aerogen, Galway, Ireland) и MiniHeart Nebulizer (Westmed, Tucson, AZ) - описаны ниже. Вне зависимости от системы распыления необходимо отметить, что эпопростенол несовместим с другими распыляемыми препаратами.

MiniHeart Nebulizer представляет собой распылитель непрерывного потока. Два одноразовых не-HME фильтра помещаются в патрубок выдоха вентилятора по близости от водяного затвора. Эти фильтры требуют частой замены (каждые 2 часа), и можно использовать нагревательную спираль вентилятора. Приблизительно 15 мл раствора эпопростенола помещается в камеру распылителя, которая расположена на стороне вентилятора, откуда производится вдох. Остальной раствор дост