Приложение. Письмо представительства компании "Новартис Фарма", Швейцария, о результатах III фазы международного клинического исследования препарата Сертикан

11 октября 2010 г.

Кас. результатов III фазы международного клинического исследования препарата Сертикан(R) (эверолимус), таблетки 0.25 мг, 0.5 мг, 0.75 мг, 1.0 мг, у de-novo реципиентов сердца

Во многих странах эверолимус одобрен в качестве средства профилактики реакции отторжения трансплантата у взрослых de-novo реципиентов почки и сердца; препарат применяется в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами. В некоторых странах препарат разрешено применять только у реципиентов почки.

В 2006 г. в США было начато 24-месячное сравнительное исследование III фазы CRAD001A2310 (А2310) с целью поддержки одобрения эверолимуса в качестве иммунодепрессанта, применяемого при трансплантации сердца. В исследовании А2310 эверолимус назначали в комбинации с циклоспорином в уменьшенной дозе, в соответствии с одобрением такого режима иммуносупрессии при трансплантации сердца в ряде стран; данную схему лечения сравнивали со стандартной схемой, состоящей из микофенолата (ММФ) в комбинации с циклоспорином.

В 2008 г. в протокол исследования были внесены изменения для исключения группы пациентов, получавших эверолимус в экспериментальной (более высокой) дозе. Данная поправка была рекомендована независимым Комитетом по мониторингу данных (DMC) в связи с увеличением показателей смертности в первые три месяца после трансплантации, обусловленной главным образом инфекциями и нарушениями со стороны сердца. В соответствии с рекомендацией DMC-комитета, пациенты, получавшие эверолимус в более низкой дозе, остались в исследовании, и сравнивались с контрольной группой, получавшей стандартную схему терапии.

Предварительные результаты

Промежуточный анализ данных исследования 2310, полученных через 12 месяцев:

- Частота достижения композитной конечной точки, отражающей неудачный исход лечения (острое отторжение, подтвержденное биопсией и характеризующееся степенью 3А по ISHLT, эпизоды острого отторжения, сопровождающееся нарушениями гемодинамики, потеря трансплантата/повторная трансплантация, смерть или выбытие из-под наблюдения) в группах эверолимуса и ММФ была сходной (35,1% и 33,6%).

- Расхождение по частоте общей смертности через 12 месяцев (7,8% и 4,8%), связанное главным образом с фатальными инфекциями в течение первых 3 мес. после трансплантации у пациентов, получивших индукционную терапию, особенно тимоглобулином.

- Функция почек, оцениваемая по расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) через 12 месяцев после трансплантации, в группе эверолимуса оказалась ниже, чем в контрольной группе (59 мл/мин/1,73 и 64 мл/мин/1,73). Это было главным образом обусловлено различиями, которые обмечались в течение первого месяца наблюдения. Впоследствии (с 1-го по 12-й месяц) снижение СКФ в группе эверолимуса было менее выраженным, чем в контрольной группе.

В данном исследовании применялись целевые уровни экспозиции циклоспорина, рекомендованные в инструкции для медицинского применения в тех странах, где эверолимус уже был одобрен при трансплантации сердца. Предварительный анализ продемонстрировал, что пациенты, у которых уровни концентрации циклоспорина находились в пределах целевого уровня, функция почек и выживаемость пациентов были сравнимы в группе эверолимуса и в контрольной группе. Хотя смертность в данном исследовании примерно соответствует расчетной однолетней выживаемости реципиентов сердца (87,7%), опубликованной в регистре UNOS, планируется проведение дополнительного анализа смертности от инфекции у некоторых пациентов в первые 3 месяца после трансплантации.

DMC-комитет ознакомился с предварительными результатами и рекомендовал продолжать исследование до его завершения через 24 месяца, как и было запланировано.

Предлагаемый Новартис план действий и предоставления информации

Новартис планирует провести следующие действия в связи с исследованием А2310:

1. Провести дополнительный детальный анализ для понимания полученных данных.

2. Оценить целесообразность внесения изменений в существующую Инструкцию по медицинскому применению препарата или предоставление информации в органы здравоохранения.

3. Обсудить полученные данные, анализ результатов и рекомендации с органами здравоохранения.

4. Включить данные исследования 2310 в дополнение к периодически обновляемому отчету по безопасности (ПООБ) Сертикана и представить его к концу октября. Дополнение к последнему ПООБ (N 8 от сентября 2009 г.), включая результаты исследования А2310, должно было быть выпущено в конце сентября, подача данного дополнения откладывается до конца октября.

С уважением,

Директор Департамента вывода Препаратов на рынок ООО "Новартис Фарма"

О.В. Широкова