Лейкеран (Хлорамбуцил)

Торговое название: Лейкеран (Leukeran)

Международное название: Хлорамбуцил& (Chlorambucil)

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - алкилирующее соединение

Фармакологическая группа по АТХ: L01AA02. Хлорамбуцил

Состав:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой 2 мг содержит:

Действующее вещество: хлорамбуцил 2,10 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная - 67,65 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 29,00 мг, кремний коллоидный безводный - 0,25 мг, кислота стеариновая - 1,00 мг, опадрай коричневый YS-1-16655-A - 3,00 мг (гипромеллоза -1,80 мг, титана диоксид - 0,21 мг, макрогол (ПЭГ 400) - 0,24 мг, железа оксид желтый - 0,60 мг, железа оксид красный-0.16 мг).

Описание:

Коричневые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. на одной стороне которых выгравировано "L", а на другой "GX ЕХЗ".

Фармакодинамика:

Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотистого иприта и действует как бифункциональный алкилирующий агент. Помимо влияния на репликацию ДНК, хлорамбуцил вызывает апоптоз клеток путем накопления цитозольного белка р53 с последующей активацией промотора апоптоза (Вах). Цитостатическое действие хлорамбуцила обусловлено как самим хлорамбуцилом, так и его основным метаболитом ипритом фенилуксусной кислоты.

Механизм развития устойчивости

Показано, что устойчивость к азотистым ипритам формируется вследствие нарушений переноса этих веществ и их производных с помощью различных белков, обуславливающих множественную резистентность, нарушений кинетики образования поперечных связей ДНК, вызываемых этими веществами, изменений в процессе апоптоза и нарушений процессов репарации ДНК. Хлорамбуцил не является субстратом белка множественной резистентности 1 (БМР1 или АВСС1), но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами белков БМР1(АВСС1) и БМР2(АВСС2).

Фармакокинетика:

Всасывание

Хлорамбуцил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта посредством пассивной диффузии и в течение 15-30 минут после приема пищи достигает системного кровотока. Биодоступность хлорамбуцила после однократного приема 10-200 мг внутрь составляет примерно от 70 до 100 %. Максимальные плазменные концентрации (492 +/- 160 нг/мл) достигаются через 0,25-2 ч после приема. Индивидуальный разброс фармакокинетических показателей хлорамбуцила в плазме после приема препарата внутрь в дозах от 15 до 70 мг оказался относительно небольшим (двукратный разброс значений у отдельных пациентов и 2-4 кратный разброс показателя AUC (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") между пациентами), что согласуется с быстрым и прогнозируемым процессом всасывания хлорамбуцила. Всасывание хлорамбуцила снижается при приеме его после еды. Прием пищи повышает среднее время достижения максимальной концентрации Сmax более чем на 100 %, снижает максимальную концентрацию в плазме более чем на 50 % и уменьшает среднюю AUC0-oo) примерно на 27 %.

Распределение

Объем распределения хлорамбуцила составляет около 0,14-0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (98 %), а также ковалентно связывается с эритроцитами.

Метаболизм

Хлорамбуцил активно метаболизируется в печени путем монодихлорэтилирования и бета-окисления с образованием иприта фенилуксусной кислоты (ИФК) в качестве основного метаболита, обладающего алкилирующей активностью.

Хлорамбуцил и ИФК in vivo разрушаются с образованием моно- и ди-гидроксипроизводных. Кроме того, хлорамбуцил реагирует с глутатионом, в результате чего образуются моно- и ди-глутатионовые конъюгаты хлорамбуцила. После назначения внутрь хлорамбуцила в дозе примерно 0,2 мг/кг в плазме некоторых пациентов ИФК обнаруживался уже через 15 минут, а концентрация в плазме, скорректированная по средней дозе (Сmax), составила 306+/-73 нг/мл и определялась в течение от 1 до 3 часов.

Выведение

Период полувыведения в терминальной фазе составил 1,3 - 1,5 часа для хлорамбуцила и примерно 1,8 часа для ИФК. Степень почечной экскреции хлорамбуцила и ИФК очень низкая; в течение 24 часов выводится почками менее 1 % введенной дозы каждого из веществ, а остальная часть дозы выводится в основном в форме моно- и дигидроксипроизводных.

Показания к применению:

* Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)

* злокачественные лимфомы (в т.ч. лимфосаркома)

* хронический лимфолейкоз

* макроглобулинемии Вальденстрема

Противопоказания:

- гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;

- беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:

угнетение функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия); ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз уратный, травма головы (в анамнезе), эпилепсия (в анамнезе), тяжелые заболевания печени и почек.

Режим дозирования:

Следует обращаться к специальной литературе для получения полной информации при выборе режима дозирования препарата. Лейкеран является активным цитотоксическим препаратом, который должен применяться только под контролем врачей, имеющих опыт в назначении подобных препаратов. Препарат Лейкеран следует принимать внутрь, ежедневно на голодный желудок (за час до еды или через 3 часа после еды).

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина

-Взрослые

В виде монотерапии для паллиативного лечения распространенной формы заболевания препарат Лейкеран применяют обычно в дозе 0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель.

Лейкеран обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем могут использоваться разные режимы.

Хлорамбуцил используется в качестве альтернативы азотистому иприту с меньшей токсичностью, но сходными результатами терапии.

-Дети

Лейкеран может применяться для лечения болезни Ходжкина у детей. Режим дозирования такой же, как и у взрослых пациентов.

Неходжкинские лимфомы

-Взрослые

В виде монотерапии препарат Лейкеран обычно применяют первоначально в дозе 0,1-0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель, затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами.

Хлорамбуцил применяется при лечении пациентов с прогрессирующей диффузной лимфоцитарной лимфомой, а также пациентов с рецидивом после лучевой терапии.

У пациентов с прогрессирующей неходжкинской лимфоцитарной лимфомой не наблюдается существенной разницы в общей частоте ответа на терапию хлорамбуцилом при применении в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапией.

-Дети

Лейкеран может применяться для лечения неходжкинской лимфомы у детей. Режим дозирования такой же, как и у взрослых пациентов.

Хронический лимфолейкоз

-Взрослые

Лечение хлорамбуцилом обычно начинают после того, как у пациента появились симптомы заболевания, или при наличии признаков нарушения функции костного мозга (но не поражения костного мозга), определенных по картине периферической крови.

Начальная доза препарата Лейкеран составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0,1 мг/кг массы тела в сутки. У некоторых пациентов, обычно после примерно двух лет лечения, количество лейкоцитов в крови снижается до нормального уровня, размеры селезенки и лимфатических узлов нормализуются, и процентная доля лимфоцитов в костном мозге снижается до значения менее 20%. Пациентам с признаками недостаточности костного мозга сначала назначают лечение преднизолоном, и после появления признаков регенерации костного мозга начинают лечение хлорамбуцилом. При сравнении интермиттирующей высокодозной терапии с ежедневным приемом хлорамбуцила не наблюдалось значительной разницы в терапевтическом ответе или частоте побочных эффектов между двумя группами лечения.

Макроглобулинемия Валъденстрема

-Взрослые

Хлорамбуцил является одним из вариантов лечения при этом заболевании. Начальная доза составляет 6-12 мг/сутки ежедневно до возникновения лейкопении, в дальнейшем рекомендуется проводить поддерживающую терапию в дозе 2-8 мг/сутки ежедневно в течение неопределенного срока.

Особые группы пациентов

-Пациенты с нарушением функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек.

-Пациенты с нарушением функции печени

При нарушении функции печени необходимо тщательно наблюдать за развитием у пациентов токсических эффектов. Так как хлорамбуцил метаболизируется в основном в печени, при тяжелых нарушениях функции печени требуется снижение дозы препарата Лейкеран. Однако нет достаточных данных о применении препарата у данной группы пациентов, позволяющих предположить конкретные рекомендации по коррекции дозы.

-Пациенты пожилого возраста

Никаких целевых исследований относительно применения препарата пожилыми пациентами не проводилось. Тем не менее, рекомендован мониторинг функции почек и печени на фоне применения хлорамбуцила. Следует проявлять осторожность в случае нарушения их функции. Несмотря на то, что в клиническом опыте не было выявлено разницы в ответе на терапию в зависимости от возраста, следует осторожно титровать дозу препарата у пожилых пациентов. Как правило, лечение начинают с минимальной эффективной дозы.

Побочные действия:

Определение частоты: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и <1/10), нечасто (>/=1/1000 и <1/100), редко (>/= 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Система организма		Нежелательные побочные реакции
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)	Часто	Острые вторичные злокачественные заболевания системы крови (особенно лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Лейкопения, неитропения, тромооцитопения, панцитопения и подавление функции костного мозга(1)
	Часто	Анемия
	Очень редко	Необратимая недостаточность костного мозга
Нарушения со стороны иммунной системы	Редко	Реакции гиперчувствительности, такие как крапивница и ангионевроти ческий отек после первого или последующих приемов (см. "Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки")
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Судороги у детей с нефротическим синдромом
	Редко	Парциальные и/или генерализованные судороги(2) у детей и взрослых, получающих терапевтические суточные дозы или режимы высокодозной пульс-терапии хлорамбуцилом
	Очень редко	Двигательные расстройства, включая тремор, мышечные подергивания и миоклонус при отсутствии судорог; периферическая нейропатия
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Очень редко	Интерстициальный фиброз легких(3), интерстициальная пневмония
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота, диарея и язвенный стоматит
Нарушения со стороны печени и желчевы водящих путей (гепатобилиарной системы)	Редко	Гепатотоксичность, желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Нечасто	Сыпь
	Редко	Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз(4) (см. "Нарушения со стороны иммунной системы")
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Очень редко	Асептический цистит
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	Частота неизвестна	Аменорея, азооспермия
Общие расстройства и реакции в месте введения	Редко	Лихорадка

1) Несмотря на то, что подавление функции костного мозга возникает часто, эти изменения, как правило, обратимы, если хлорамбуцил достаточно быстро отменен.

2) Пациенты с эпилепсией в анамнезе могут быть особенно подвержены такого рода осложнениям.

3) Сообщалось о возникновении нескольких случаев интерстициального фиброза легких у пациентов с хроническим лимфолейкозом на фоне длительной терапии хлорамбуцилом. Фиброз легких может быть обратимым при быстрой отмене хлорамбуцила.

4) Сообщалось о прогрессировании кожной сыпи до серьезных осложнений, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Передозировка:

Симптомы: обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal. Специфический антидот не известен.

Лечебные мероприятия: немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма. тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ не эффективен.

Взаимодействие:

Не рекомендуется прием препарата в период вакцинации живыми вакцинами (см. раздел "Особые указания"). Аналоги пириновых нуклеозидов (флударабин, пентостатин, кладрибин) повышали цитостатичность хлорамбуцила в исследованиях ex vivo, однако клиническое значение этих данных не определено.

Особые указания:

Вакцинация с использованием живой вакцины может вызвать инфекцию у пациента с ослабленным иммунитетом. Поэтому вакцинация с использованием живых вакцин не рекомендуются. Пациентам, которым возможно предстоит аутотрансплантация стволовых клеток, не следует назначать длительное лечение хлорамбуцилом.

Безопасное обращение с таблетками хлорамбуцила

При использовании препарата Лейкеран следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток препарата Лейкеран с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено.

Наблюдение

Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически проводить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови.

При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина.

Нет необходимости прекращать прием препарата Лейкеран при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы.

Лейкеран не следует назначать пациентам, недавно подвергшимся лучевой терапии, или получавшим лечение цитостатическими препаратами. При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза препарата Лейкеран не должна превышать 0,1 мг/кг массы тела.

Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию препаратом Лейкеран, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения препаратом Лейкеран, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог.

Мутагенность и канцерогенность

Было показано, что хлорамбуцил может вызывать хроматидные или хромосомные повреждения у человека. Сообщалось о возникновении острых вторичных гемобластозов (включая лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения (см. раздел "Побочное действие"). При сравнении больных раком яичников, получавших и не получавших алкилирующие цитостатические

препараты, было показано, что применение алкилирующих цитостатических препаратов, в том числе хлорамбуцила, значительно увеличивало частоту возникновения острого лейкоза. Сообщалось о небольшом количестве случаев острого миелобластного лейкоза у пациентов, получавших хлорамбуцил в качестве длительной адъювантной терапии рака молочной железы. При рассмотрении вопроса об использовании хлорамбуцила необходимо оценивать соотношение риска развития лейкоза к потенциальной терапевтической пользе.

Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Нет данных о влиянии препарата Лейкеран на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Срок годности:

3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

Хранить при температуре от 2 град.С до 8град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 15.09.2017

Инструкция утверждена 08.08.2017

Производитель: Экселла ГмбХ, Германия

Владелец регистрационного удостоверения: Аспен Фарма Трейдинг Лимитед, Ирландия

Формы выпуска: таблетки покрытые оболочкой 2 мг, флаконы темного стекла; таблетки покрытые пленочной оболочкой 2 мг, флаконы

Условия отпуска: по рецепту

Льготный: программа ОНЛП

Данные гос. регистрации: П N015965/01 от 12.08.2009

Дата переоформления РУ: 08.08.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: НД 42-13119-04

Производитель: Экселла ГмбХ и Ко. КГ (Excella GmbH & Co.KG), Германия

Владелец регистрационного удостоверения: Аспен Фарма Трейдинг Лимитед, Ирландия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 2 мг, флаконы

Условия отпуска: по рецепту

Льготный: программа ОНЛП

Данные гос. регистрации: П N015965/01 от 12.08.2009

Дата переоформления РУ: 08.08.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: НД 42-13119-04