Натулан (Прокарбазин)

Торговое название: Натулан (Natulan)

Международное название: Прокарбазин& (Procarbazine)

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - алкилирующее соединение

Фармакологическая группа по АТХ: L01XB01. Прокарбазин

Фармакологическое действие: противоопухолевое, цитостатическое

Состав:

1 капсула содержит:

Активное вещество: Прокарбазин гидрохлорид 58,3 мг (соответствует основанию 50,0 мг).

Вспомогательные вещества: крахмал, тальк, стеарат магния, маннит.

Состав капсулы: желатин, титана диоксид, Е 172.

Описание:

Твердая желатиновая капсула овальной формы цвета слоновой кости.

Содержимое капсул: мелко гранулированный порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакодинамика:

Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение из группы метилгидразинов. Механизм действия прокарбазина с точностью не изучен. Препарат ингибирует синтез белков, ДНК и РНК, нарушая процессы трансметилирования - переноса метальных радикалов с метионина на транспортную РНК (тРНК). Отсутствие нормально функционирующей тРНК вызывает нарушение синтеза ДНК, РНК и белков (относится к S-фазоспецифичным средствам). Важным компонентом в механизме действия является образование перекиси водорода в результате аутооксигенации. Перекись водорода, взаимодействуя с сульфгидрильными группировками тканевых белков, способствует более плотной спирализации молекулы ДНК и затруднению процессов транскрипции. Блокирует активность МАО, что вызывает накопление тирамина и, как следствие, увеличение содержания норадреналина в окончаниях симпатической нервной системы и повышение артериального давления.

Фармакокинетика:

Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, проникает через гематоэнцефалический барьер. Максимальная концентрация после приема внутрь достигается в течение 30-60 минут.

Метаболизируется в печени и почках с образованием активных метаболитов. Период полувыведения составляет 10 минут. Выводится преимущественно почками (70% экскретируется почками за 24 ч, главным образом в виде N-изопропилтерефталевой кислоты, менее 5% - в неизмененном виде) и легкими в виде метана и углекислого газа.

Показания к применению:

Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз), неходжкинские лимфомы, ретикулосаркома, хронический лимфолейкоз, болезнь Брилла-Симмерса, опухоли головного мозга.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к прокарбазину или другим компонентам препарата.

Гипоплазия костного мозга.

Лейкопения и тромбоцитопения тяжелой степени, в том числе у пациентов, у которых данные состояния развились в результате химиотерапии или лучевой терапии.

Тяжелая степень почечной и/или печеночной недостаточности.

Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:

при аритмиях и других сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете, гипертиреозе, сосудистых заболеваниях головного мозга, параноидной шизофрении и других состояниях, сопровождающихся повышенной возбудимостью, эпилепсии, алкоголизме, паркинсонизме, ветряной оспе, опоясывающем герпесе, других системных инфекциях, хронических вирусных заболеваниях, предшествующей цитотоксической или лучевой терапии, симпатэктомии в анамнезе, в пожилом возрасте, у пациентов со средней степенью печеночной и/или почечной недостаточности, у пациентов с феохромоцитомой.

Режим дозирования:

Внутрь, после приема пищи.

При выборе доз и режима применения препарата в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе. Коррекция дозы препарата у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью должна определяться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов.

В монотерапии применение препарата Натулан начинают с 50 мг, с ежедневным увеличением на 50 мг до суточной дозы 250 - 300 мг. Дают препарат в 1 - 2 - 3 приема ежедневно в течение 15- 20 дней или до развития лейкопении и тромбоцитопении. С наступлением эффекта дозу постепенно уменьшают до поддерживающей, обычно 150-50 мг в день. Общая доза на курс лечения обычно составляет 4 - 7 г.

В комбинации с другими противоопухолевыми средствами препарат Натулан назначают в дозе 100 мг/м ежедневно в течение 10-14 дней.

Побочные действия:

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (больше или равно 1/10), часто (больше или равно 1/100, <1/10), нечасто (больше или равно 1/1000, <1/100), редко (больше или равно 1/10000, <1/1000) и очень редко (<1 /10000); частота неизвестна (частоту возникновения явлений нельзя определить на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

часто - инфекции;

нечасто - сепсис, опоясывающий лишай, инфекция нижних дыхательных путей;

редко - конъюнктивит, цистит, инфекция, вызванная Pneumocystis jirovedi, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, пневмония, септический шок;

очень редко - эзофагеальный кандидоз, синдром приобретенного иммунодефицита, атипичная пневмония.

Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неуточненные):

частота неизвестна*: острый миелоидный лейкоз, лейкоз, миелодиспластический синдром, дополнительные первичные злокачественные опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения;

часто - гранулоцитопения. нейтропения, заболевания крови, гематотоксичность;

нечасто - нарушение работы костного мозга, фебрильная нейтропения;

редко - панцитопения, лимфопения;

очень редко - гемолитическая анемия, гемофагоцитарный гистиоцитоз, эозинофилия.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

нечасто - снижение аппетита;

редко - гипергликемия, сахарный диабет, гемосидероз;

очень редко - синдром лизиса опухоли;

частота неизвестна - обезвоживание, гипокалиемия.

Нарушения психики:

очень редко - изменение личности, аффективное расстройство;

частота неизвестна - бессонница, галлюцинации, депрессия, спутанность сознания, ночные кошмары.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто - нейротоксичность;

нечасто - периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия;

редко - головная боль;

очень редко - инсульт, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия, вегетативная нейропатия, обморок, энцефалопатия; частота неизвестна - головокружение, атаксия, дисгевзия, тремор, кома, слабость; диплопия, нистагм.

Нарушения со стороны органа зрения:

частота неизвестна - светобоязнь, внутриглазное кровоизлияние.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

редко - ототоксичность;

частота неизвестна - гипакузия.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто - сердечно-сосудистая токсичность, нарушение сердечной деятельности;

редко - инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые заболевания, застойная сердечная недостаточность;

очень редко - синусовая аритмия, перикардит;

частота неизвестна - тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов:

нечасто - тромбоз;

редко - гипотензия, кровоизлияние, синдром Рейно;

очень редко - флебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто - нарушение работы органов дыхательной системы;

нечасто - инфекция респираторного тракта, легочная токсичность, нарушение работы легких;

редко - дыхательная недостаточность, легочная эмболия, пневмонит; очень редко - затрудненное дыхание, аспирационная пневмония, интерстициальное заболевание легких, фиброз легких; частота неизвестна - одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто - тошнота, рвота, желудочно-кишечная токсичность;

нечасто - стоматит, запор; редко - диарея, эзофагит; очень редко - желудочное кровотечение; частота неизвестна - боль в верхней части живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нечасто - гепатотоксичностъ;

редко - нарушение работы печени, гепатит, некроз печени, стеатоз печени;

очень редко - желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто - алопеция;

нечасто - кожная токсичность, сыпь;

редко - крапивница, лекарственная сыпь;

очень редко - акне, зуд;

частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, токсическое кожная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

нечасто - боль в челюсти;

редко - миалгия, остеонекроз;

очень редко - спондилит, остеопороз;

частота неизвестна - боль в спине.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто - нарушение работы мочеполовой системы;

редко - токсическая нефропатия, почечная недостаточность, нарушения работы почек.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

частота неизвестна - азооспермия, аменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто - воспаление слизистой оболочки, боль, пирексия;

нечасто - усталость;

очень редко - внезапная смерть от остановки сердца;

частота неизвестна - гиперпигментация, ощущение дискомфорта, недомогание, прогрессировании заболевания, отсутствие эффекта от приема препарата.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто - снижение уровня лейкоцитов в крови, снижение уровня нейтрофилов в крови;

нечасто - повышение уровня гамма- глутамилтрансферазы, повышение уровня трансаминаз;

редко - аномальный уровень креатинина в крови;

частота неизвестна - снижение массы тела.

- - Побочное действие у детей

Общий спектр нежелательных реакций у детей в основном соответствует нежелательным реакциям, наблюдаемым и зарегистрированным у взрослых. Не зарегистрированные у взрослых нежелательные реакции указаны ниже.

-Инфекционные и паразитарные заболевания:

нечасто - ветряная оспа, бронхопневмония, абсцесс, пневмококковая бактериемия, гастроэнтерит;

редко - поддиафрагмальный абсцесс, туберкулезный менингит, бактериальный сепсис, гепатит В.

-Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неуточненные):

частота неизвестна*: острый миелоидный лейкоз, лейкоз, миелодиспластический синдром, дополнительные первичные злокачественные опухоли.

-Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

редко - аутоиммунная гемолитическая анемия.

-Нарушения со стороны иммунной системы:

редко - базедова болезнь.

-Нарушения со стороны эндокринной системы:

нечасто - гипотиреоз.

-Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

редко - гипернатриемия.

-Нарушения психики:

редко - аномальное поведение, спутанность сознания.

-Нарушения со стороны нервной системы: часто - нарушения со стороны нервной системы; нечасто - судороги;

редко - гемипарез, монопарез, сонливость, арефлексия.

-Нарушения со стороны органа зрения:

редко - снижение остроты зрения.

-Нарушения со стороны сосудов:

редко - приливы.

-Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто - одышка, остановка дыхания.

-Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

нечасто - колит;

редко - кровавая рвота.

-Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

редко - печеночная недостаточность.

-Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

редко - аллергический дерматит.

-Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто - геморрагический цистит.

-Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

частота неизвестна - азооспермия*.

-Общие расстройства и нарушения в месте введения:

редко - астения.

-Лабораторные и инструментальные данные:

нечасто - аномальный уровень кальция в крови, аномальный уровень магния в крови;

редко - аномальные результаты обследования глазодвигательного нерва.

-Хирургические и медицинские процедуры:

редко - переливание эритроцитарной массы.

*: Отсроченная токсичность включает возникновение вторичных опухолей, и токсическое воздействие на некоторые органы. Количество пациентов, страдающих от отсроченной токсичности, может увеличиться с течением времени.

Передозировка:

Симптомы: тошнота, рвота, энтерит, диарея, тремор, гипотензия, тахикардия, головокружение, галлюцинации, депрессия, судороги, припадки и кома, выраженное угнетение костномозгового кроветворения, нарушение функции печени.

Лечение: индукция рвоты или промывание желудка (в первый час после передозировки), симптоматическая терапия, мониторинг жизненно важных функций (во время признаков передозировки и в течение как минимум 2-х недель после нормализации состояния больного).

Взаимодействие:

При одновременном применении других миелотоксичных препаратов и лучевой терапии возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

Повышает активность симпатомиметиков, барбитуратов, антигистаминных, наркотических, гипотензивных лекарственных средств, анестетиков, трициклических антидепресантов и фенотиазина. Несовместим с этиловым спиртом (возможно развитие дисульфирам-подобной реакции). Потенцирует действие гипогликемических средств и противосудорожных лекарственных средств.

Неспецифические противовоспалительные средства повышают риск развития кровотечений.

Использование прокарбазина с фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами связано с повышенным риском реакций гиперчувствительности, что может быть обусловлено реактивной промежуточной молекулой, образующейся в результате индуцирования цитохрома Р450 изофермента подсемейства CYP3A. Для пациентов с опухолями головного мозга более подходящими могут оказаться противоэпилептические препараты, не индуцирующие ферменты.

Особые указания:

Лечение

Натуланом проводят под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Во время терапии прокарбазином необходим тщательный контроль гематологических (до начала лечения, затем 1 раз в 3-4 дня) и биохимических (до начала лечения, затем 1 раз в неделю) показателей крови.

Применение у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью

У пациентов с печеночной и почечной недостаточностью прокарбазин следует применять с осторожностью; прокарбазин противопоказан при тяжелой степени печеночной и почечной недостаточности. Контроль показателей крови у данной группы пациентов следует проводить минимум каждые 3-4 дня, а оценку функции печени и почек следует проводить еженедельно.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов прокарбазин следует применять с осторожностью. За пациентами данной группы следует тщательно наблюдать на предмет появления признаков неэффективности или непереносимости лечения на раннем этапе.

Применение у детей

Были зарегистрированы случаи неспецифической токсичности, включая тремор, кому и судороги. Дозу у детей следует подбирать индивидуально. Крайне важно обеспечить тщательное клиническое наблюдение.

Другие особые группы пациентов

Рекомендуется также соблюдать осторожность у пациентов с феохромоцитомой, эпилепсией, сердечно-сосудистыми заболеваниями или цереброваскулярной болезнью. При появлении нарушений со стороны ЦНС (парестезии, периферической нейропатии, спутанности сознания), лейкопении (< 4000/мкл), тромбоцитопении (< 100000/мкл), аллергических реакций, стоматита, диареи, рвоты, повышенной кровоточивости или кровотечений лечение Натуланом следует немедленно прекратить.

В период лечения противопоказано употребление алкоголя, снотворных (барбитураты, бензодиазепины), симпатомиметических и антигистаминных средств. Прокарбазин является слабым ингибитором МАО и может взаимодействовать с продуктами с высоким содержанием тирамина, поэтому из рациона следует исключить выдержанные сыры, вино, пиво, дрожжевые/белковые экстракты, йогурт, бананы.

В исследованиях на животных прокарбазин проявлял тератогенное действие. Были зарегистрированы случаи пороков развития у детей, рожденных женщинами, получавшими прокарбазин. случаи выкидышей, преждевременных родов и рождения детей с пониженной массой тела. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения прокарбазином, они должны быть проинформированы о необходимости применения надлежащих методов контрацепции во время приема препарата.

Иммуносупрессивное действие прокарбазина может увеличить риск инфекций, вызванных патогенными или условно-патогенными микроорганизмами, а также привести к снижению имунного ответа на вакцины. При этом существует вероятность возникновения генерализованный инфекции при использовании живых вакцин. По этой причине в период лечения прокарбазином следует избегать использования живых вакцин.

В исследованиях на животных прокарбазин продемонстрировал мутагенность и канцерогенность. У пациентов с болезнью Ходжкина, получавших прокарбазин в комбинации с другой химиотерапией и/или лучевой терапией, возникали вторичные злокачественные опухоли, например, острый миелоидный лейкоз и рак легкого.

Фертильность

До начала лечения прокарбазином пациентов мужского и женского пола необходимо информировать о риске возникновения стерильности, т.к. были зарегистрированы случаи необратимой азооспермии и стерильности.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения

Натуланом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Беременность

Препарат противопоказан во время беременности.

Период грудного вскармливания

Нет достаточных данных, проникает ли прокарбазин в грудное молоко. По этой причине женщинам следует воздержаться от грудного вскармливания при приеме препарата.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И МЕХАНИЗМАМИ

Нет информации о влиянии прокарбазина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако во время лечения Натуланом необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Срок годности:

3 года.

Не применять после истечения срока годности.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25град. С в сухом месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 12.09.2017

Инструкция утверждена 14.07.2017

Производитель: Хаупт Фарма Амарег ГмбХ (Haupt Pharma Amareg GmbH), Германия

Владелец регистрационного удостоверения: Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A, Италия

Формы выпуска: капсулы 50 мг, флаконы темного стекла

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: П N016232/01 от 16.02.2010, 23.03.2005

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: НД 42-13275-04