Диферелин (Трипторелин)

Торговое название: Диферелин (Diphereline)

Международное название: Трипторелин& (Triptorelin)

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - гонадотропин-рилизинг гормона аналог

Фармакологическая группа по АТХ: L02AE04. Трипторелин

Фармакологическое действие: андрогенов секрецию снижающее, гонадотропинов снижающее продукцию, гонадотропин-рилизинг гормона аналог, кастрирующее фармакологически, лютеинизирующего гормона секрецию снижающее, противоопухолевое, эндометриоза средство лечения, фолликолостимулирующего гормона секрецию снижающее, цитостатическое, эстрогенов секрецию снижающее

Состав:

Лиофилизат (1 флакон):

Активный компонент:

Трипторелина ацетат, 4,375* мг

в пересчете на трипторелин 3,75 мг

Вспомогательные компоненты:

Сополимер DL-молочной и гликолевой кислот - около 160** мг; маннитол - 85 мг; кармеллоза натрия - 30 мг; полисорбат-80 - 2 мг.

Растворитель (1 ампула):

Маннитол 16,00 мг; вода для инъекций до 2000 мг.

* С учетом особенностей лекарственной формы в препарат заложен избыток действующего вещества для обеспечения введения эффективной дозы.

** Количество зависит от уровня капсулирования.

Описание:

Лиофилизат: Лиофилизированный порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета, диспергирующийся в прилагаемом растворителе с образованием суспензии белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Растворитель: Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакодинамика:

Трипторелин является синтетическим декапептидом, аналогом природного гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

После короткого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза трипторелин оказывает ингибирующее действие на секрецию гонадотропинов с последующим подавлением функции тестикул и яичников. Исследования на животных позволили предположить о наличие также другого механизма действия: прямого влияния на половые железы путем снижения чувствительности периферических рецепторов к ГнРГ.

Рак предстательной железы

В начальном периоде применение трипторелина может привести к временному повышению концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а также к повышению концентрации тестостерона в плазме крови (внезапное обострение болезни - "вспышка"). При длительном применении трипторелина, приблизительно на 2-3 неделе после начала терапии, снижается концентрация ЛГ и ФСГ, что приводит к снижению тестостерона в плазме крови до показателей, соответствующих состоянию после хирургической кастрации.

Применение трипторелина может уменьшить выраженность функциональных и объективных симптомов рака предстательной железы.

Преждевременное половое созревание центрального генеза

Ингибирование трипторелином гипофизарной гонадотропной гиперфункции при преждевременном половом созревании центрального генеза как у девочек, так и у мальчиков проявляется в виде подавления секреции эстрадиола или тестостерона, снижения пика ЛГ и улучшения соотношения костного возраста и календарного возраста.

Эндометриоз

Непрерывное применение трипторелина подавляет секрецию эстрадиола у женщин и, таким образом, препятствует развитию эндометриоидных эктопий.

Женское бесплодие

Неприрывное применение трипторелина ингибирует секрецию гонадотропинов (ФСГ и ЛГ), что обеспечивает подавление пика концентрации эндогенного ЛГ, позволяя повысить качество фолликулогенеза и снизить атрезию фолликулов.

Фибромиома матки

Проводимые исследования показали регулярное и резко выраженное снижение объема определенных фибромиом матки. Данное снижение является максимальным в ходе третьего месяца лечения.

Применение трипторелина вызывает аменорею у большинства пациенток после первого месяца лечения. Это позволяет скорректировать возможное развитие анемии, возникающей в результате меноррагии и/или метроррагии.

Фармакокинетика:

После внутримышечного введения пролонгированной формы препарата наступает начальная стадия быстрого высвобождения лекарственного вещества с последующей фазой постоянного высвобождения трипторелина в течение 28 дней (максимальная концентрация составляет 0,32 +/-0,12 нг/мл). Среднее количество постоянно высвобождающегося трипторелина составляет 46,6 +/- 7,1 мкг/день.

Биодоступность препарата составляет около 53 % за 1 месяц.

У пациенток с почечной или печеночной недостаточностью средний период полувыведения трипторелина составляет 7-8 часов по сравнению с 3-5 часами у здоровых людей.

Показания к применению:

Рак предстательной железы:

-лечение местнораспространенного рака предстательной железы в монотерапии или в качестве адъювантного средства на фоне лучевой терапии;

-Лечение метастатического рака предстательной железы.

Преждевременное половое созревание центрального генеза (начало у девочек до 8 лет и у мальчиков - до 10 лет).

Генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (стадии I - IV).

Женское бесплодие:

проведение стимуляции яичников совместно с гонадотропинами (чМГ, ФСГ, чХГ) в программах экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона.

Предоперационное лечение фибромиомы матки:

-у пациенток с анемией (содержание гемоглобина < 8 г/дл);

-в случаях, когда уменьшение размера фибромиомы необходимо для упрощения или изменения хирургической техники: эндоскопическая хирургия, трансвагинальная хирургия.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к препарату Диферелин, его компонентам, растворителю или другим аналогам гонадотропин-рилизинг гормона;

У мужчин - состояние после предшествующей хирургической тестикулэктомии;

У женщин - беременность, период грудного вскармливания;

У детей при преждевременном половом созревании - подростковый возраст (у мальчиков старше 13 лет, у девочек - старше 12 лет).

С осторожностью:

-У пациентов с остеопорозом и при высоком риске его развития;

-У женщин с синдромом поликистозных яичников;

-У пациентов с депрессией;

-При проведении андрогенной депривации у мужчин с высоким риском развития метаболических нарушений или сердечно-сосудистых заболеваний;

При проведении долговременной андрогенной депривации у пациентов с синдромом врожденного удлиненного интервала QT, с электролитными нарушениями или хронической сердечной недостаточностью, или у пациентов, принимающих антиаритмические препараты класса IA или класса

III;

-У детей с преждевременным половым созреванием центрального генеза с прогрессирующей опухолью гипофиза.

Режим дозирования:

Препарат вводят только внутримышечно.

Рак предстательной железы

Препарата Диферелин вводится внутримышечно в дозе 3,75 мг 1 раз каждые 4 недели.

При лечении в комбинации с лучевой терапией длительная антиандрогенная терапия (3 года) является предпочтительнее краткосрочной антиандрогенной терапии (6 месяцев).

Наиболее выраженный благоприятный эффект отмечается у пациентов при отсутствии другой ранее проводимой гормональной терапии.

Преждевременное половое созреванием центрального генеза

-Дети с массой тела ниже 20 кг: половина (1/2) дозы вводится внутримышечно 1 раз каждые 4 недели (28 дней), т.е. вводят половину объема восстановленной суспензии.

-Дети с массой тела от 20 кг до 30 кг: две трети (2/3) дозы вводится внутримышечно 1 раз каждые 4 недели (28 дней), т.е. вводят две трети объема восстановленной суспензии.

-Дети с массой тела более 30 кг: одна доза (3,75 мг) вводится внутримышечно 1 раз каждые 4 недели (28 дней), т.е. вводят весь объем восстановленной суспензии.

Терапия у девочек и у мальчиков должна быть прекращена при достижении физиологического пубертатного возраста. Не рекомендуется продолжать лечение у девочек с костным возрастом, соответствующим 12-летнему физиологическому возрасту. Существует ограниченное количество данных, доступных для определения момента прекращения терапии у мальчиков, основываясь на костном возрасте, однако, рекомендуется прекратить терапию у мальчиков с костным возрастом, соответствующим физиологическому возрасту 13-14 лет.

Эндометриоз

Препарат должен быть введен в первые 5 дней менструального цикла - в дозе 3,75 мг каждые 4 недели.

Продолжительность терапии зависит от начальной степени тяжести эндометриоза и клинической картины (функциональных и анатомических изменений) на фоне лечения. Как правило, продолжительность терапии эндометриоза должна составлять от 4 до 6 месяцев. Не рекомендуется проводить второй курс терапии трипторелином или другими аналогами ГнРГ.

Женское бесплодие

Обычный режим соответствует дозе 3,75 мг (одному флакону) препарата Диферелинк введенного внутримышечно на второй день менструального цикла. Комбинирование с гонадотропинами выполняется после десенсибилизации гипофиза (концентрация эстрогенов плазмы менее 50 пг/мл), как правило, примерно через 15 дней после введения препарата Диферелин.

Предоперационное лечение фибромиомы матки

Препарат должен быть введен в первые 5 дней менструального цикла. Введение препарата Диферелин должно проводиться каждые 4 недели в дозе 3,75 мг.

Длительность курса лечения не должна превышать 3 месяцев.

Применение у особых категорий пациентов

Коррекции дозы у пожилых пациентов и при нарушении функции почек не требуется.

Методы применения и принцип действия:

ПРАВИЛА ПРИГОТОВЛЕНИЯ СУСПЕНЗИИ.

Лиофилизат должен быть восстановлен при помощи прилагаемого растворителя непосредственно перед проведением инъекции путем аккуратного взбалтывания флакона до получения молочно-белой суспензии (перед проведением инъекции внимательно прочитайте инструкцию).

Инструкция по использованию

1.Подготовка пациента до приготовления препарата

Подготовьте пациента, продезинфицировав кожу ягодичной области в предполагаемом месте инъекции. Эта процедура должна быть проведена в первую очередь, так как после восстановления препарат должен быть введен незамедлительно.

2. Приготовление инъекции

-Наличие пузырьков на стенках верхушки флакона с лиофилизатом считается нормой для внешнего вида препарата.

-Возьмите ампулу с растворителем. Легко постучите по верхушке ампулы, чтобы та часть раствора, которая может накопиться в верхней части, стекла в основное тело ампулы.

-Возьмите флакон с лиофилизатом; легко постучите по верхушке флакона, чтобы возможно скопившийся в верхней части флакона порошок ссыпался на донышко.

-Удалите защитную пластиковую крышку с верхней части флакона.

-Наденьте иглу на шприц. Пока не снимайте защитный колпачок с иглы.

-Отломите верхушку ампулы, держа ее точкой надлома повернутой к себе.

-Удалите защитный колпачок с иглы. Поместите иглу в ампулу и наберите весь растворитель в шприц.

-Вставьте иглу вертикально во флакон, проткнув резиновую пробку. Медленно введите растворитель так, чтобы постараться смыть следы порошка со стенок флакона на донышко.

-Потяните иглу так, чтобы ее кончик не касался жидкого содержимого и восстановите суспензию, аккуратно вращая флакон в горизонтальной плоскости.

о Удостоверьтесь, чтобы в процессе смешивания получилась однородная суспензия.

Проверьте отсутствие несуспендироваиного порошка во флаконе (если Вы обнаружите присутствие комочков, продолжите аккуратное вращение флакона в горизонтальной плоскости до полного их исчезновения).

-После получения однородной суспензии углубите иглу и наберите всю суспензию в шприц (не переворачивая флакон). Во флаконе останется небольшое количество суспензии, которое должно быть утилизировано. Заложенный в состав избыток позволяет компенсировать данную потерю.

-Возьмитесь за цветной колпачок держателя иглы. Снимите иглу, использованную для восстановления суспензии со шприца. Плотно прикрепите другую иглу на кончик шприца.

-Снимите защитный колпачок с иглы.

3.Внутримышечная инъекция

-Удалите воздух из шприца непосредственно перед проведением инъекции. Во избежание осаждения приготовленной инъекции незамедлительно введите препарат в ягодичную мышцу (кожа в области предполагаемой инъекции должна быть продезинфицирована заранее, до приготовления суспензии).

4. После использования

Утилизируйте иглы в специализированный защитный контейнер.

Побочные действия:

- - Побочные эффекты у мужчин

Как видно из опыта применения других агонистов ГнРГ или после хирургической кастрации, наиболее частые побочные действия при применении трипторелина были связаны с его ожидаемыми фармакологическими эффектами: начальное увеличение концентрации

тестостерона, а затем почти полное подавление синтеза тестостерона. Эти эффекты включают "приливы" (50%), эректильную дисфункцию (4%) и снижение либидо (3%).

Сообщалось о следующих побочных реакциях, возможно связанных с применением трипторелина. Развитие большинства из них возможно при медикоментозной или хирургической кастрации.

Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто ((больше или равно 1/10); часто (больше или равно1/100 до <1/10); нечасто (больше или равно1/1000 до <1/100); редко (больше или равно1/10000 до <1/1000). Частота нежелательных реакций, сообщение о которых было получено после регистрации, не может быть определена. Следовательно, они представлены с частотой "неизвестно".

Системно- органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Инфекцион- ные и паразитар- ные заболевания				Ринофарин- гит
Нарушения со стороны иммунной системы				Анафилакти- ческие реакции Реакции гиперчувст- вительности
Нарушения со стороны эндокринной системы				Сахарный диабет
Нарушения со стороны обмена веществ и питания			Анорексия Подагра Повышение аппетита
Нарушения психики		Депрессия Изменения настроения Потеря либидо	Бессонница	Спутанность сознания Снижение активности Состояние эйфории	Тревога
Нарушения со стороны нервной системы	Паресте- зия нижних конечнос- тей	Головокру- же-ние Головная боль	Парестезия Летаргия Сонливость Раздражитель- ность	Нарушение памяти Дистазия
Нарушения со стороны органа зрения				Аномальная чувствите- льность в глазах Нарушение зрения	Нечеткость зрения
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия			Звон в ушах	Вертиго
Нарушения со стороны сосудов	"Приливы- "жара		Повышение артериального давления	Снижение артериаль- ного давления
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения			Диспноэ	Ортопноэ Носовое кровотече- ние
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта		Тошнота	Боль в животе Запор Диарея Рвота	Вздутие живота Сухость слизистой оболочки ротовой полости Дисгевзия Метеоризм
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Гипергид- роз		Акне Алопеция Зуд Сыпь	Волдыри Пурпура	Ангионев- ротический отек Крапивница
Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соедините- льной ткани	Боль в спине	Костномыше- ч-ная боль Боль в конечностях	Артралгия Мышечные судороги Мышечная слабость Миалгия	Скованность суставов Припухание суставов Тугоподвиж- ность костно-мы- шечной системы Остеоартрит	Боль в костях
Нарушения со стороны почек и мочевыводя- щих путей	Дизурия*
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы		Эректильная дисфункция	Гинекомастия Боль в грудной железе Атрофия яичек Боль в яичках	Расстройст- во эякуляции
Общие расстройст- ва и нарушения в месте введения	Астения	Повышенная утомляе- мость Эритема в месте инъекции Воспаление в месте инъекции Боль в месте инъекции Реакция в месте инъекции Отек	Боль Дрожь	Боль в груди Гриппоподо- бный синдром Лихорадка	Недомога- ние
Лаборатор- ные и инструмен- тальные данные			Повышение активности аланинаминот- рансферазы (АЛТ) Повышение активности аспартатамино- трансферазы (ACT) Повышение концентрации креатинина в крови Повышение концентрации мочевины в крови Увеличение массы тела	Повышение активности щелочной фосфатазы в крови Снижение массы тела Повышение температуры тела	Повышение артериаль- ного давления

*Частота представлена на основе данных, полученных при применении у всех аналогов ГнРГ.

Трипторелин вызывает кратковременное повышение концентрации циркулирующего тестостерона в течение первой недели после первой инъекции. В связи с этим у небольшого процента пациентов (< 5%) может отмечаться временное ухудшение симптомов рака предстательной железы, что обычно проявляется нарушениями со стороны мочевыводящих путей (<2%), усилением боли в связи с метастатическим поражением (5%). Эти симптомы являются преходящими и обычно исчезают через одну-две недели.

В единичных случаях отмечалась обструкция мочевых путей, или метастатическая компрессия спинного мозга. Вследствие этого пациенты с метастатическими поражениями спинного мозга и/или обструкцией верхних или нижних мочевыводящих путей должны находиться под более тщательным наблюдением в течение первых нескольких недель после начала терапии. Применение агонистов ГнРГ для лечения рака предстательной железы может быть связано с повышением риска потери костной массы, развитием остеопороза и увеличением риска переломов костей.

Пациенты, получающие длительную терапию аналогами ГнРГ в комбинации с лучевой терапией, могут испытывать большее количество нежелательных эффектов, особенно, со стороны желудочно-кишечного тракта, которые связаны с прохождением курса лучевой терапии.

Сообщалось об увеличении содержания лимфоцитов у пациентов, получавших терапию аналогами ГнРГ. Этот вторичный лимфоцитоз, по- видимому, связан с кастрацией, индуцированной ГнРГ, и предполагает участие половых гормонов в инволюции тимуса.

- - Побочные эффекты у женщин

Как следствие снижения концентрации эстрогенов, наиболее частыми побочными эффектами (примерно у 10% женщин и более) были: головная боль, снижение либидо, нарушения сна, изменения настроения, диспареуния, дисменорея, кровотечения из влагалища, синдром гиперстимуляции яичников, увеличение яичников, боль в области малого таза, боль в животе, сухость слизистой оболочки влагалища и вульвы, повышенное потоотделение, "приливы" и астения.

Сообщалось о следующих побочных реакциях, возможно связанных с применением трипторелина. Развитие большинства из них возможно при медикаментозной или хирургической кастрации.

Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто ((больше или равно1/10); часто (больше или равно1/100 до <1/10); нечасто (больше или равно1/1000 до <1/100). Частота нежелательных реакций, сообщение о которых было получено после регистрации, не может быть определена. Следовательно, они представлены с частотой "неизвестно"

Системно-ор- ганный класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Частота неизвестна
Нарушения со стороны иммунной системы				Реакция гиперчувствите- льности
Нарушения психики	Нарушение сна Изменние настроения Снижение либидо	Депрессия*	Депрессия **	Чувство тревоги Спутанность сознания
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль			Головокружение
Нарушения со стороны органа зрения				Нечеткость зрения Нарушение зрения
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия				Вертиго
Нарушения со стороны сосудов	"Приливы"
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения				Диспноэ
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта		Тошнота Боль в животе Желудочно- кишечный дискомфорт		Диарея Рвота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Гипергидроз			Ангионевротичес- кий отек Зуд Сыпь Крапивница
Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединитель- ной ткани		Артралгия Мышечные спазмы		Миалгия Мышечная слабость
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	Диспареуния Дисменорея Кровотечения из влагалища (в том числе меноррагия, метроррагия) Синдром гиперстиму- ляции яичников Увеличение яичников Боль в области малого таза Сухость слизистой оболочки влагалища и вульвы	Боль в молочных железах		Аменорея
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Эритема в месте инъекции Воспаление в месте инъекции Боль в месте инъекции		Лихорадка Недомогание
Лабораторные и инструмента- льные данные		Увеличение массы тела		Повышение артериального давление

*длительное применение

**краткосрочное применение

В начале лечения в период кратковременного увеличения концентрации эстрадиола в плазме крови очень часто (больше или равно 10%) могут отмечаться симптомы эндометриоза, включающие боль в области малого таза и дисменорею. Эти симптомы являются преходящими и, как правило, исчезают через 1-2 недели. Маточные кровотечения, включая меноррагии, метроррагии могут возникнуть в течение одного месяца после первой инъекции.

При применении трипторелина для лечения бесплодия в сочетании с гонадотропинами может привести к синдрому гиперстимуляции яичников. Могут наблюдаться увеличение яичников, боль в области малого таза и/или боль в животе.

Длительное применение аналогов ГнРГ может привести к потере костной массы, что является фактором риска развития остеопороза.

Во время лечения фибромиомы матки рекомендуется регулярно определять ее размеры. Имеется несколько сообщений о кровотечениях у пациенток с подслизистой фиброзной миомой после лечения аналогами ГнРГ. Обычно кровотечение развивалось на 6-10 неделе после начала терапии.

- - Побочные эффекты у детей

Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (больше или равно1/10); часто (больше или равно1/100 до <1/10); нечасто (больше или равно1/1000 до <1/100). Частота нежелательных реакций, сообщение о которых было получено после регистрации, не может быть определена. Следовательно, они представлены с частотой "неизвестно".

Системно-орга- нный класс	Очень часто	Часто	Частота неизвестна
Нарушения со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительно- сти
Нарушения психики		Депрессия Изменение настроения	Аффективная лабильность Нервозность
Нарушения со стороны нервной системы		Головная боль
Нарушения со стороны органа зрения			Нечеткость зрения Нарушение зрения
Нарушения со стороны сосудов		"Приливы" жара
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения			Носовое кровотечение
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта			Рвота Боль в животе Дискомфорт в животе
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей			Ангионевротиче- ский отек Сыпь Крапивница
Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани			Миалгия
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы		Кровотечение из влагалища Маточное кровотечение
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Боль Эритема Эритема в месте инъекции Воспаление в месте инъекции Боль в месте инъекции	Недомогание
Лабораторные и инструменталь- ные данные			Повышение артериального давления Увеличение массы тела

Передозировка:

О случаях передозировки трипторелина не сообщалось. Данные, полученные у животных, позволяют предположить в случае передозировки влияние трипторелина на концентрацию половых гормонов и, как следствие, на репродуктивные органы.

При передозировке показано симптоматическое лечение.

Взаимодействие:

Не рекомендуется назначать трипторелин одновременно с препаратами, повышающими концентрацию пролактина в плазме крови, так как данные препараты уменьшают число рецепторов ГнРГ в гипофизе.

Рекомендуется принятие специальных мер предосторожности и проведение контроля концентрации половых гормонов в плазме крови при применении трипторелина в комбинации с препаратами, которые влияют на секрецию гипофизом ганадотропинов.

Длительная андрогенная депривация может удлинять интервал QT. Необходимо проводить оценку соотношения риск/польза перед назначением трипторелина пациентам с синдромом врожденного удлиненного интервала QT, с электролитными нарушениями или хронической сердечной недостаточностью; или пациентам, принимающим лекарственные препараты, способные удлинить интервал QT, или лекарственные препараты, которые могут вызвать развитие двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии, такие как антиаритмические лекарственные препараты класса IA (например, хинидин, прокаинамид) и класса III (например, амиодарон, соталол).

Особые указания:

Лечение препаратом Диферелин необходимо проводить в строгом соответствии с инструкцией по применению. Любое изменение объема вводимой внутримышечно суспензии должно быть запротоколировано. Препарат Диферелин 3,75 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, что является клинически незначимым. Осторожность должна соблюдаться у пациентов, принимающих антикоагулянты, так как возможно развитие гематомы в месте инъекции.

Эндометриоз и лечение фибромиомы матки перед проведением хирургического вмешательства

Перед началом лечения необходимо исключить беременность. Регулярное введение препарата Диферелин в дозе 3,75 мг (один флакон) каждые четыре недели приводит к стойкой гипогонадотропной аменорее. Возникновение метроррагии в ходе лечения, не считая первого месяца, не является нормой, в связи с чем, необходимо определять концентрацию эстрадиола плазмы. При снижении концентрации эстрадиола менее 50 пг/мл необходимо провести поиск других органических поражений.

Учитывая, что менструации должны прекратиться на время терапии трипторелином, пациентка должна быть проинструктирована о необходимости сообщить своему врачу, если у нее сохраняются регулярные менструации.

В ходе лечения должен быть использован негормональный метод контрацепции, включая 1 месяц после последней инъекции.

Функция яичников восстанавливается после прекращения лечения и овуляция наступает примерно через 2 месяца с момента последней инъекции. В ходе лечения фибромиомы матки рекомендуется регулярно определять ее размер. Имеется несколько сообщений о развитии кровотечений у пациенток с подслизистой фиброзной миомой после лечения аналогами ГнРГ. Обычно кровотечение развивалось на 6-10 неделе после начала терапии.

Женское бесплодие

Ответная реакция яичников на введение трипторелина в сочетании с гонадотропинами может заметно увеличится у предрасположенных к этому пациенток и в частности, в случаях синдрома поликистозных яичников. Как и при применении других аналогов ГнРГ сообщалось о случаях синдрома гиперстимуляции яичников, связанного с применением трипторелина в сочетании с гонадотропинами.

Ответная реакция яичников на введение одинаковых доз трипторелина в сочетании с гонадотропинами может различаться у пациенток, также реакция может быть различной у одних и тех же пациенток при различных циклах.

Стимуляция овуляции должна проводиться под наблюдением врача и с проведением регулярного лабораторного и инструментального обследования: контроль содержания эстрогенов в плазме и проведение ультразвукового исследования. Если ответная реакция яичников избыточна, то рекомендуется прервать цикл стимуляции и прекратить инъекции гонадотропина.

У пациенток с почечной или печеночной недостаточностью средний период полувыведения трипторелина составляет 7-8 часов по сравнению с 3-5 часами у здоровых людей. Несмотря на длительное воздействие, не предполагается, что трипторелин будет циркулировать во время переноса эмбрионов.

Рак предстательной железы

Наиболее выраженный благоприятный эффект терапии трипторелином отмечается у пациентов при отсутствии другой ранее проводимой гормональной терапии.

На ранней стадии трипторелин, как и другие агонисты ГнРГ, вызывает временное повышение концентрации тестостерона в сыворотке крови. В результате этого во время первых недель терапии может наблюдаться появление и усиление клинических симптомов (в частности, болей в костях, дизурических нарушений), носящих преходящий характер, и при которых следует провести симптоматическую терапию. Как и при применении других агонистов ГнРГ, могут быть выявлены отдельные случаи компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей. При компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей должно быть назначено стандартное лечение данных осложнений и, в экстренных случаях, предполагается проведение орхиэктомии (хирургической кастрации). Необходимо проводить тщательное наблюдение пациентов в течение первых нескольких недель терапии (концентрация тестостерона в плазме крови не должна превышать 1 нг/мл), особенно пациентов с метастатическими поражениями спинного мозга, пациентов с риском компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей. По этой же причине особое внимание должно оказываться в начале лечения пациентам с признаками компрессии спинного мозга, выявленными на предварительном обследовании. Во время начальной фазы терапии следует рассмотреть возможность применения дополнительного назначения анти-андрогенных препаратов для предотвращения начального повышения концентрации тестостерона в плазме крови и ухудшения клинических симптомов.

После хирургической кастрации трипторелин не вызывает дальнейшего снижения концентрации тестостерона в плазме крови.

Эпидемологические данные показали, что у пациентов во время андрогенной депривационной терапии могут развиваться метаболические нарушения (такие как, нарушение толерантности к глюкозе); повышаться риск сердечнососудистых заболеваний. Однако, проспективные данные не подтвердили связь между лечением агонистами ГнРГ и увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с высоким риском метаболических или сердечно-сосудистых заболеваний должны быть тщательно обследованы до назначения лечения и тщательно наблюдаться во время андрогенной депривационной терапии.

В начале терапии может наблюдаться временное повышение активности кислой фосфатазы.

Может быть целесообразным периодически проверять концентрацию тестостерона в плазме крови соответствующим методом, так как она не должна превышать 1 нг/мл.

Функция половых желез и гипофиза

Применение трипторелина в терапевтических дозах приводит к супрессии "гипоталамо - гипофизарно - яичниковой/яичковой системы". Нормальное функционирование половых желез и гипофиза обычно восстанавливается после прекращения терапии. Результаты диагностического теста гонадотропной функции гипофиза, проведенного во время и после прекращения терапии, могут, в связи с этим, быть неверными.

Остеопороз

Применение агонистов ГнРГ может вызывать снижение минеральной плотности костей (МПК).

У мужчин длительная андрогенная депривация с применением двусторонней орхиэктомии или с применением аналогов ГнРГ может быть ассоциирована с повышением риска потери костной массы и может привести к остеопорозу и повышению риска перелома костей.

Предварительные данные предполагают, что применение бисфосфонатов в комбинации с ГнРГ может снизить потерю МПК. Особое внимание необходимо уделять пациентам с факторами риска развития остеопороза (например: хроническая алкогольная зависимость; курение; длительная терапия препаратами, снижающими МПК, такими как противосудорожные препараты или глюкокортикостероиды; наличие в анамнезе наследственного остеопороза; недостаточность или нарушение питания).

У женщин применение агонистов ГнРГ возможно является причиной снижения МПК в среднем на 1% в месяц (шесть месяцев лечения). Каждые 10% снижения МПК ведет к увеличению риска перелома костей приблизительно в 2-3 раза. У большинства женщин, как предполагают современные данные, МПК восстанавливается после прекращения терапии. Не существует доступных данных о применении трипторелина у пациенток с установленным остеопорозом или с факторами риска развития остеопороза (например: хроническая алкогольная зависимость; курение; длительная терапия препаратами, снижающим МПК, такими как противосудорожные препараты или глюкокортикостероиды; наличие в анамнезе наследственного остеопороза; недостаточность или нарушение питания, например, анорексия невроза). Учитывая, что снижение МПК наиболее вероятно у таких пациенток, лечение трипторелином должно назначаться на индивидуальной основе и может быть начато, только если полученная польза от лечения будет превышать риск. Должна быть рассмотрена возможность дополнительного обследования, чтобы избежать потери МПК.

Опухоль гипофиза

Редко применение агонистов ГнРГ может выявить наличие ранее не диагностированной гонадотропной аденомы гипофиза. У этих пациентов возможно развитие кровоизлияния в гипофиз характеризуется внезапной головной болью, рвотой, расстройствами зрения и офтальмоплегией.

Депрессия

У пациентов, получающих терапию агонистами Г нРГ, таких как трипторелин, существует повышенный риск развития депрессии (в том числе, тяжелой).

Пациенты должны быть проинформированы о возможном развитии депрессии, и в случае развития депрессии должны получать соответствующую терапию. Пациенты с уже известной депрессией должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.

Удлинение интервала QT

Длительная андрогенная депривация может удлинять интервал QT. Необходимо проводить оценку соотношения риск/польза перед назначением антиандрогенной терапии пациентам с синдромом врожденного удлиненного интервала QT, с электролитными нарушениями или хронической сердечной недостаточностью, или пациентам, принимающим антиаритмические препараты классов IA и III.

Преждевременное половое созревание

Применение трипторелина у детей с преждевременным половым созреванием должно проводиться под наблюдением детского эндокринолога или педиатра или эндокринолога с опытом работы в терапии преждевременного полового созревания.

Лечение детей с прогрессирующей опухолью гипофиза должно проводиться после индивидуальной оценки соотношения риск/польза.

У девочек начальная стимуляция яичников, приводящая к прекращению выработке эстрогена, может вызвать в первый месяц вагинальное кровотечение легкой или умеренной интенсивности, требующее проведения терапии медроксипрогестероном или ципротероном ацетатом.

После окончания лечения происходит развитие пубертатных признаков. Информация о влиянии терапии аналогами ГнРГ на будущую фертильность у пациентов, леченных в детском возрасте, до сих пор ограничена. У большинства девочек регулярные менструации начались в среднем через год после окончания терапии.

Преждевременное половое созревание вследствие опухоли или гиперплазии половых желез или надпочечников, или гонадотропин-независимое преждевременное половое созревание (поражение яичек вследствие интоксикации, наследственная гиперплазия клеток Лейдига) должны быть исключены перед началом терапии.

МПК может снижаться во время лечения преждевременного полового созревания агонистами ГнРГ. Однако, после прекращения лечения, дальнейшее наращивание костной массы восстанавливается, и проведенная терапия не сказывается на пике костной массы в конце пубертатного периода.

После окончания терапии агонистами ГнРГ возможен эпифизеолиз головки бедренной кости, т.к. низкие концентрации эстрогена во время лечения агонистами ГнРГ ослабляют эпифизарную ростковую пластинку. Увеличение скорости роста после окончания терапии приводит к смещению проксимального эпифиза бедра.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

-Беременность

Беременность должна быть исключена до начала терапии препаратом Диферелин 3,75 мг.

Трипторелин противопоказан во время беременности, поскольку одновременное применение агонистов ГнРГ связано с теоретическим риском аборта и отклонениями развития плода. До начала лечения женщины детородного возраста должны быть тщательно обследованы с целью исключения беременности. Во время терапии должны применяться негормональные методы контрацепции до возобновления менструаций.

Нет клинических доказательств для предположения причинной связи между приемом трипторелина во время беременности и любыми последующими аномалиями развития плода, течением беременности или исходом беременности.

-Период грудного вскармливания

Трипторелин противопоказан в период грудного вскармливания.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И МЕХАНИЗМАМИ

Не проводилось исследований, изучающих влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако, способность к управлению транспортными средствами и механизмами, может быть снижена в связи с головокружением, сонливостью или нарушением зрения, которые являются возможными побочными эффектами на фоне лечения или следствием основного заболевания. При возникновении вышеуказанных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Срок годности:

Лиофилизат - 3 года.

Растворитель - 5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

При температуре не выше 25град. С в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 05.09.2017

Инструкция утверждена 18.01.2016

Производитель: Ипсен Фарма Биотек (Ipsen Pharma Biotech), Франция

Владелец регистрационного удостоверения: Ipsen Pharma, Франция

Формы выпуска: лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия 11.25 мг, флаконы темного стекла

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛСР-005557/08 от 17.07.2008

Дата переоформления РУ: 05.10.2016

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Производитель: Ипсен Фарма Биотек (Ipsen Pharma Biotech), Франция

Владелец регистрационного удостоверения: Beaufour Ipsen International, Франция

Формы выпуска: лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия 3.75 мг, флаконы темного стекла; лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия 3.75 мг, флаконы; [лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия, 3.75 мг (флакон) 3.75 мг х 1 + растворитель (ампула) 2 мл х 1 + (шприц) х 1 + (игла с наконечником) х 2] х 1 (пачка картонная); упаковка "Ин балк": [лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия, 3.75 мг (флакон) 3.75 мг х 1 + растворитель (ампула) 2 мл х 1 + (шприц) х 1 + (игла) х 2] (короб картонный)

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: П N011452/01 от 13.08.2010, 23.12.2005

Дата переоформления РУ: 21.08.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: НД 42-10285-05, П N011452/01-210817

Производитель: Ипсен Фарма Биотек (Ipsen Pharma Biotech), Франция

Владелец регистрационного удостоверения: Ipsen Pharma, Франция

Формы выпуска: лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 0.1 мг, флаконы; лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 0.1000 мг, флакон из бесцветного гидролитического стекла типа I (Евр. Ф.), укупоренный пробкой из хлорбутилкаучука под алюминиевой обкаткой с отверстием для иглы в центре и закрытый защитной пластмассовой крышкой контроля первого вскрытия; лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения /0.1 мг, флаконы

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: П N011452/02 от 02.11.2011, 29.12.2006

Дата переоформления РУ: 19.01.2018

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: НД 42-11120-06, П N011452/02-190118

Производитель: Радуга Продакшн ЗАО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Ipsen Pharma, Франция

Формы выпуска: лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия 11.25 мг, флаконы темного стекла; лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного и подкожного введения пролонгированного действия 11.25 мг, флаконы темного стекла

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛСР-005557/08 от 17.07.2008

Дата переоформления РУ: 05.10.2016

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-005557/08-040411

Производитель: Радуга Продакшн ЗАО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Ipsen Pharma, Франция

Формы выпуска: [лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия, 3.75 мг (флакон) 3.75 мг х 1 + растворитель (ампула) 2 мл х 1 + (шприц) х 1 + (игла с наконечником) х 2] х 1 (пачка картонная); упаковка "Ин балк": [лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия, 3.75 мг (флакон) 3.75 мг х 1 + растворитель (ампула) 2 мл х 1 + (шприц) х 1 + (игла) х 2] (короб картонный)

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: П N011452/01 от 13.08.2010

Дата переоформления РУ: 21.08.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: П N011452/01-180116

Производитель: Радуга Продакшн ЗАО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Ipsen Pharma, Франция

Формы выпуска: лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 0.1000 мг, флакон из бесцветного гидролитического стекла типа I (Евр. Ф.), укупоренный пробкой из хлорбутилкаучука под алюминиевой обкаткой с отверстием для иглы в центре и закрытый защитной пластмассовой крышкой контроля первого вскрытия

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: П N011452/02 от 02.11.2011

Дата переоформления РУ: 19.01.2018

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: П N011452/02-070813

Производитель: Ипсен Фарма Биотек (Ipsen Pharma Biotech), Франция

Владелец регистрационного удостоверения: Ipsen Pharma, Франция

Формы выпуска: растворитель для приготовления лекарственных форм для инъекций 9 мг, ампула

Данные гос. регистрации: П N011452/02 от 02.11.2011

Дата переоформления РУ: 19.01.2018

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: П N011452/02-190118

Производитель: Радуга Продакшн ЗАО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Ipsen Pharma, Франция

Формы выпуска: растворитель для приготовления лекарственных форм для инъекций 9 мг, ампула

Данные гос. регистрации: П N011452/02 от 02.11.2011

Дата переоформления РУ: 19.01.2018

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: П N011452/02-070813