Темодал (Темозоломид)

Торговое название: Темодал (Temodal)

Международное название: Темозоломид& (Temozolomide)

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - алкилирующее соединение

Фармакологическая группа по АТХ: L01AX03. Темозоломид

Состав:

Активное вещество: темозоломид 100 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол 600,0 мг, треонин 160.0 мг.

полисорбат-80 120.0 мг. натрия цитрата дигидрат 235.2 мг, хлористоводородная кислота концентрированная 160.0 мг.

Описание:

Лиофилизированный порошок белого с розоватым опенком цвета, не содержащий механических включений.

Фармакодинамика:

Темозоломид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию при физиологических значениях pH он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения мопометилтриазеноимидазол карбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О(6) и дополнительным алкилированием в положении N(7). По-видимому, возникающие при этом цитотоксические повреждения включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика:

Темозоломил быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает и спинномозговую жидкость. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1.8 часа. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения нс зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16% ). Основной путь выведения темозоломида-- через почки. Через 24 часа приблизительно 5% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амиио-5- имидазолкарбоксамида гидрохлорида (ЛИК). темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или употребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC (площадь под кривой "концентрация-время") выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МИД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на один цикл лечения.

Показания к применению:

-впервые выявленная мультиформиая глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией:

-злокачественная глиома (мультиформиая глиобластома или анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после cтартовой терапии:

-распространенная метастазирующая злокачественная меланома-- в качестве терапевтического средства первого ряда.

Противопоказания:

-повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину (ДТИК);

-выраженная миелосупрессия:

-беременность;

-период грудного вскармливания;

-детский возраст-- до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформиая глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью:

-пожилой возраст (старше 70 лет);

-нарушение функции почек или печени тяжелой степени тяжести.

Режим дозирования:

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет). Первичное .чеченце проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Темодал назначается в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня. но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов -- не ниже 1500/мкл (1,5 х 10(9)л), число тромбоцитов -- не ниже 100000/мкл (100 х 10(9)л). общий критерий токсичности (СТС)-- не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации но снижению дозы или отмене препарата Темодал во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации но снижению дозы или отмене препарата Темодал при комбинированном лечении с лучевой терапией

Критерий токсичности	Перерыв в приеме препарата Темодал*	Прекращение приема препарата Темодал*
Абсолютное число нейтрофилов	>/= 500/мкл (0.5 х 10(9)л), но <1500/мкл (1.5 х 10(9)л)	< 500/мкл (0.5 х 10(9)л)
Число тромбоцитов	>/= 10000/мкл (10 х 10(9)л), но <100000/мкл (100 х 10(9)л)	<10000/мкл (10 х 10(9)л)
СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	Степень 2	Степень 3 или 4

*Возобновленис приема препарата Темодал возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 х 10(9)л), число тромбоцитов - не ниже 100000/мкл (100 х 10(9)л ), общий критерий токсичности (СТС) -- не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов. Цикл 1: препарат Темодал назначается в дозе 150мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении. Цикл 2: доза препарата Темодал может быть увеличена до 200 мг/м2 в день при условии, что в цикле 1 лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было нс ниже 1500/мкл (1,5 х 10(9)л). а число тромбоцитов-- не ниже 100000/мкл (100 х 10(9)л). Если в цикле 2 доза препарата Темодал не была увеличена, ее ие следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темодал осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22 день лечения (21 день после приема первой дозы препарата Темодал) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темодалт следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темодал при адъювантной терапии

Ступень	Доза (мг/м2/день)	Примечание
- 1	100	Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности (см. табл. 3)
0	150	Доза во время цикла 1
1	200	Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности)

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал при адъювантной терапии

Критерий токсичности	Уменьшение дозы препарата Темодал на 1 ступень (см. табл. 2)	Прекращение приема препарата Темодал
Абсолютное число нейтрофилов	<1000/мкл (10 х 10(9)л)	*
Число тромбоцитов	<50000/мкл (50 х10(9)л)	*
СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	Степень 3	Степень 4*

* Препарат Темодал следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м2, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3 лет).

Распространенная метдегазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, препарат Темодал назначается в дозе 200 мг/м2 один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 один раз в день: во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 в день при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1.5 х 10(9)л), а число тромбоцитов не ниже 100000/мкл (100 х 10(9)л).

Рекомендации по модификации дозы препарата Темодал при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы.

У пациентов, применяющих препарат Темодал. может развиться миелосупрессия. включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к фатальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепии. фенитоин или сульфаметокеазол/триметоприм. поэтому при одновременном применении препарата Темодал и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Начинать лечение препаратом Темодал можно только при абсолютном числе нейтрофилов >1500/мкл(1.5x10(9)л) и тромбоцитов >100000/мкл (100 х 10(9)л). Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня: далее -- еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл (1.5 х 10(9)л). а число тромбоцитов не превысит 1 00000/мкл (100 х 10(9)л). При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл (1.0 х 10(9)л) или тромбоцитов ниже 50000/мкл (50 х 10(9)л) в ходе любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень (на 50 мг/м2).

Длительность лечения составляет максимально 2 года.

При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Темодал следует прекратить.

Методы применения и принцип действия:

Приготовление раствора дли инфузий

Приготовление раствора для инфузий должно проводиться в строго асептических условиях.

Для растворения препарата во флакон добавляют 41 мл воды для инъекций. Растворение проводят путём вращения флаконов, не допуская встряхивания. Концентрация полученного раствора составляет 2.5 мг/мл темозоломида. Флаконы с раствором, содержащим видимые механические включения, использовать нельзя. Восстановленный раствор следует использовать в течение 14 часов, включая время инфузии.

Рассчитывают объем раствора, необходимый для введения. В асептических условиях из каждого флакона перемещают до 40 мл раствора в пустую емкость для инфузий вместимостью 250 мл.

Раствор необходимо вводить внутривенно в течение 90 минут.

Раствор допускается вводить в одной инфузионной системе с раствором натрия хлорида 0.9%. Препарат несовместим с растворами декстрозы. Так как исследования совместимости темозоломида. лиофилизата для приготовления раствора для инфузий, с другими внутривенными препаратами или вспомогательными веществами не проводились, не следует проводить их одновременную совместную инфузию, используя одну систему.

Побочные действия:

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты)

Ниже указаны нежелательные явления, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний. Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей классификацией: очень часто (>/= 1/10). часто (>/=1/100 и <1/10). нечасто (>/=1/1000 и <1/100).

При комбинированной фазе лечения (с лучевой терапией)

Большинство нежелательных явлений обусловлены лучевой терапией и не связаны с приёмом препарата.

- Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: кандидоз полости рта, простой герпес, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.

- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: лейкопения, лимфопения. нейтропения. тромбоцитопения.

Нечасто: анемия, фебрильная нейтропения.

- Со стороны эндокринной системы

Нечасто: кушингоид.

- Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: анорексия.

Часто: гипергликемия, снижение массы тела.

Нечасто: гипокалиемия. повышение активности щелочной фосфатазы, повышение массы тела.

- Со стороны психики

Часто: беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница.

Нечасто: ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации.

- Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, спутанность сознания, сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, ухудшение памяти, нарушение концентрации, нейропатия, парестезии, расстройство речи, тремор.

Нечасто: эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, нарушение восприятия, дисфазия, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия.

- Со стороны органа зрения

Часто: нечеткость зрения.

Нечасто: гемианопсня. снижение остроты зрения, нарушение зрения, ограничение полей зрения, боль в глазах.

- Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Часто: ухудшение слуха.

Нечасто: средний отит, звон в ушах, гинеракузия, боль в ушах.

- Со стороны сердца

Нечасто: ощущение сердцебиения.

- Со стороны сосудов

Часто: кровоизлияния, отеки, в т.ч. отеки ног.

Нечасто: мозговое кровоизлияние, повышение артериального давления.

- Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: одышка, кашель.

Нечасто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа.

- Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: запор, тошнота, рвота.

Часто: стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия.

- Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: сыпь, алопеция.

Часто: дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи.

Нечасто: эксфолиация, реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации.

- Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: мышечная слабость, артралгия.

Нечасто: миопатия, боль в спине, костно-мышечные боли, миалгия.

- Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: частое мочеиспускание, недержание мочи.

- Со стороны половых органов и молочной (грудной) железы

Нечасто: импотенция.

- Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: повышенная утомляемость.

Часто: аллергическая реакция, лихорадка, лучевое поражение, отёк лица, болевой синдром, извращение вкуса.

Нечасто: астения, покраснение, приливы, ухудшение состояния, озноб, изменение цвета языка, извращение обоняния, жажда.

- Лабораторные и инструментальные данные

Часто: увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Нечасто: повышение активности ферментов печени, гамма-глутамилтрансферазы.

аспартатаминотрансфсразы (ACT).

При адъювантной фазе лечения

- Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция.

Нечасто: герпес простой, герпес опоясывающий, гриппоподобные симптомы.

- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Нечасто: лимфопения. петехии.

- Со стороны эндокринной системы

Нечасто: кушингоид.

- Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: анорексия.

Часто: снижение массы тела.

Нечасто: гипергликемия, повышение массы тела.

- Со стороны психики

Часто: беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница.

Нечасто: галлюцинации, амнезия.

- Со стороны нервной системы

Очень часто: судороги, головная боль.

Часто: гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость, угнетение сознания, головокружение, ухудшение памяти, нарушение концентрации, дисфазия, неуточненные неврологические расстройства, нейропатия, периферическая нейропатия, парестезии, расстройство речи, тремор.

Нечасто: гемиплегия, атаксия, снижение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорные нарушения.

- Со стороны органа зрения

Часто: ограничение полей зрения, нечеткость зрения, диплопия.

Нечасто: снижение остроты зрения, боль в глазах, сухость глаз.

- Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Часто: ухудшение слуха, звон в ушах.

Нечасто: глухота, верти го, боль в ушах.

- Со стороны сосудов

Часто: кровоизлияния, тромбоз глубоких вен. отёки ног.

Нечасто: легочная эмболия, отёк, периферический отёк.

- Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: одышка, кашель.

Нечасто: пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит.

- Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: запор, тошнота, рвота.

Часто: стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость слизистых оболочек полости рта. Нечасто: вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечное расстройство (неуточненное), гастроэнтерит, геморрой.

- Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: сыпь, алопеция.

Часто: сухость кожи, зуд кожи.

Нечасто: эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: мышечная слабость, артралгия. костно-мышечные боли, миалгия.

Нечасто: миопатия, боль в спине.

- Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: недержание мочи.

Нечасто: дизурия.

- Со стороны половых органов и (грудной) железы

Нечасто: вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боли в грудных железах.

- Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: повышенная утомляемость.

Часто: аллергическая реакция, лихорадка, лучевое поражение, болевой синдром, извращение вкуса.

Нечасто: астения, отёк лица. боль, ухудшение состояния, озноб, нарушения со стороны зубов, извращение вкуса.

- Лабораторные и инструментальные данные

Часто: увеличение активности аланинаминотрансферазы.

Лабораторные показатели

Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим нежелательным явлением. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению. отмечены и 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14% случаев.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лет) или злокачественная меланома (взрослые)

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата Темодал, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей классификацией: очень часто (больше или равно1/10), часто (больше или равно1/100 и <1/10). нечасто (больше или равно1/1000 и <1/100). редко (< 1 /1000). очень редко (< 1 /10000).

- Инфекционные и паразитарные заболевания

Редко: инфекции, вызванные условно-патогенной флорой, включая пневмоцистную пневмонию.

- Со стороны системы кроветворения

Очень часто: нейтропения или лимфопения (3-4 степени), тромбоцитопения (3-4 степени).

Нечасто: панцитопения, анемия (3-4 степени), лейкопения. При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно - при глиоме, и у 20% и 22% соответственно- при меланоме. Госпитализация пациента и/илм отмена препарата Темодал при этом потребовалась в 8% и 4% случаев соответственно при глиоме п в 3% и 1,3% - при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупресеии не отмечено. Тромбоцитопения может увеличить риск кровотечений, а нейтропения или лейкопения могут увеличить риск инфекций.

- Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: анорексия.

Часто: снижение массы тела.

- Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: сопливость, головокружение, парестезия.

- Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: одышка.

- Со стороны системы пищеварения

Очень часто: тошнота, рвота, запор.

Часто: диарея, боль в животе, диспепсия. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты -- 4%.

- Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Часто: сыпь, зуд, алопеция.

Очень редко: мультиформная эритема, эритродермия. крапивница, экзантема.

- Общие расстройства и нарушения с месте введения Очень часто: повышенная утомляемость.

Часто: лихорадка, астения, озноб, недомогание, боль, извращение вкуса.

Очень редко: аллергические реакции, включая анафилактический шок, ангионевротический отек.

Темодал в форме лиофилизата для приготовления раствора для инфузий обеспечивает эквивалентные дозы и действие как гемозоломида. гак и его активного метаболита МТИК (монометилтриазеноимидазола карбоксамид), аналогичные таковым при приеме препарата Темодал в форме капсул. Следующие нежелательные явления, вероятно связанные с применением препарата Темодал, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, зарегистрированы в двух исследованиях (n=35) и не представлены в исследованиях с приемом препарата Темодал в форме капсул: в месте инфузии -- боль, раздражение, зуд. ощущение тепла, отек, эритемы, а также гематомы.

Пострегистрационные данные:

В пострегистрационный период очень редко сообщалось о случаях мультиформной эритемы, токсического эпидермального некролиза, синдроме Стивенса-Джонсона и аллергических реакциях, включая анафилаксию. Также были получены сообщения о случаях гепатотоксичности, включая увеличение активности ферментов печени, гипербилирубипемшо, холестаз и гепатит. Очень редко при лечении препаратом Темодал отмечалась печеночная недостаточность, включая случаи с легальным исходом (см. раздел "Особые указания").

Редко сообщались случаи оппортунистической инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. и случаи первичной и реактивированной инфекции цитомегаловируса. Выли описаны случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ). включая некоторые случаи с летальным исходом (см. раздел "Особые указания"). Очень редко сообщалось о случаях развития интерстициального пневмонита/пневмонита и фиброза легких. Также очень редко наблюдали миелодисплатический синдром, вторичны злокачественные процессы, включая миелолейкоз. Сообщалось о случаях длительной панцитопении, результатом которой могла быть апластическая анемия, которая в некоторых случаях приводила к летальному исходу. Также отмечались случаи развития несахарного диабета.

Передозировка:

Использование препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (суммарная доза на цикл) было оценено клинически у пациентов. Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выраженно - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились папцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата дольше 5 дней (вплоть до 64 дней) в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение. Антидот к препарату Темодал не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.

Взаимодействие:

Совместный прием с дексаметазоном. прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н2-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида. Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем. что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие па фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение препарата Темодал совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Особые указания:

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темодал, следует проявлять повышенную осторожность в отношении возможного развития пневмоцистиой пневмонии у всех пациентов, получающих препарат Темодал, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Противорвотная терпиия

Тошнота и рвота часто связаны с приемом препарата Темодал. в связи с чем рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы.

Пациентам с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, у которых наблюдалась тяжелая (класс 3 или 4) рвота в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная теpaпия.

Влияние на функцию почек

Функция почек, определяемая но величине клиренса креатинина, не влияла на клиренс препарата Темодал.

Влияние на функцию печени

Нет данных о влиянии препарата Темодал на параметры функции печени, такие как сывороточный альбумин, общий белок, а также показатели функции печени, такие как щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфсраза (ACT) и билирубин.

Фармакокинетические показатели препарата Темодал у лиц с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени слабой или средней степени тяжести (класс I-II Чайлд-Пью) сопоставимы.

Фармакокинетические показатели у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени недостаточно изучены. Данные фармакокинетики темозоломида показали, что снижение дозы препарата у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется.

Очень редко при лечении препаратом Темодал отмечалась печеночная недостаточность, включая случаи с летальным исходом. В связи с этим необходимо проводить контроль функции печени перед началом лечения препаратом Темодал. Если показатели превышают норму, врач должен оценить пользу/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности с летальным исходом. На 42 день лечения (в середине цикла лечения) необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить пользу/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения препарата Темодал.

Также сообщалось о развитии гепатита вследствие реактивации ВГВ. которое в некоторых случаях приводило к летальному исходу. До начала лечения пациенты должны проходить скрининговое обследование на наличие инфекции ВГВ. Пациенты с признаками предшествующей инфекции ВГВ должны наблюдаться для выявления клинических и лабораторных признаков гепатита или реактивации ВГВ во время лечения и в течение нескольких месяцев после лечения препаратом Темодал. Терапия должна быть прекращена у пациентов с признаками активной инфекции ВГВ.

Дети

Нет клинических данных по применению препарата Темодал у детей младше 3 лет.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях у пожилых пациентов (старше 70 лет) наблюдался повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Темодал и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Темодал пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого флакона на кожу или слизистые их необходимо промыть большим количеством воды.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Применение препарата Темодал противопоказано при беременности и в период трудного вскармливания.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И РАБОТАТЬ С МЕХАНИЗМАМИ

Некоторые побочные аффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять па способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания н быстроты психомоторных реакций. Таким образом, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Срок годности:

4 года.

Не использовать препарат по истечении срока годности.

Условия хранения:

При температуре от 2 до 8град.С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 19.09.2017

Инструкция утверждена 23.10.2015

Производитель: Орион Корпорейшн Орион Фарма (Orion Corporation Orion Pharma), Финляндия

Владелец регистрационного удостоверения: Schering-Plough Labo N.V., Бельгия

Формы выпуска: капсулы 180 мг, флакон; капсулы 140 мг, флакон

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛСР-005805/09 от 17.07.2009

Дата переоформления РУ: 19.12.2016

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-005805/09-170709

Производитель: Шеринг-Плау Лабо Н.В. (Schering-Plough Labo N.V.)

Владелец регистрационного удостоверения: Schering-Plough Labo N.V., Бельгия

Формы выпуска: капсулы 250 мг, флаконы; капсулы 100 мг, флакон; капсулы 250 мг, флакон; капсулы 20 мг, флакон; капсулы 5 мг, флакон; капсулы 100 мг, саше; капсулы 20 мг, флакон темного стекла; капсулы 250 мг, саше; капсулы 5 мг, флакон темного стекла

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: П N012453/01 от 14.02.2011, 25.11.2005

Дата переоформления РУ: 10.07.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: НД 42-9812-05, П N012453/01-140211

Производитель: Шеринг-Плау Лабо Н.В. (Schering-Plough Labo N.V.), Бельгия

Владелец регистрационного удостоверения: Schering-Plough Labo N.V., Бельгия

Формы выпуска: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 100 мг, флаконы

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-000847 от 11.10.2011

Дата переоформления РУ: 18.09.2017

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 11.10.2016

Номер фармстатьи: ЛП 000847-111011