Тризивир (Абакавир +Зидовудин +Ламивудин)

Торговое название: Тризивир (Trizivir)

Международное название: Абакавир+Зидовудин+Ламивудин& (Abacavir+Zidovudine+Lamivudine)

Фармакологическая группа: противовирусное ВИЧ средство

Фармакологическое действие: анти-ВИЧ, противовирусное

Состав:

СОСТАВ на 1 таблетку

Наименование компонентов	Количество, мг
Ядро таблетки
Действующие вещества
Абакавира сульфат (в пересчете на абакавир)	351,00 300,00
Ламивудин	150,00
Зидовудин	300
Вспомогательные вещества
Целлюлоза микрокристаллическая	464,25
Карбоксиметилкрахмал натрия, тип А	64,50
Магния стеарат	20,25
Пленочная оболочка
Опадрай зеленый	21,0-35,0

Состав пленочной оболочки (Опадрай зеленый):

Наименование компонентов	Количество, мг
Гипромеллоза	22,05
Титана диоксид	8,58
Полиэтиленгликоль	2,80
Индигокармин	1,12
Краситель железа оксид желтый	0,45

Описание:

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой зеленовато-голубого цвета, с выгравированной надписью "GX LL1" на одной стороне таблетки.

Фармакодинамика:

Механизм действия

Ламивудин, зидовудин и абакавир - нуклеозидные аналоги, ингибирующие обратную транскриптазу ВИЧ и селективно подавляющие репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Все три активных компонента препарата Тризивир проходят последовательные стадии метаболизма с участием внутриклеточных киназ и превращаются в соответствующие 5'-трифосфаты (ТФ). Ламивудин-ТФ, абакавир-ТФ и зидовудин-ТФ являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Основное противовирусное действие действующих веществ препарата Тризивир заключается в их способности встраиваться в виде монофосфата в синтезирующуюся ДНК ВИЧ, приводя к обрыву репликации. Сродство ламивудина, абакавира и зидовудина к ДНК-полимеразам клетки-хозяина гораздо ниже.

Не отмечалось антагонизма в противовирусной активности абакавира в культуре клеток при комбинированном применении последнего с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП) ампренавиром. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении с зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон-альфа).

В полученных in vitro штаммах ВИЧ, устойчивых к абакавиру, были обнаружены мутации в нескольких кодонах гена обратной транскриптазы (ОТ) - M184V, K65R, L74V и Y115F. Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения ингибирующей концентрации IС50 (в 8 раз относительно вируса "дикого" типа) требуются множественные мутации вирусного генома. Изоляты, устойчивые к абакавиру, могут обладать сниженной чувствительностью к действию ламивудина, залцитабина и/или диданозина, но полностью сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Неэффективность комбинации абакавира, ламивудина и зидовудина в самом начале лечения обычно бывает обусловлена только одной мутацией - M184V, поэтому использование этой комбинации сохраняет возможность широкого выбора режимов терапии второй линии.

Перекрестная устойчивость к абакавиру, зидовудину, ламивудину и ингибиторам протеазы ВИЧ или ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы маловероятна. Изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, у которых предшествующая терапия другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы была неэффективна.

Фармакокинетика:

Исследования у ВИЧ-1-инфицированных пациентов выявили сходство фармакокинетических параметров абакавира, ламивудина и зидовудина при их применении в виде фиксированной комбинации (препарат Тризивир) или в виде препарата Комбивир (зидовудин + ламивудин) в сочетании с препаратом Зиаген (абакавир). Кроме того, эти параметры близки к тем, которые были получены при исследовании биоэквивалентности препарата Тризивир у здоровых добровольцев.

Проведено сравнительное исследование биоэквивалентности препарата Тризивир и комбинации ламивудина в дозе 150 мг с зидовудином в дозе 300 мг и абакавиром в дозе 300 мг, принимаемых вместе, а также оценка влияния пищи на скорость и степень их всасывания. Результаты анализа показателей площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUCоо) и максимальной концентрации (Сmax) свидетельствуют о том, что препарат Тризивир биоэквивалентен ламивудину в дозе 150 мг в сочетании с зидовудином в дозе 300 мг и абакавиром в дозе 300 мг в виде отдельных препаратов, при этом прием препарата Тризивир с пищей не приводил к клинически значимому изменению параметров фармакокинетики препарата.

Всасывание

При приеме внутрь ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность ламивудина, абакавира и зидовудина после приема внутрь у взрослых составляет соответственно 80-85%, 83% и 60-70%.

Прием пищи уменьшает скорость всасывания активных веществ препарата Тризивир, приводя к небольшому снижению Сmax на 18-32% и увеличению времени достижения максимальной концентрации (Тmax) примерно на 1 ч, но не отражается на AUCоо. Эти изменения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости, поэтому препарат Тризивир можно принимать как с пищей, так и натощак.

Распределение

Объем распределения ламивудина, абакавира и зидовудина при внутривенном введении составляет в среднем 1,3 л/кг, 0,8 л/кг и 1,6 л/кг, соответственно. Связывание ламивудина с основным белком плазмы крови, альбумином, незначительное (in vitro менее 36% сывороточного альбумина), поэтому фармакокинетика ламивудина носит линейный характер. Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. По данным исследований in vitro, абакавир в терапевтических дозах связывается с белками сыворотки примерно на 49%. Взаимодействие активных компонентов препарата Тризивир с другими лекарственными препаратами посредством их вытеснения из соединения с белками плазмы крови маловероятно. Таким образом, препарат Тризивир также не должен вступать в такой вариант взаимодействия с лекарственными препаратами, который опосредуется вытеснением их из связи с белками плазмы крови.

Ламивудин, абакавир и зидовудин проникают через гематоэнцефалический барьер и обнаруживаются в спинномозговой жидкости (СМЖ). Отношение концентрации ламивудина и зидовудина в сыворотке к соответствующим концентрациям препаратов в СМЖ через 2-4 ч после приема внутрь составляет в среднем около 0,12 для ламивудина и 0,5 для зидовудина. Истинная степень проникновения ламивудина в центральную нервную систему (ЦНС), так же как и клиническое значение этого явления до настоящего времени не установлены.

По данным исследований у ВИЧ-инфицированных пациентов, абакавир хорошо проникает в СМЖ, при этом AUC абакавира в СМЖ составляет 30-44% от AUC абакавира в плазме крови. В клиническом исследовании I фазы по изучению фармакокинетики абакавира показано, что через 1,5 часа после введения абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки его концентрация в СМЖ составляет 0,14 мкг/мл. При применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки его концентрация в СМЖ увеличивается с 0,13 мкг/мл через 0,5-1 ч после его введения до 0,74 мкг/мл через 3-4 ч. Таким образом, даже если концентрация абакавира в СМЖ через 4 ч после его введения в дозе 600 мг 2 раза в сутки не достигает максимума, она превышает IС50 (0,08 мкг/мл, или 0,26 мкмоль/л) примерно в 9 раз.

Метаболизм

Так как лишь незначительная часть ламивудина метаболизируется в печени (5-10%), а также из-за незначительного связывания с белками плазмы крови метаболические взаимодействия ламивудина с другими препаратами маловероятны. Ламивудин выводится в неизмененном виде путем почечной экскреции.

Зидовудин в основном метаболизируется в печени. Основным метаболитом зидовудина в плазме крови и моче является 5'-глюкуронид зидовудина, который выводится почками и составляет примерно 50-80% от принятой дозы препарата. Другим метаболитом зидовудина при парентеральном введении является 3'-амино-3'-дезокситимидин (АМТ).

Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, только 2% от принятой дозы выводится в неизмененном виде почками. У человека абакавир метаболизируется, в основном, под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5'-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5'-глюкуронида, которые составляют около 66% от общего количества, выделяемого через почки, препарата.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) ламивудина составляет 5-7 ч. Более 70% ламивудина выводится почками с участием системы транспорта органических катионов, суммарный клиренс составляет в среднем около 0,32 л/ч.кг.

По данным исследований при внутривенном введении зидовудина, его конечный Т1/2 в плазме крови составляет в среднем 1,1 ч, а средний системный клиренс - 1,6 л/ч.кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч.кг, что указывает на клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию зидовудина. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек концентрация зидовудина в плазме крови возрастает.

Среднее значение Т1/2 абакавира составляет около 1,5 ч. Длительное применение абакавира в дозе 300 мг внутрь 2 раза в сутки не приводит к существенной кумуляции абакавира. Метаболизируется абакавир в печени, его метаболиты выводятся, в основном, через почки. Около 83% препарата в виде метаболитов и в неизмененном виде выводится почками, оставшееся количество - через кишечник.

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика препарата у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек

При обследовании пациентов с нарушенной функцией почек было показано, что выведение ламивудина замедляется вследствие снижения почечного клиренса. Если клиренс креатинина составляет менее 50 мл/мин, требуется адекватная коррекция режима дозирования.

Повышение концентрации зидовудина в плазме крови наблюдается только при выраженном нарушении функции почек. Поскольку менее 2% абакавира выводится почками в неизмененном виде, его фармакокинетика у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не отличается от таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

Поскольку у пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин) может потребоваться снижение дозы ламивудина и зидовудина, им рекомендуется применять монокомпонентные препараты ламивудина, зидовудина и абакавира.

Пациенты с нарушением функции печени

Данных о применении препарата Тризивир у пациентов с нарушением функции печени нет. Немногочисленные данные, полученные у пациентов с циррозом печени, свидетельствуют о возможной кумуляции зидовудина в связи со снижением скорости образования глюкуронида. В исследованиях у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не было выявлено существенных изменений фармакокинетики ламивудина.

Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Результаты исследования фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) свидетельствуют об увеличении AUC в среднем в 1,89 раза и Т1/2 - в 1,58 раза. На показатель AUC метаболитов абакавира нарушение функции печени не влияет, однако скорость их образования и выведения снижается. Поэтому доза абакавира должна быть снижена у пациентов с нарушением функции печени легкой степени. Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не изучалась, поэтому применение препарата Тризивир противопоказано в данной группе пациентов.

Показания к применению:

* ВИЧ-инфекция у взрослых и детей старше 12 лет в составе антиретровирусной терапии.

Противопоказания:

* Повышенная чувствительность к абакавиру, ламивудину или зидовудину или любому другому компоненту препарата;

* печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью), в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования;

* печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью), в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования;

* нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин);

* выраженное снижение содержания нейтрофилов (менее 0,75Ч109/л) или концентрации гемоглобина (менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л) из-за содержания зидовудина;

* возраст до 12 лет (в связи с отсутствием возможности коррекции дозы);

* масса тела менее 40 кг (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования).

С осторожностью:

* Угнетение костномозгового кроветворения (при концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или содержании нейтрофилов в крови менее 1,0*10-9/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина, при развитии этих нежелательных реакций абакавир, зидовудин и ламивудин применяют в виде отдельных препаратов;

* панкреатит (в том числе в анамнезе);

* гепатомегалия, гепатит, любые факторы риска заболеваний печени;

* наличие факторов риска развития ишемической болезни сердца;

* пожилой возраст.

Режим дозирования:

Препарат Тризивир предназначен для приема внутрь.

Терапия должна проводиться специалистом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

При необходимости отмены или снижения дозы одного из действующих веществ препарата Тризивир их применяют в виде отдельных препаратов абакавира (Зиаген), ламивудина (Эпивир) и зидовудина (Ретровир).

Взрослые и дети старше 12 лет

Рекомендуемая доза препарата Тризивирдля взрослых и детей старше 12 лет - по 1 таблетке 2 раза в сутки независимо от приема пищи.

Если масса тела подростка или взрослого ниже 40 кг, препарат Тризивир не применяют, поскольку доза каждого действующего вещества в таблетке фиксирована, то есть снижение дозы для каждого действующего вещества в отдельности невозможно.

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

Пациенты пожилого возраста

Данные по фармакокинетике препарата Тризивир у лиц старше 65 лет отсутствуют. В связи с возможностью возрастных изменений, включая снижение функции почек и гематологические нарушения, применение препарата Тризивир у лиц данной возрастной группы требует особой осторожности.

Пациенты с нарушениями функции почек

Нарушение функции почек может потребовать снижения дозы ламивудина или зидовудина. В связи с этим, пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) рекомендуется применять абакавир, ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (степень А по шкале Чайлд-Пью) может потребоваться коррекция дозы абакавира и зидовудина. В связи с невозможностью уменьшения дозы при использовании препарата Тризивир, следует применять монопрепараты абакавира, ламивудина и зидовудина, если это является необходимым. Препарат Тризивир противопоказан пациентам с нарушениями функции печени.

Коррекция дозы при развитии гематологических нежелательных реакций

При концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или содержании нейтрофилов в крови менее 1,0*10-9/л может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При развитии этих нежелательных реакций абакавир, зидовудин и ламивудин применяют в виде отдельных препаратов.

Побочные действия:

Поскольку в состав препарата Тризивир входят абакавир, ламивудин и зидовудин, он может вызывать те же нежелательные реакции, что и эти три действующих вещества в отдельности (таблица 1). В отношении большого количества из перечисленных ниже нежелательных реакций достоверно неизвестно, связаны ли они с действующим веществом, а также с действием широкого спектра обычно применяемых препаратов для лечения ВИЧ-инфекции или регистрируемые нежелательные реакциии являются результатом патологических процессов, лежащих в основе заболевания.

Данных, необходимых для всесторонней оценки безопасности применения препарата Тризивир, до настоящего времени недостаточно.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (больше или равно1/10), часто (больше или равно1/100 и <1/10), нечасто (больше или равно1/1 000 и <1/100), редко (больше или равно1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Таблица 1 Нежелательные реакции каждого из действующих веществ препарата Тризивир (нежелательные реакции, возникающие не менее чем у 5% пациентов, выделены знаком -*)

ВНИМАНИЕ: сведения о гиперчувствительности к абакавиру смотрите выше
	Абакавир	Ламивудин	Зидовудин
Нарушения со стороны сердца	-	-	Редко: кардиомиопатия.
Нарушения со стороны желудочно-кишеч- ного тракта	Часто: тошнота, рвота, диарея.-* Редко: панкреатит.	Часто: тошнота, рвота, диарея, боль в верхних отделах живота.-* Редко: повышение сывороточной амилазы, панкреатит.	Очень часто: тошнота.-* Часто: рвота, диарея, боль в животе. Нечасто: метеоризм. Редко: пигментация слизистой оболочки рта, нарушения вкуса, диспепсия, панкреатит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	-	Нечасто: анемия и нейтропения, тромбоцитопения. Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.	Часто: анемия, нейтропения, лейкопения. Нечасто: тромбоцитопения, панцитопения (вследствие гипоплазии костного мозга). Редко: истинная эритроцитарная аплазия. Очень редко: апластическая анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто: гиперчувствитель- ность.	-	-
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Часто: анорексия.	-	Редко: анорексия-*, лактоацидоз без гипоксемии.
Нарушения психики	-	-	Редко: тревога, депрессия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	-	Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов аланинаминотранс- феразы (АЛТ) и аспартатаминотра- нсферазы (ACT), повышение активности амилазы сыворотки. Редко: гепатит.	Часто: повышение концентрации билирубина и активности печеночных ферментов в крови. Редко: поражение печени, включая выраженную гепатомегалию со стеатозом.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	-	-	Редко: гинекомастия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		Часто: миопатия-*, артралгия. Редко: рабдомиолиз.	Часто: миалгия.-* Нечасто: миопатия.
Нарушения со стороны нервной системы	Часто: головная боль.-*	Часто: головная боль-*, бессонница. Очень редко: периферическая нейропатия (парестезии).	Очень часто: головная боль-*, головокружение. Редко: бессонница-*, парестезия, головокружение, сонливость, снижение умственных способностей, судороги, тревога.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	-	Часто: кашель, назальные симптомы.	Нечасто: одышка. Редко: кашель.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто: сыпь без системных проявлений. Очень редко: полиформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.	Часто: сыпь, алопеция.-*	Нечасто: сыпь, зуд. Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница, потливость.
Прочие	Часто: лихорадка, сонливость, утомляемость.-*	Часто: лихорадка, недомогание, утомляемость.-*	Часто: недомогание.-* Нечасто: лихорадка, генерализованная боль, астения. Редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

ОПИСАНИЕ ВЫБОРОЧНЫХ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ

Нежелательные реакции абакавира

Многие из приведенных выше нежелательных реакций, связанных с приемом абакавира (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, утомляемость, сыпь), часто могут наблюдаться как часть реакции гиперчувствительности. Поэтому при появлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование пациента для подтверждения или исключения реакции гиперчувствительности. Возобновлять терапию препаратом Тризивир после прерывания в связи с появлением вышеперечисленных симптомов можно только после исключения реакции гиперчувствительности и под непосредственным медицинским наблюдением. Пациенты должны быть осведомлены о постоянном приеме препарата Тризивир.

Необходимо тщательное медицинское наблюдение в течение первых 2 месяцев с консультациями каждые 2 недели.

Реакция гиперчувствительности (РГЧ) к абакавиру была определена как общая нежелательная реакция при лечении препаратами, содержащими абакавир. Признаки и симптомы РГЧ приведены ниже. Данные признаки и симптомы были выявлены во время клинических исследований или при пострегистрационном наблюдении. Симптомы и признаки, встречающиеся не менее чем у 10% пациентов с РГЧ, выделены полужирным шрифтом.

Практически у всех пациентов с РГЧ развиваются лихорадка и/или сыпь (обычно пятнисто-папулезная или уртикарная) как часть синдрома, однако реакции могут протекать и без сыпи или лихорадки. Другие основные симптомы включают в себя симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы или конституциональные симптомы, такие как сонливость или недомогание.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.

Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, парестезия, заторможенность.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения, лимфаденопатия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение биохимических показателей функции печени, гепатит, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, редко - миолиз, артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: повышение концентрации креатинина в плазме крови, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Нарушения со стороны органов зрения: конъюнктивит.

Нарушения со стороны сосудов: артериальная гипотензия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка, недомогание, отеки.

Возобновление приема препарата Тризивир после РГЧ на абакавир приводит к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ обычно протекает более тяжело, чем первая, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. В редких случаях реакции также возникают при возобновлении терапии препаратом Тризивир после его отмены, вызванной появлением всего одного из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше) и в очень редких случаях эта реакция возникает при возобновлении приема препарата Тризивир пациентами, у которых до отмены препарата не отмечалось никаких симптомов РГЧ (т.е. у пациентов, которых ранее считали переносящими терапию абакавиром).

Подробную информацию о терапии в случае подозрения на РГЧ на абакавир смотрите в разделе "Особые указания".

Гематологические нежелательные реакции

Лечение зидовудином может приводить к развитию анемии (может потребоваться переливание крови), нейтропении и лейкопении (обычно вторичной за счет нейтропении). Эти осложнения чаще возникают при лечении высокими дозами зидовудина (1200-1500 мг/сутки), а также в случаях, когда до начала лечения у пациента наблюдается угнетение кровотворения, в частности, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с числом CD4+-лимфоцитов ниже 100 клеток/мм3. Нейтропения также встречается чаще у тех пациентов, у которых содержание нейтрофилов, концентрация гемоглобина и витамина B12 в сыворотке были снижены еще до начала терапии зидовудином. В связи с этим у пациентов, принимающих препарат Тризивир, необходимо тщательно оценивать гематологические показатели (см. раздел "Особые указания"). При развитии анемии, нейтропении и лейкопении может потребоваться снижение дозы или прекращение терапии препаратом Тризивир. При развитии анемии может потребоваться переливание крови.

Лактоацидоз

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, в том числе с летальным исходом, обычно сопровождающегося тяжелой гепатомегалией со стеатозом, вследствие APT аналогами нуклеозидов.

Липодистрофия и метаболические нарушения

Применение комбинированной APT было ассоциировано с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у пациентов с ВИЧ, включая уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, увеличение молочных желез и дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола").

Применение комбинированной APT было ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной APT могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции. Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), происходящих в условиях иммунной реактивации, однако представленные сроки проявления заболевания являются более разнообразными и эти явления могут произойти через много месяцев после начала терапии.

Остеонекроз

Были зафиксированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, продвинутой стадией ВИЧ-инфекции или долговременным применением комбинированной APT. Частота этого явления неизвестна.

Передозировка:

Симптомы

Случаев передозировки препаратом Тризивир не отмечалось. Специфических симптомов острой передозировки зидовудином или ламивудином, отличных от дозозависимых нежелательных реакций для этих препаратов, не описано. Случаев летального исхода при передозировке зидовудина и ламивудина не отмечалось. Клинические исследования абакавира при применении в разовых дозах, не превышающих 1200 мг, и в суточных, не превышающих 1800 мг, не выявили непредвиденных нежелательных реакций. Действие абакавира в более высоких дозах до настоящего времени не изучено.

Лечение

В случае передозировки препаратом Тризивир за пациентом устанавливают наблюдение для выявления симптомов отравления и, при необходимости, проводят стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится посредством диализа, при передозировке препаратом Тризивир можно прибегнуть к непрерывному гемодиализу, хотя его эффективность в данной ситуации не изучена. Хотя гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения зидовудина, они ускоряют элиминацию его метаболита - глюкуронида. Насколько эффективны гемодиализ и перитонеальный диализ для удаления абакавира до настоящего времени неизвестно.

Для получения дополнительной информации врачу следует ознакомиться с инструкциями по применению отдельных препаратов ламивудина, абакавира и зидовудина.

Взаимодействие:

Поскольку в состав препарата Тризивир входят абакавир, ламивудин и зидовудин, он может вступать в те же лекарственные взаимодействия, что и каждый из них в отдельности. Клинические исследования продемонстрировали отсутствие выраженных лекарственных взаимодействий между абакавиром, ламивудином и зидовудином.

Приведенные ниже примеры лекарственных взаимодействий, хотя и не являются исчерпывающими, типичны для групп препаратов, применять которые следует с особой осторожностью.

Лекарственные взаимодействия абакавира

Исследования in vitro и анализ основных путей метаболизма абакавира указывают на то, что его взаимодействие с другими препаратами, опосредованное цитохромом Р450, маловероятно. Абакавир не подавляет метаболические реакции с участием изофермента 3А4 цитохрома Р450. В исследованиях in vitro показано, что абакавир не снижает активность изоферментов CYP3A4, CYP2C9 и CYP2D6. Клинические исследования не выявили индукции печеночного метаболизма экзогенных субстанций под действием абакавира. Таким образом, взаимодействие абакавира с ингибиторами протеазы ВИЧ и другими препаратами, метаболизирующимися с участием основных изоферментов цитохрома Р450, маловероятно.

Этанол: замедляет метаболизм абакавира, что приводит к увеличению AUC на 41%. Однако клиническая значимость этого изменения невелика. Абакавир не влияет на метаболизм этанола.

Метадон: по данным фармакокинетического исследования, применение абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с метадоном снижает Сmax абакавира в плазме крови на 35%, увеличивает Тmax на 1 ч, но не изменяет AUC. Клиническая значимость этих изменений невелика. В этом же исследовании установлено, что абакавир повышает суммарный клиренс метадона на 22%. В большинстве случаев эти изменения также расцениваются как клинически незначимые, однако в определенных ситуациях может потребоваться изменение дозы метадона.

Ретиноиды: ретиноиды, например изотретиноин, выводятся с участием алкогольдегидрогеназы, поэтому могут вступать во взаимодействие с абакавиром, однако до настоящего времени специальные исследования не проводились.

Рифампицин: взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию абакавира в плазме крови за счет индукции УДФ-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ). Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Фенобарбитал: взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию абакавира в плазме крови за счет индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Фенитоин: взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию абакавира в плазме крови за счет индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. Необходимо следить за концентрацией фенитоина.

Рибавирин: в связи с тем, что абакавир и рибавирин имеют одинаковые пути фосфорилирования, предполагается взаимодействие между этими веществами, которое может привести к уменьшению внутриклеточного фосфорилирования метаболитов рибавирина и потенциально ведет к уменьшению вероятности достижения устойчивого вирусологического ответа у коинфицированных гепатитом С ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. Опубликованы противоречивые данные по одновременному применению абакавира и рибавирина. По некоторым данным предполагается, что ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие абакавирсодержащие препараты, могут иметь риск низкой частоты ответа на противовирусную терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме данных препаратов.

Лекарственные взаимодействия ламивудина

Лекарственные взаимодействия ламивудина маловероятны, так как он метаболизируется в малой степени, слабо связывается с белками плазмы крови и выводится почти исключительно почками. Тем не менее, при совместном применении ламивудина с другими препаратами необходимо учитывать возможность лекарственных взаимодействий, особенно если эти препараты выводятся, в основном, почками.

Триметоприм: при одновременном применении комбинации триметоприма и сульфаметоксазола, 160 мг + 800 мг (ко-тримоксазол), AUC ламивудина увеличивается на 40% за счет триметоприма. При нормальной функции почек такое изменение не требует коррекции дозы ламивудина. На фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола ламивудин не влияет. Совместного применения ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемыми для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii и токсоплазмоза следует избегать.

Залцитабин: возможно подавление внутриклеточного фосфорилирования залцитабина при одновременном применении его с ламивудином, поэтому препарат Тризивир не рекомендуется применять вместе с залцитабином.

Эмтрицитабин: при одновременном применении ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина. Кроме того, механизм развития резистентности и к ламивудину и к эмтрицитабину связан с одной и той же мутацией гена обратной транскриптазы (M184V), поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов в комбинированной терапии может быть ограниченна. Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином или препаратами с фиксированными комбинациями доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется.

Кладрибин: взаимодействие не изучено. In vitro ламивудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинирования в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Таким образом, одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендовано. Рифампицин: взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Фенобарбитал: взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Фенитоин: взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. Необходимо следить за концентрацией фенитоина.

Лекарственные взаимодействия зидовудина

Выведение зидовудина осуществляется в основном через печень за счет конъюгирования и образования неактивного глюкуронида. В связи с этим лекарственные препараты, метаболизирующиеся преимущественно в печени, особенно с образованием глюкуронидов, могут подавлять метаболизм зидовудина.

Атовахон: зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атовахона. Однако данные фармакокинетического анализа показывают, что атовахон может снижать концентрацию метаболита зидовудина - глюкуронида в плазме крови (увеличение экспозиции зидовудина до 33% и снижение максимальной концентрации глюкуронида до 19%). Маловероятно, что совместный прием зидовудина в дозировке 500 или 600 мг в день и атовахона в течение 3-х недель для лечения острой пневмоцистной пневмонии может привести к увеличению числа нежелательных реакций из-за повышения плазменной концентрации зидовудина. Требуется тщательное наблюдение за пациентами, находящимися на продолжительном лечении атовахоном.

Кларитромицин: кларитромицин в таблетированной лекарственной форме может снижать всасывание зидовудина. Этого можно избежать при приеме кларитромицина в таблетках и препаратов, содержащих зидовудин, как минимум с двухчасовым интервалом.

Ламивудин: одновременное применение зидовудина и ламивудина приводит к повышению максимальной концентрации зидовудина в плазме крови на 28% и увеличению AUC зидовудина на 13%, оцениваемому как клинически незначимое и не меняющее профиль безопасности обоих компонентов препарата Тризивир, и, поэтому не требует коррекции режима дозирования. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: у некоторых пациентов, применявших фенитоин одновременно с зидовудином, концентрация фенитоина в крови снижалась, а у одного пациента, напротив, отмечалось ее повышение. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости тщательного контроля концентрации фенитоина в крови в случае его применения вместе с препаратом Тризивир.

Пробенецид: согласно немногочисленным данным, пробенецид, подавляя конъюгацию зидовудина с глюкуроновой кислотой, увеличивает его Т1/2 и AUC. Выведение зидовудина в виде глюкуронида (и, возможно, в свободном виде) почками под действием пробенецида замедляется.

Рифампицин: согласно немногочисленным данным, рифампицин уменьшает AUC зидовудина на 48+/-34%. Клиническая значимость этих данных в настоящее время неясна.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина, поэтому применять ставудин в сочетании с препаратом Тризивир не рекомендуется.

Сопутствующее применение вальпроевой кислоты, флуконазола или метадона с зидовудином может приводить к увеличению площади под фармакокинетической кривой зидовудина и соответствующему снижению его клиренса. Несмотря на то, что клиническое значение данного явления неизвестно, необходимо обеспечить пристальное медицинское наблюдение в отношении возможных проявлений токсичности зидовудина.

Фенобарбитал: взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию зидовудина в плазме крови за счет индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Существуют и другие препараты, способные влиять на метаболизм зидовудина путем конкурентного связывания с глюкуроновой кислотой или прямого ингибирующего действия на микросомальные ферменты печени, например, ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин. Прежде чем применять какой-либо из этих препаратов в сочетании с препаратом Тризивир, необходимо оценить возможность их взаимодействий, особенно если планируется длительное лечение.

Одновременное применение зидовудина и препаратов с нефротоксическим и миелосупрессивным действием (пентамидина для системного применения, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина), особенно в режиме экстренного лечения, повышает риск развития нежелательных реакций зидовудина. Если избежать применения этих препаратов в сочетании с препаратом Тризивир нельзя, то лечение проводят под тщательным контролем функции почек и гематологических показателей, а в случае необходимости дозу одного или нескольких препаратов снижают.

Сопутствующее применение рибавирина и зидовудина в некоторых случаях приводило к повышенному риску возникновения анемии, этот факт особенно важен для пациентов, в анамнезе которых отмечалась зидовудин-индуцированная анемия.

Поскольку лечение препаратом Тризивир не исключает риска оппортунистических инфекций, для их профилактики может потребоваться противомикробная терапия ко-тримоксазолом, пентамидином в виде ингаляций, пириметамином и ацикловиром. Согласно немногочисленным данным клинических испытаний, существенного увеличения риска развития нежелательных реакций зидовудина эти препараты не вызывают.

Препарат Тризивир не следует принимать с другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин.

Одновременного применения ставудина с зидовудином следует избегать.

Особые указания:

Гиперчувствительность

Применение препарата Тризивир связано с риском развития РГЧ, характеризующейся появлением лихорадки и/или сыпи и другими симптомами, свидетельствующими о полиорганном поражении. РГЧ может угрожать жизни и в редких случаях при неоказании соответствующего лечения могут привести к летальному исходу. Риск развития РГЧ при применении препарата Тризивир значительно повышен у пациентов с положительным результатом теста на наличие аллеля HLA-B*5701. Однако РГЧ на абакавир были отмечены с меньшей частотой у пациентов, не являющихся носителями этого аллеля.

Следует придерживаться следующих правил.

* Следует провести исследование на наличие аллеля HLА-B*5701 до начала терапии препаратом Тризивир и также до возобновления терапии препаратом Тризивир у пациентов с неизвестным статусом в отношении аллеля HLA-В*5701, которые ранее хорошо переносили терапию абакавиром.

* Не рекомендовано применение препарата Тризивир у пациентов с аллелем HLA-B*5701 или у пациентов, у которых была заподозрена РГЧ во время применения любого другого лекарственного препарата, содержащего абакавир (например, препаратов Кивекса, Зиаген) независимо от статуса в отношении HLA-B*5701.

* Каждому пациенту следует напомнить о том, что необходимо ознакомиться с инструкцией по применению. вложенной в упаковку препарата Тризивир. Также пациентам следует напомнить о том, что необходимо постоянно иметь при себе предупредительную карточку, прилагаемую к препарату.

* У всех пациентов, получающих терапию препаратом Тризивир, клинический диагноз подозреваемой РГЧ должен оставаться основой для принятия клинического решения.

* При подозрении на РГЧ терапия препаратом Тризивир должна быть немедленно прекращена даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701. Задержка прекращения терапии препаратом Тризивир после возникновения РГЧ может привести к угрожающей жизни реакции.

* Пациентов, у которых развилась РГЧ, следует проинформировать о необходимости передачи оставшихся таблеток препарата Тризивир лечащему врачу во избежание возобновления приема абакавира.

* Возобновление применения препаратов, содержащих абакавир после подозреваемой РГЧ на абакавир, может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов, которые могут включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть.

* При рассмотрении вопроса о возобновлении терапии абакавиром после прекращения лечения любым содержащим абакавир препаратом по любой причине должна быть установлена причина прекращения терапии вне зависимости от носительства пациентом аллеля HLA-В*5701. Если РГЧ не может быть исключена, нельзя возобновлять применение препарата Тризивир или любых других лекарственных препаратов, содержащих абакавир (например, Кивекса, Зиаген).

* Если РГЧ исключена, возможно возобновление терапии препаратом Тризивир. В редких случаях у пациентов, прекративших применение абакавира по причинам, отличным от симптомов РГЧ, также отмечалось развитие угрожающих жизни реакций в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром (см. раздел "Описание отдельных нежелательных реакций"). Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития РГЧ при возобновлении терапии препаратом Тризивир или другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир (например, препаратами Кивекса, Зиаген), и о том, что возобновление терапии препаратом Тризивир или другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир (например, препаратами Кивекса, Зиаген), должно осуществляться только при наличии быстрого доступа к медицинской помощи.

Клиническая картина РГЧ на абакавир

РГЧ на абакавир были хорошо изучены в рамках клинических исследований и во время пострегистрационного наблюдения. Симптомы обычно появляются в течение первых 6 недель (медиана времени начала этой реакции - 11 суток) после начала терапии абакавиром, однако эти реакции могут развиваться в любой момент времени проведения терапии.

Практически все реакции РГЧ на абакавир включают лихорадку и/или сыпь, как часть синдрома.

Другие признаки и симптомы, которые отмечают как проявление РГЧ на абакавир, включают симптомы со стороны органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, что может привести к неправильной диагностике РГЧ как респираторного заболевания (пневмонии, бронхита, фарингита) или гастроэнтерита (см. разделы "Побочное действие", "Описание отдельных нежелательных реакций"). Если при появлении симптомов, связанных с РГЧ, лечение абакавиром продолжается, они становятся более выраженными и могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случаев подобные симптомы исчезают при прекращении приема абакавира.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом вследствие APT аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов, включая абакавир, ламивудин и зидовудин, или их комбинаций. Подобные явления отмечались, главным образом, у женщин.

Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), общая слабость, анорексия, потеря аппетита, стремительная необъяснимая потеря веса, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта и органов дыхания (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Тризивир, в особенности пациентам с гепатомегалией, гепатитом или другими факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая определенные лекарственные препараты и алкоголь). Пациенты с коинфекцией гепатита С и пациенты, которые получают лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут составлять группу особого риска. Применение препарата следует прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или без него (к которым относятся гепатомегалия и стеатоз, даже в отсутствие значительного повышения активности аминотрансфераз), симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии либо при быстром повышении активности аминотрансфераз.

Митохондриальная дисфункция

Исследования in vitro и in vivo показали, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий. Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, получавших внутриутробно и/или после рождения аналоги нуклеозидов.

Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являются транзиторными. Были зарегистрированы некоторые неврологические расстройства с поздним началом (увеличение тонуса мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными в настоящее время неизвестно. Любой ребенок, даже ВИЧ-отрицательный, подвергавшийся внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, должен пройти клиническое и лабораторное обследование с целью исключения митохондриальной дисфункции в случае выявления соответствующих признаков или симптомов. Эти данные не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию APT у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

У некоторых пациентов, получающих комбинированную APT, может наблюдаться перераспределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки, включая ожирение по центральному типу, дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола"). уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови.

Липодистрофия может развиваться при приеме любых препаратов из класса ингибиторов протеазы ВИЧ или НИОТ. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск развития этих побочных эффектов при приеме разных препаратов указанных классов неодинаков.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию, например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии, все они играют важную, возможно синергичную роль.

Отдаленные последствия этих нежелательных явлений пока неизвестны. Во время физикального обследования следует обращать внимание на признаки перераспределения подкожно-жировой клетчатки. Необходимо внимательно следить за концентрацией липидов в сыворотке и концентрацией глюкозы в крови. При нарушении липидного обмена назначают соответствующее лечение.

Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения

У пациентов, принимающих зидовудин, может наблюдаться анемия, нейтропения и лейкопения (обычно вторичная за счет нейтропении). Чаще всего данные явления встречаются при применении высоких доз зидовудина (от 1200 до 1500 мг/сутки), а также в случаях, когда до начала лечения у пациента наблюдалось угнетение кроветворения, в частости, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Нейтропения также чаще встречается у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрация гемоглобина и витамина В12 в сыворотке были снижены еще до начала терапии зидовудином. Таким образом, у пациентов, принимающих препарат Тризивир, необходимо тщательно мониторировать гематологические показатели.

Гематологические нарушения возникают обычно не ранее, чем через 4-6 недель после начала лечения. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции в течение первых трех месяцев лечения анализ крови рекомендуется проводить, по крайней мере, каждые 2 недели, впоследствии, как минимум - ежемесячно. Для терапии, начатой на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, гематологические побочные реакции проявляются нечасто. В зависимости от общего состояния пациентов общий анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.

При развитии тяжелой анемии и выраженной миелосупрессии под действием препарата Тризивир, а также при наличии гематологических нарушений до начала лечения, например, при концентрации гемоглобина ниже 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или содержании нейтрофилов ниже 1,0*10-9/л, может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку изменить дозу зидовудина в составе препарата Тризивир нельзя, такие пациенты должны применять отдельные препараты зидовудина, абакавира и ламивудина.

Панкреатит

На фоне лечения абакавиром, ламивудином и зидовудином в редких случаях развивается панкреатит, хотя до настоящего времени неясно, обусловлен ли он действием этих препаратов или является следствием ВИЧ-инфекции. При появлении клинических признаков, симптомов или лабораторных признаков панкреатита лечение препаратом Тризивир следует немедленно прекратить.

Заболевания печени

Эффективность и безопасность препарата Тризивир не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени. Препарат Тризивир противопоказан пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с изначально имеющимся нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени при комбинированной APT. Таким пациентам необходимо наблюдение в соответствии со стандартной клинической практикой.

При ухудшении состояния функции печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность приостановления или отмены приема препарата.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную APT, повышен риск развития серьезных и смертельно опасных побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующего применения противовирусной терапии гепатита В или С, следует обратиться к инструкциям по применению данных лекарственных препаратов.

При отмене препарата Тризивир, у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В следует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять вирусную нагрузку, так как возможен рецидив гепатита после прекращения приема ламивудина, что может иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным поражением печени.

Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита В

Клинические исследования и данные пострегистрационного наблюдения о применении ламивудина показывают, что у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В при отмене ламивудина возникают клинические и лабораторные признаки рецидива заболевания, которые могут иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. У пациентов с сопутствующим гепатитом В в случае отмены препарата Тризивир необходимо регулярно оценивать функцию печени и определять маркеры репликации вируса гепатита В.

Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита С

Были зарегистрированы случаи усугубления анемии на фоне приема рибавирина при сопутствующей APT зидовудином, механизмы этого явления достаточно не изучены. Нe рекомендуется сочетать препараты, содержащие зидовудин с рибавирином. Если зидовудин уже входит в комбинированную APT, такой режим лечения должен быть пересмотрен, особенно для пациентов, имевших в анамнезе анемию при приеме зидовудина.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме абакавира и рибавирина.

Синдром восстановления иммунитета

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений на момент начала APT ее проведение может активировать воспалительный процесс и привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала APT. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованную или очаговую микобактериальную инфекцию и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Оппортунистические инфекции

Применение препарата Тризивир или других антиретровирусных препаратов не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Передача ВИЧ-инфекции

Пациентов следует предупредить о том, что лечение антиретровирусными препаратами, в том числе препаратом Тризивир, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или контаминации крови. Поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Инфаркт миокарда

В результате проспективного обсервационного эпидемиологического исследования с целью изучения частоты возникновения инфаркта миокарда у пациентов, получающих комбинированную APT, обнаружилась связь предшествующего приема абакавира в течение 6 месяцев с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщенного анализа клинических исследований, не наблюдалось повышения риска развития инфаркта миокарда, сопряженного с приемом абакавира. Биологические механизмы, объясняющие потенциально повышенный риск, неизвестны. В общем, доступные данные, полученные из обсервационных когортных и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь терапии абакавиром с риском инфаркта миокарда.

Тем не менее, с осторожностью следует применять APT, включающую абакавир, пациентам с возможным риском возникновения ишемической болезни сердца. Необходимо принятие всех мер для минимизации модифицируемых факторов риска (таких как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет и курение).

Сопутствующее лечение

Пациентов следует предостеречь от самолечения с использованием каких бы то ни было препаратов.

Подбор доз

При необходимости индивидуального подбора доз применяют отдельные препараты абакавира, ламивудина и зидовудина. В этом случае врач должен ознакомиться с инструкцией по применению каждого из этих препаратов.

Применение с другими антиретровирусными препаратами

В настоящее время недостаточно данных по эффективности и безопасности одновременного применения препарата Тризивир с ННИОТ и ИП.

Препарат Тризивир не следует применять с препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудина.

Применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ, ВЛИЯНИЕ НА ФЕРТИЛЬНОСТЬ

Фертильность

Влияние абакавира, ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин до настоящего времени не изучено. В отношении зидовудина показано, что его применение у мужчин не влияет на число, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность

Безопасность применения препарата Тризивир у женщин во время беременности до настоящего времени не изучена. Имеются данные исследований о влиянии абакавира, ламивудина и зидовудина на развитие плода у животных. Поэтому во время беременности препарат Тризивир применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови, возможно, вследствие митохондриальных нарушений у новорожденных и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали НИОТ. Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установлена. Кроме того, имеются отдельные сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях, например, увеличение тонуса мышц. Однако причинно-следственная связь этих нарушений с действием НИОТ во время внутриутробного и перинатального периодов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению антиретровирусного лечения во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку абакавир, его метаболиты и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Исследования влияния препарата Тризивир и входящих в его состав действующих веществ (абакавира, ламивудина и зидовудина) на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние препарата Тризивир на эти виды деятельности. При оценке способности пациента управлять автотранспортом и работать с механизмами следует учитывать его клиническое состояние и весь спектр нежелательных реакций препарата Тризивир.

ПРЕДУПРЕДИТЕЛЬНАЯ КАРТОЧКА ДЛЯ ПАЦИЕНТА

Внимание!

Всегда носите с собой эту карточку

Поскольку препарат Тризивир содержит абакавир, у некоторых пациентов, принимающих Тризивир, может развиться реакция гиперчувствительности (серьезная аллергическая реакция), нередко угрожающая жизни, если не отменить препарат. НЕМЕДЛЕННО ОБРАТИТЕСЬ К СВОЕМУ ЛЕЧАЩЕМУ ВРАЧУ за консультацией по поводу возможности дальнейшего приема препарата Тризивир в случае, если:

1) у Вас появилась кожная сыпь ИЛИ

2) у Вас появился один или более симптомов из как минимум двух перечисленных ниже групп:

- лихорадка;

- одышка, боль в горле или кашель;

- тошнота или рвота, боль в животе, диарея;

- повышенная утомляемость, болевые ощущения или общее недомогание.

Если Вы прекратили прием препарата Тризивир в результате этой реакции, БОЛЬШЕ НИКОГДА НЕ ПРИНИМАЙТЕ препарат Тризивир или любой другой препарат, содержащий абакавир (Зиаген Кивекса), так как это немедленно может привести к угрожающему жизни падению артериального давления или к смерти.

Срок годности:

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

При температуре не выше 30град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 20.09.2017

Инструкция утверждена 20.10.2015

Производитель: Глаксо Вэллком Оперэйшенс (Glaxo Wellcome Operations), Великобритания

Владелец регистрационного удостоверения: ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед, Великобритания

Формы выпуска: таблетки покрытые оболочкой, флаконы пластиковые; таблетки покрытые оболочкой, упаковки ячейковые контурные; таблетки покрытые оболочкой 300 мг + 150 мг + 300 мг, блистер

Данные гос. регистрации: П N015795/01 от 25.05.2009

Дата переоформления РУ: 11.01.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Производитель: Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед, Великобритания

Владелец регистрационного удостоверения: ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед, Великобритания

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 300 мг+150 мг+300 мг, блистеры

Данные гос. регистрации: П N015795/01 от 25.05.2009

Дата переоформления РУ: 11.01.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Производитель: ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А. (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.), Польша

Владелец регистрационного удостоверения: ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед, Великобритания

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 300 мг+150 мг+300 мг, блистеры

Данные гос. регистрации: П N015795/01 от 25.05.2009

Дата переоформления РУ: 11.01.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: П N015795/01-110117