Флударабина фосфат (Флударабин)

Торговое название: Флударабина фосфат (Fludarabine phosphate)

Международное название: Флударабин& (Fludarabine)

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - антиметаболит

Фармакологическая группа по АТХ: L01BB05. Флударабин

Фармакологическое действие: иммунодепрессивное, противоопухолевое, цитостатическое

Фармакодинамика:

Противоопухолевое средство, антиметаболит - фторированный нуклеотидный аналог видарабина, устойчив к аденозиндезаминазе. После ряда метаболических превращений подавляет рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК.

Фармакокинетика:

После в/в введения быстро дефосфорилируется в организме до нуклеозида 2-фтор-ара-А. Связь с белками - незначительная. После разовой в/в инфузии в течение 30 мин Сmax 2-фтор-ара-А - 3.5-3.7 мкМ, TCmax - к концу инфузии; после 5 введений Сmax 2-фтор-ара-А - 4.4-4.8 мкМ к концу инфузии. После окончания инфузии выведение происходит в 3 фазы: I фаза с начальным T1/2 - 5 мин, II фаза с T1/2 - 1-2 ч и терминальная фаза с T1/2 - около 20 ч. T1/2, плазменный клиренс и объем распределения не зависят от дозы.

После приема внутрь TСmax 2-фтор-ара-А - 1-2 ч, Сmax - 20-30% от концентрации, определяемой к концу в/в инфузии. Биодоступность - 50-65%. Пища незначительно (менее 10%) увеличивает AUC и снижает TСmax и Сmax, не изменяет T1/2.

Выводится преимущественно почками (40-60% введенной в/в дозы). При ХПН снижается клиренс.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, где рефосфорилируется до 2-фтор-ара-АМФ и частично до 2-фтор-ара-АДФ и 2-фтор-ара-АТФ (метаболит, обладающий цитотоксической активностью). TCmax 2-фтор-ара-АТФ - 4 x? Характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем в плазме. T1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней - 15-23 ч.

Показания к применению:

B-клеточный хронический лимфолейкоз, неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности.

Противопоказания:

Гиперчувствительность, ХПН (КК менее 30 мл/мин), гемолитическая анемия, беременность, период лактации.

С осторожностью:

Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, выраженное угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицит, ослабленные пациенты, печеночная недостаточность, детский и пожилой возраст (эффективность и безопасность не установлены)

Режим дозирования:

В/в капельно или струйно, по 25 мг/кв.м поверхности тела в сутки в течение 5 дней каждые 28 дней. Содержимое флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. Требуемую дозу набирают в шприц и разводят в 10 мл 0.9% раствора NaCl и вводят в/в струйно или разводят в 100 мл 0.9% раствора NaCl и вводят в/в капельно в течение 30 мин.

Внутрь: 40 мг/кв.м поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, натощак или одновременно с приёмом пищи.

Лечение при хроническом лимфолейкозе продолжают до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено; при неходжкинских лимфомах - до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. В большинстве случаев требуется не более 8 циклов лечения.

При ХПН (КК ниже 30-70 мл/мин) необходимо снижение дозы на 50%.

Побочные действия:

Со стороны органов кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения - нейтропения, T-лимфопения, тромбоцитопения, анемия - наибольшее снижение числа нейтрофилов наблюдается в среднем на 13 день (3-25 дней) от начала лечения, тромбоцитов - на 16 день (2-32 день). Т-лимфопения может привести к развитию оппортунистических инфекций, в т.ч. возникающих в результате реактивации латентных вирусных инфекций (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия).

Синдром лизиса опухоли: острая боль в боку, гематурия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гиперурикемия, уратная кристаллурия, нарушение функции почек.

Со стороны пищеварительной системы: стоматит, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, желудочно-кишечные кровотечения (в результате тромбоцитопении), повышение активности "печеночных" трансаминаз и ферментов поджелудочной железы.

Со стороны нервной системы и органов чувств: кома или возбуждение, эпилептиформные припадки, спутанность сознания, периферическая невропатия, нарушение зрения, неврит зрительного нерва, слепота.

Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический цистит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны дыхательной системы: пневмония, легочные инфильтраты, пневмонит, фиброз легких, сопровождающиеся одышкой и кашлем.

Со стороны ССС: СН, аритмия, периферические отеки.

Прочие: лихорадка, озноб,развитие инфекций, недомогание, слабость, повышенная утомляемость.

Аутоиммунные реакции (урожающие жизни/смертельные): аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка (пемфигус), синдром Эванса.

Передозировка:

Симптомы: выраженная тромбоцитопения и нейтропения, необратимые изменения в ЦНС (слепота, кома, летальный исход).

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфического антидота нет.

Взаимодействие:

Несовместим с пентостатином (повышается риск легочной токсичности, летальности).

Дипиридамол и др. ингибиторы обратного захвата аденозина снижают эффективность.

Раствор для в/в введения несовместим в одном шприце с др. растворами ЛС.

Особые указания:

При проведении лечения необходимо тщательное наблюдение за гематологической и негематологической (прежде всего неврологической) токсичностью, периодическая оценка показателей периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, а также контроль КК и креатинина в сыворотке крови.

Пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь во избежание развития реакции отторжения.

Сообщалось о единичных случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения флударабином.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении больных с риском развития синдрома лизиса опухоли (особенно при большой опухолевой массе).

Необходимо тщательное наблюдение за появлением признаков гемолитической анемии (снижение Hb и положительная проба Кумбса). В случае развития гемолиза рекомендуется прекратить лечение. Лечение при гемолитической анемии - трансфузия облученной крови, ГКС.

Необходимо соблюдать осторожность при приготовлении растворов препарата, использовать резиновые перчатки и защитные очки, избегать вдыхания препарата. В период беременности медперсонал к работе с препаратом допускаться не должен. Рассыпанный или оставшийся препарат следует сжечь. При попадании раствора на кожу ее необходимо вымыть водой с мылом, при попадании в глаза - тщательно промыть большим количеством воды.

Во время лечения, а также в течение 6 мес после его окончания следует использовать контрацептивные ЛС для предупреждения наступления беременности.

Во время и после лечения избегать вакцинации живыми вакцинами.

В период лечения необходимо проводить периодический контроль картины периферической крови, концентрации мочевой кислоты в плазме, лабораторных показателей функции почек.

Пациентам с риском развития синдрома лизиса опухоли требуется систематический контроль врача, особенно в течение 1 нед лечения.

У детей безопасность и эффективность применения не установлены.

Описание подключено по МНН

Дата актуализации инструкции 10.08.2005

Производитель: Хубэй Биокоз Фармасьютикал Ко.Лтд (Hubei Biocause Pharmaceutical Co.Ltd), Китай

Владелец регистрационного удостоверения: Лэнс-Фарм ООО, Россия

Состав: флударабина фосфат

Орфанный препарат: программа 7ВЗН

Срок годности: 2 года

Данные гос. регистрации: ЛСР-008768/09 от 02.11.2009

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-008768/09-021109

Производитель: Активный Компонент ЗАО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Активный Компонент ЗАО, Россия

Формы выпуска: субстанция-порошок, 10 г - банки темного стекла, 100 г - банки темного стекла, 20 г - банки темного стекла, 30 г - банки темного стекла, 50 г - банки темного стекла, 500 г - банки темного стекла

Данные гос. регистрации: ЛСР-002794/10 от 02.04.2010

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-002794/10-020410

Производитель: Биокад ЗАО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Биокад ЗАО, Россия

Формы выпуска: субстанция-порошок, пакеты полиэтиленовые двухслойные

Состав: флударабина фосфат

Срок годности: 2 года

Данные гос. регистрации: ЛСР-001176/10 от 19.02.2010

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-001176/10-190210

Производитель: Зунан Коммерс энд Индастриал Ко.Лтд (Zunan Commerce and Industrial Co.Ltd), Китай

Владелец регистрационного удостоверения: Zunan Commerce and Industrial Co.Ltd, Китай

Формы выпуска: субстанция-порошок, пакеты полиэтиленовые двухслойные

Состав: флударабин

Срок годности: 2 года

Данные гос. регистрации: П N016069/01 от 25.11.2004

Состояние регистрационного удостоверения: дата аннулирования 01.12.2009

Номер фармстатьи: НД 42-13292-04

Производитель: Натива ООО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Натива ООО, Россия

Формы выпуска: субстанция, 100 г - флаконы полимерные, 5 г - флаконы полимерные, 500 г - флаконы полимерные

Данные гос. регистрации: ФС-001100 от 27.05.2015

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ФС 001100-270515

Производитель: Сикор Сосиэта Италиана Кортикостероиди С.р.л., Италия

Владелец регистрационного удостоверения: Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль

Формы выпуска: субстанция, флаконы темного стекла

Данные гос. регистрации: ФС-001173 от 19.08.2015

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ФС 001173-190815

Производитель: Синбиас Фарма ООО, Украина

Владелец регистрационного удостоверения: Биокад ЗАО, Россия

Формы выпуска: субстанция-порошок, 100 г - флаконы темного стекла, 25 г - флаконы темного стекла, 50 г - флаконы темного стекла, 500 г - флаконы темного стекла

Данные гос. регистрации: ФС-000837 от 12.05.2014

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ФС 000837-190717