Телзир (Фосампренавир)

Торговое название: Телзир (Telzir)

Международное название: Фосампренавир& (Fosamprenavir)

Фармакологическая группа: противовирусное ВИЧ средство, противовирусное ВИЧ средство - ингибитор протеазы

Фармакологическая группа по АТХ: J05AE07. Фосампренавир

Состав:

на одну таблетку:

Наименование компонентов	Количество, мг
Действующее вещество
Фосампренавир кальция	853,2*
эквивалентен фосампренавиру	700,0
Вспомогательные вещества
Целлюлоза микрокристаллическая	182,9
Натрия кроскармеллоза	57,0
Повидон К30	34,2
Магния стеарат	11,4
Кремния диоксид коллоидный	1,4
Оболочка таблетки
Опадрай розовый*	34,2
(Opadry Pink (03К14881))

* оболочка Опадрай розовый (Opadry Pink 03К14881) содержит:

Компонент	Содержание в таблетке, мг
- Гипромеллоза (Е464)	23,2
- Титана диоксид (E171)	8,2
- Триацетин	2,7
- Железа оксид красный (E172)	0,05

* - 853,2 мг фосампренавира кальция эквивалентно 700,0 мг фосампренавира. В указанном количестве фосампренавира кальция предполагается содержание 5 моль воды, точное содержание фосампренавира кальция может быть установлено от чистоты исходной субстанции.

Описание:

Таблетки, покрытые оболочкой, розового цвета, двояковыпуклые, капсуловидной формы, с гравировкой "GX LL7" на одной стороне таблетки.

Фармакодинамика:

Механизм действия

Фосампренавир кальция является неактивным предшественником ампренавира. Являясь кальциевой солью фосфоэфира ампренавира, в организме гидролизируется с образованием неорганического фосфата и активного метаболита ампренавира, который всасывается в кишечнике. Ампренавир относится к непептидным конкурентным ингибиторам протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), предотвращающим расщепление предшественников полипептидов, необходимых для репликации вируса.

Фосампренавир практически или полностью не обладает противовирусной или ингибирующей ферменты активностью, как показано in vitro. Активный метаболит - ампренавир является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro отмечается синергизм действия ампренавира при его сочетании с аналогами нуклеозидов (включая диданозин, зидовудин, абакавир) и ингибитором протеазы саквинавиром. Показан аддитивный эффект ампренавира в комбинации с индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром.

При одновременном назначении ритонавира с фосампренавиром (фосампренавир + ритонавир - 700 мг + 100 мг 2 раза в сутки или 1400 мг + 200 мг 1 раз в сутки) приблизительно в 2 раза увеличивается площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) ампренавира, а концентрации в плазме крови в равновесном состоянии (Cтау,ss) - в 4-6 раз по сравнению с этими же величинами после приема не бустированного фосампренавира (1400 мг 2 раза в сутки).

В экспериментах in vitro показано, что мутация I50V является ключевой в развитии резистентности к ампренавиру. При появлении вариантов вируса с тройной мутацией I50V+M46I/L+I47V значения 50% ингибирующей концентрации (IС50) для ампренавира возрастают более чем в 10 раз. Данная тройная мутация не вызывает снижения чувствительности к другим ингибиторам протеазы как in vitro, так и в клинических условиях. Варианты вируса, резистентные к ампренавиру in vitro, сохраняли чувствительность к саквинавиру, индинавиру и нелфинавиру, но их чувствительность к ритонавиру снижалась в 3-5 раз. Недавно обнаружены дополнительные мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (I54M и V32I+I47V).

Профиль резистентности к ампренавиру в клинической практике отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. В соответствии с данными in vitro развитие резистентности к ампренавиру во время терапии во многих случаях связано с мутацией I50V. Три альтернативных механизма развития резистентности к ампренавиру, выявленных в исследованиях in vitro, также наблюдались и в клинической практике при использовании ампренавира. Развитие резистентности к ампренавиру может включать или мутации I50V, или I54L/M, или V32I+I47V, или, реже, I84V. Каждый из четырех наборов мутаций резистентности может сопровождаться дополнительными вторичными мутациями, в частности M46I/L, что приводит к возникновению вирусов со сниженной чувствительностью к ампренавиру, некоторой перекрестной резистентностью к ритонавиру, но чувствительность к индинавиру, саквинавиру и нелфинавиру сохраняется.

У пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, выявлены значимые различия по возникновению резистентности к компонентам терапии (как ингибиторам протеазы, так и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы) в зависимости от применения бустированного или не бустированного ритонавиром препарата Телзир, также как у тех пациентов, кто получал нелфинавир.

Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы представляется маловероятным, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты ВИЧ. Препарат Телзир не рекомендуется использовать в качестве монотерапии по причине быстрого появления резистентных вирусов.

Дети

По данным двух исследований на детях - APV20002 и APV29005, в которых принимали участие 163 пациента, у 34 пациентов подтвердилась вирусологическая неэффективность лечения через 48 недель; парные вирусологические данные для определения резистентности, развившейся во время лечения, были получены для 22 из 34 пациентов. У 9 из 22 пациентов с подтвержденной вирусологической неэффективностью лечения, у которых были получены парные вирусологические данные, был обнаружен вирус со сниженной чувствительностью к препарату, возникшей во время лечения. 6 из 9 пациентов получали фосампренавир + ритонавир, и 5 уже получали антиретровирусную терапию, в то время как 3 из 9 ранее не получали антиретровирусную терапию и получали фосампренавир без ритонавира. Уменьшение чувствительности к ампренавиру было выявлено у 5 из 9 пациентов, в то время как 6 из 9 имели снижение чувствительности к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Основные мутации резистентности к протеазе обнаружены в вирусе, полученном от 4 пациентов с вирусологической неэффективностью.

Фармакокинетика:

Фосампренавир после приема внутрь быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и органического фосфата перед попаданием в системный кровоток.

Фармакокинетические свойства ампренавира после одновременного приема препарата Телзир и ритонавира были оценены у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, при этом между этими двумя группами не было выявлено существенного различия.

Ритонавир ингибирует метаболизм ампренавира посредством ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира в плазме крови.

Всасывание

При повторном многократном пероральном приеме препарата Телзир в дозе 1400 мг 2 раза в сутки ампренавир быстро всасывается. Максимальная концентрация (Cmax) при достижении равновесного состояния составляет 4,82 (4,06-5,72) мкг/мл, время достижения максимальной концентрации (Tmax) - 1,3 (0,8-4,0) часа. Среднее геометрическое значение минимальной концентрации составляет 0,35 (0,27-0,46) мкг/мл для равновесного состояния, площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) - 33,0 (27,6-39,2) ч мкг/мл в интервале между приемами препарата. Значение AUC одинаково при приеме натощак любой из лекарственных форм препарата Телзир, при этом величина Cmax ампренавира в плазме на 14% выше после приема препарата Телзир в форме суспензии для приема внутрь, чем после приема препарата Телзир, таблетки, покрытые оболочкой.

Прием препарата Телзир, таблетки, покрытые оболочкой, вместе с пищей, богатой жирами, не изменяет фармакокинетику ампренавира в плазме. Данный препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Абсолютная биодоступность препарата Телзир у человека не установлена.

Распределение и связь с белками плазмы крови

Кажущийся объем распределения ампренавира после приема препарата Телзир составляет приблизительно 430 л (6 л/кг, исходя из массы тела 70 кг). Большой объем распределения объясняется свободным проникновением ампренавира в ткани из системного кровотока.

Ампренавир связывается с белками приблизительно на 90%. Он связывается с альфа1-кислым гликопротеином (AAG) и альбумином, но обладает более высокой аффинностью к AAG.

Метаболизм

Фосампренавир в организме превращается в ампренавир, который метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента цитохрома CYP3A4, менее 1% ампренавира выводится почками в неизмененном виде.

Выведение

После приема препарата Телзир период полувыведения ампренавира составляет 7,7 ч. Выводится в виде метаболитов через кишечник (около 75%) и почками (около 14%).

Особые группы пациентов

-Дети

Фармакокинетика фосампренавира, применяемого в форме суспензии для приема внутрь и таблеток покрытых оболочкой, совместно с ритонавиром или без него, охарактеризована в фармакокинетической модели, включающей 212 ВИЧ-инфицированных пациентов детского возраста, принимавших участие в 3 исследованиях. Пациенты в возрасте от 2 до 5 лет принимали фосампренавир без ритонавира от 30 до 40 мг/кг 2 раза в сутки.

Фосампренавир с ритонавиром принимался по следующим двум схемам:

1. фосампренавир 30 мг/кг + ритонавир 6 мг/кг 1 раз в сутки у детей от 2 до 18 лет;

2. фосампренавир от 18 до 60 мг/кг + ритонавир от 3 до 10 мг/кг 1 раз в сутки у детей от 2 месяцев до 18 лет, имеющих массу тела от 3,2 до 103 кг до начала лечения.

Кажущийся объем распределения фосампренавира уменьшался с увеличением массы тела и возраста. Связь массы тела и кажущегося объема распределения наблюдалась более всего у детей младше 4 лет, таким образом, детям младшего возраста требуется более точное дозирование фосампренавира в зависимости от массы тела. По результатам анализа, при рекомендованном режиме дозирования плазменные концентрации у детей такие же, как и у взрослых. Среднее геометрическое (95% доверительный интервал) равновесных фармакокинетических параметров ампренавира в данной популяции в зависимости от рекомендуемого режима дозирования и возрастной группы представлены ниже.

Фармакокинетические параметры в равновесном состоянии для ампренавира у детей, получавших фосампренавир с ритонавиром 2 раза в сутки:

Возраст	Режим дозирования (2 раза в сутки)	Сmах		AUC12		Cmin
		n	(мкг/мл)	n	(мкг*ч/мл)	n	(мкг/мл)
от 4 недель до 2 лет	фосампренавир 45 мг/кг плюс ритонавир 7 кг/кг	13	6,18 (3,93; 9,74)	13	28,6 (17,0, 48,1)	30	2,07 (1,60; 2,68)
от 2 лет до 3 лет	фосампренавир 30 мг/кг + ритонавир 3 мг/кг	Не изучено(*)
от 3 до 5 лет	фосампренавир 23 мг/кг + ритонавир 3 мг/кг	11	9,80 (6,51; 14,7)	11	59,7 (37,1; 96,2)	15	3,36 (2,44; 4,63)
от 6 до 11 лет	фосампренавир 18 мг/кг + ритонавир 3 мг/кг	12	6,40 (5,02; 8,15)	12	48,4 (38,1, 61,4)	23	2,42 (1,90; 3,07)
от 12 до 18 лет	фосампренавир 700 мг + ритонавир 100 мг	13	4,93 (3,83; 6,34)	13	35,3 (28,2; 44,1)	40	2,01 (1,74; 2,32)

(*) Рекомендованный режим дозирования для детей от 2 до 3 лет основан на фармакокинетическом анализе.

-Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика препарата Телзир у пациентов старше 65 лет не исследовалась. При назначении пациентам пожилого возраста необходимо учитывать возможность нарушения функций печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания, а также прием других лекарственных препаратов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Специальных исследований не проводилось. Поскольку малое количество ампренавира (менее 1% от терапевтической дозы) выводится в неизмененном виде почками, то влияние нарушения функции почек на выведение ампренавира должно быть минимальным. Коррекции режима дозирования препарата Телзир в данном случае не требуется.

-Пациенты с нарушением функции печени

Фосампренавир в организме человека превращается в ампренавир. Для ампренавира основным путем выведения является метаболизм в печени. Проведено сравнительное исследование фармакокинетики ампренавира (прием препарата Телзир с ритонавиром в течение 14 дней) в плазме крови у ВИЧ-1-инфицированных взрослых с нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), получавших 700 мг фосампренавира 2 раза в сутки и уменьшенную дозу ритонавира (100 мг 1 раз в сутки) обнаружилось небольшое увеличение AUC (на 22%) и сходные значения концентрации в плазме по сравнению с параметрами пациентов с нормальной функцией печени, получавших стандартную дозу фосампренавира + ритонавира (700 мг + 100 мг 2 раза в сутки).

У пациентов со средним нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), получающих фосампренавир 450 мг 2 раза в сутки и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, концентрация общего ампренавира в плазме примерно на 35% ниже, а концентрация в плазме несвязанного ампренавира приблизительно на 67% выше, чем выявлено у пациентов с нормальной функцией печени, получающих стандартную дозу фосампренавира + ритонавира (700 мг + 100 мг) 2 раза в сутки.

У пациентов со средним нарушением функции печени применение фосампренавира в дозе 700 мг 1 раз в сутки и ритонавира в дозе 100 мг 1 раз в сутки приводило к тому, что средняя концентрация (Cavg) ампренавира в плазме крови была на 24% ниже, Стау на 65% ниже и Стау несвязанного ампренавира почти на 42% ниже по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, получавшими стандартную терапию фосампренавиром + ритонавиром в дозе 700 мг + 100 мг 2 раза в сутки.

Таким образом, при режиме применения фосампренавира в виде таблеток у пациентов со средним нарушением функции печени нельзя достичь сопоставимой фармакокинетики ампренавира в плазме крови в сравнении с режимом применения фосампренавира + ритонавира в дозе 700 мг + 100 мг 2 раза в сутки у пациентов с нормальной функцией печени. Таким образом, рекомендуется применение фосампренавира в виде суспензии для приема внутрь для лечения этой группы пациентов. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (10-13 баллов по шкале Чайлд-Пью) прием фосампренавира 300 мг 2 раза в сутки и ритонавира 100 мг 1 раз в сутки сопровождается снижением максимальной концентрации ампренавира в плазме крови на 19%, снижением AUC на 23%, но сопоставимой концентрацией несвязанного ампренавира в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, получающих стандартную дозу фосампренавира + ритонавира (700 мг + 100 мг) 2 раза в сутки.

У пациентов с нарушением функции печени может потребоваться адекватная коррекция режима дозирования препарата Телзир. Фосампренавир у взрослых с тяжелыми нарушениями печени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью) должен применяться с осторожностью и в уменьшенной дозе (350 мг 2 раза в сутки без ритонавира). У данных пациентов для правильного дозирования должен использоваться препарат Телзир, суспензия для приема внутрь.

Клиническая эффективность и безопасность

Сравнение клинической эффективности фосампренавира и нелфинавира (в комбинации с абакавиром и ламивудином, рандомизированное открытое исследование, включавшее 249 пациентов старше 17 лет) показало, что на 48 неделе исследования медиана концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме уменьшалась на 3,13 log10 копий/мл для фосампренавира и 3,37 log10 копий/мл нелфинавира. Исследование продемонстрировало сравнимую эффективность фосампренавира и нелфинавира.

Также была продемонстрирована сходная клиническая эффективность комбинации фосампренавира и низких доз ритонавира (однократный прием) на фоне базовой терапии абакавиром и ламивудином у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, в сравнении с нелфинавиром (2 раза в сутки) на фоне базовой терапии абакавиром + ламивудином. У пациентов с вирусологической неэффективностью на фоне терапии фосампренавиром + ритонавиром не было отмечено развития первичных или вторичных мутаций резистентности к ингибиторам протеазы, включая мутации, ассоциированные с резистентностью к ритонавиру или ампренавиру. Отсутствие развития резистентности к фосампренавиру и ритонавиру и перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ на фоне режима фосампренавира + ритонавира показывает, что неудача терапии при данном режиме, скорее всего, не будет влиять на терапевтический ответ к последующим режимам, содержащим другие ингибиторы протеазы ВИЧ.

У пациентов, ранее получавших терапию ингибиторами протеазы (после неудачи терапии), была показана сравнимая эффективность режимов базовой терапии двумя активными нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы с добавлением комбинации фосампренавира и низких доз ритонавира однократно (1400 мг +200 мг) или двукратно (700 мг + 100 мг) в сутки, а также фиксированной комбинации лопинавира + ритонавира (400 мг + 100 мг дважды в сутки). В обеих группах отмечена сходная степень подавления репликации вируса, определенная как средняя площадь под кривой минус исходный уровень (AAUCMB) для концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме крови после 24 недель лечения. В среднем, данный показатель составил -1,48 log10 копий/мл при однократном режиме приема фосампренавира + ритонавира, -1,50 log10 копий/мл при двукратном режиме приема фосампренавира + ритонавира и -1,66 log10 копий/мл для режима лопинавира + ритонавира.

Показания к применению:

* Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами.

Противопоказания:

* Известная повышенная чувствительность к фосампренавиру, ампренавиру или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

* Одновременное применение препарата Телзир с препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон и являющимися субстратами изофермента цитохрома CYP3A4, например, алфузозин, амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эрготамин, эргоновин, метилэргоновин, пимозид, кветиапин, хинидин, терфенадин, мидазолам и триазолам для приема внутрь, силденафил (при лечении легочной артериальной гипертензии).

* Одновременное применение с симвастатином и ловастатином, поскольку повышение концентрации последних в плазме крови может привести к развитию миопатии, включая рабдомиолиз.

* Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный, из-за риска снижения концентрации ампренавира в плазме крови.

* Одновременное применение препарата Телзир в комбинации с ритонавиром и препаратами, которые в большой степени зависят от метаболизма системой изофермента цитохрома CYP2D6, таких как флекаинид и пропафенон.

* Одновременное применение препарата Телзир с рифампицином.

* Тяжелая печеночная недостаточность (пациентам необходимо назначать препарат Телзир в лекарственной форме суспензия для приема внутрь, ввиду невозможности коррекции дозы при приеме таблеток).

* Дети и подростки с массой тела менее 39 кг (рекомендуется применять препарат Телзир в лекарственной форме суспензия для приема внутрь).

С осторожностью:

Молекула фосампренавира содержит сульфонамидную группу. Возможность перекрестой чувствительности к лекарственным препаратам класса сульфонамидов и препарата Телзир не изучена. В базовых исследованиях фосампренавира не было получено доказательств повышенного риска появления сыпи у пациентов с аллергией на сульфонамиды в анамнезе, которые получали фосампренавир, в сравнении с пациентами без аллергии на сульфонамиды, получавшими фосампренавир. Препарат Телзир необходимо применять с осторожностью у пациентов с известной гиперчувствительностью к сульфонамидным препаратам.

Использование фосампренавира с ритонавиром в дозах, превышающих зарегистрированные, может у ряда пациентов сопровождаться повышением активности трансаминаз, в связи с чем не рекомендуется превышать дозы, указанные в разделе "Способ применения и дозы".

Нарушения функций печени и почек

Метаболизм и выведение ампренавира осуществляется преимущественно в печени. Препарат Телзир с ритонавиром должен применяться у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) с осторожностью и в уменьшенных дозах. Пациенты, имеющие вирусный гепатит В или С или повышенную активность трансаминаз перед началом лечения, имеют риск повышения активности трансаминаз на фоне приема препарата Телзир. Необходим контроль соответствующих лабораторных показателей перед началом терапии и периодически во время лечения.

Почечный клиренс ампренавира незначительный, поэтому не предполагается повышение его концентрации в плазме у пациентов с почечной недостаточностью. Ампренавир обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, поэтому маловероятно, что применение гемодиализа и перитонеального диализа позволит значительно снизить концентрацию ампренавира. Одновременное применение комбинации препарата Телзир с ритонавиром и флутиказона пропионата или других глюкокортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом цитохрома CYP3A4, не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от назначения превышает возможный риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников.

Совместное применение препарата Телзир и галофантрина не рекомендовано ввиду возможного повышения концентрации галофантрина и сопряженного риска возникновения серьезных нежелательных явлений, таких как аритмия.

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). С осторожностью следует применять фосампренавир одновременно с аторвастатином, который в меньшей степени метаболизируется изоферментом цитохрома CYP3A4. В данной ситуации следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендовано назначение правастатина или флувастатина.

При совместном приеме фосампренавира и ралтегравира наблюдается значительное снижение концентрации ампренавира и ралтегравира в плазме крови. В связи с этим совместный прием фосампренавира и ралтегравира не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Совместное назначение фосампренавира и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы при терапии эректильной дисфункции (например, силденафила) не рекомендовано, так как может привести к существенному повышению концентрации ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. Как следствие данного взаимодействия могут возникнуть нежелательные явления, включая гипотонию, синкопальные состояния, нарушения зрения и приапизм.

Фармакокинетика у пациентов старше 65 лет не изучалась

Режим дозирования:

Препарат Телзир, таблетки покрытые оболочкой принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Препарат Телзир назначается только врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией.

При применении любого режима препарат следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Для увеличения фармакокинетического профиля ампренавира в плазме возможно использование низких доз ритонавира. Не рекомендуется применение комбинации фосампренавира и ритонавира в дозах, превышающих установленные. Не рекомендуется применение фосампренавира без низких доз ритонавира у детей и подростков, ранее получавших антиретровирусную терапию. Рекомендуемые дозы фосампренавира без ритонавира или в комбинации с ритонавиром даны ниже.

Взрослые (от 18 лет и старше)

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

1400 мг фосампренавира (2 таблетки препарата Телзир без ритонавира) 2 раза в сутки;

или 1400 мг фосампренавира (2 таблетки препарата Телзир) 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг или 200 мг ритонавира 1 раз в сутки;

или 700 мг фосампренавира (1 таблетка препарата Телзир) 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами протеазы

700 мг фосампренавира (1 таблетка препарата Телзир) 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

Однократный режим дозирования при применении препарата Телзир без ритонавира или в комбинации с низкими дозами ритонавира не рекомендуется у взрослых, ранее получавших терапию ингибиторами протеазы.

Все режимы дозирования применимы в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами.

Новорожденные, дети и подростки (от 4 недель до 17 лет)

Фосампренавир с ритонавиром должен применяться у новорожденных, рожденных не ранее 38 недели беременности и только с 28 дня жизни.

Для более точного подбора дозы у детей в зависимости от массы тела рекомендуется использование препарата Телзир, суспензия для приема внутрь. А также взрослым, которым трудно проглатывать таблетки, предназначена лекарственная форма суспензия для приема внутрь.

Дети и подростки с массой тела не менее 47 кг, ранее не получавшие антиретровирусную терапию и способные проглотить таблетку целиком

1400 мг фосампренавира (2 таблетки препарата Телзир, без ритонавира) 2 раза в сутки.

Дети и подростки с массой тела не менее 39 кг, ранее не получавшие терапию ингибиторами протеазы ВИЧ или имевшие опыт терапии ингибиторами протеазы ВИЧ и способные проглотить таблетку целиком

700 мг фосампренавира (1 таблетка препарата Телзир) 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

Ритонавир капсулы 100 мг можно назначать детям и подросткам, принимающим фосампренавир суспензию для приема внутрь, с массой тела не менее 33 кг, которые способны проглотить капсулы целиком.

Применение препарата Телзир без сочетанного назначения низких доз ритонавира не рекомендуется у подростков и детей, ранее получавших антиретровирусную терапию.

Особые группы пациентов

-Дети младше 4 недель

Данных по эффективности и безопасности недостаточно для применения препарата в данной возрастной категории.

-Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические исследования не проводились у пациентов старше 65 лет.

-Пациенты с нарушением функции почек

Нет необходимости в коррекции режима дозирования.

-Пациенты с нарушением функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью)

Препарат следует назначать с осторожностью и в уменьшенной дозе. Рекомендуемая суточная доза препарата Телзир составляет 1400 мг, разделенная на 2 приема, без сочетанного назначения ритонавира для пациентов ранее не получавших антиретровирусную терапию. Также возможна комбинация препарата Телзир в суточной дозе 1400 мг, разделенной на два приема, с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз в сутки для пациентов ранее не получавших антиретровирусную терапию или принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ.

-Пациенты с нарушением функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью)

Препарат следует назначать с осторожностью и в уменьшенной дозе. Рекомендуемая суточная доза препарата Телзир составляет 1400 мг, разделенная на 2 приема, без сочетанного назначения ритонавира для пациентов ранее не получавших антиретровирусную терапию. Либо комбинация препарата Телзир в суточной дозе 900 мг, разделенной на два приема (450 мг 2 раза в сутки), с ритонавиром в суточной дозе 100 мг 1 раз в сутки для пациентов ранее не получавших антиретровирусную терапию или принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ. Ввиду невозможности точно соблюдать режим дозирования препарата Телзир в данной комбинации, необходимо применять препарат Телзир в форме суспензии для приема внутрь.

--Рекомендаций по режиму дозирования препарата у детей в возрасте от 4 недель до 12 лет и подростков в возрасте от 12 до 17 лет, имеющих нарушения функции печени, нет.

Побочные действия:

Исследования безопасности применения фосампренавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами проводились в контролируемых клинических исследованиях у взрослых (n = 166). Наиболее часто встречавшимися нежелательными реакциями (более чем у 5% взрослых пациентов) были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота и диарея) и сыпь.

Большинство нежелательных реакций, связанных с приемом фосампренавира, были слабыми или умеренными по степени тяжести, наблюдались в начале терапии и в редких случаях требовалось ограничение применения препарата. Для большинства зарегистрированных нежелательных явлений однозначная связь с приемом препарата, сочетанной терапией или с развитием самого заболевания не установлена.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто (больше или равно1/10), часто (больше или равно1/100 и <1/10), нечасто (больше или равно1/1000 и <1/100), редко (больше или равно1/10000 и <1/1000) и частота неизвестна.

Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Большинство нежелательных реакций, перечисленных ниже, зарегистрировано в ходе двух обширных клинических исследований у взрослых. В перечень включены наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции, связанные с приемом исследуемого препарата, как минимум средней степени тяжести (степень 2 или выше) и появившиеся, по крайней мере, у 2% пациентов.

--Нарушения со стороны обмена веществ и питания

-Очень часто: гиперхолестеринемия.

-Часто: гипертриглицеридемия.

--Нарушения со стороны нервной системы

-Часто: головная боль, парестезия слизистой оболочки полости рта.

--Нарушения со стороны сердца

-Нечасто: инфаркт миокарда.

--Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

-Часто: диарея, тошнота, рвота.

-Неизвестно: боль в животе.

--Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

-Часто: сыпь.

-Редко: синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек.

Во время лечения могут появляться эритематозные или макуло-папулёзные кожные высыпания с зудом или без него. Сыпь обычно проходит самопроизвольно без необходимости отмены терапии. Прием препарата Телзир следует прекратить в случае развития генерализованной сыпи, а также при умеренных высыпаниях, ассоциированных с системными симптомами или поражением слизистых оболочек.

--Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

-Нечасто: нефролитиаз.

--Общие расстройства и нарушения в месте введения

-Часто: утомляемость.

--Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

-Неизвестно: снижение нейтрофилов.

Сходный профиль безопасности препарата отмечался в контролируемом исследовании (n = 534) комбинации фосампренавира и низких доз ритонавира.

У некоторых пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы ВИЧ, было отмечено перераспределение жира в организме (липодистрофия), при этом выявлялось уменьшение подкожно-жировой клетчатки на периферии и в области лица и увеличение отложений висцерального жира, гипертрофия грудных желез, а также скопление жира в дорсо-цервикальной области ("горб буйвола"). Также наблюдались такие нарушения обмена веществ, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину и гипергликемия.

У пациентов, получавших ингибиторы протеазы ВИЧ, отмечались развитие сахарного диабета, гипергликемия или обострение сопутствующего сахарного диабета.

Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), миалгия, миозит и, редко, рабдомиолиз отмечались у пациентов, принимавших ингибиторы протеазы ВИЧ, в частности в комбинации с нуклеозидными аналогами.

У пациентов с гемофилией, получавших ингибиторы протеазы ВИЧ, отмечены случаи усиления спонтанных кровотечений.

Клинически значимые изменения лабораторных показателей, возможно связанные с терапией фосампренавиром, могут включать повышение активности трансаминаз и липазы, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия.

Дети

Общий профиль безопасности применения фосампренавира с ритонавиром или без него у детей и подростков был сопоставим с данными клинических исследований у взрослых. Рвота и нейтропения более часто встречались у детей и подростков по сравнению со взрослыми. Рвота наблюдалась более часто у детей, особенно, у тех, которые получали фосампренавир в качестве монотерапии. В большинстве случаев она была легкой степени тяжести, но у небольшого числа пациентов рвота приводила к прекращению применения фосампренавира.

Передозировка:

Антидот к препарату Телзир неизвестен. Также нет данных относительно возможности выведения ампренавира из плазмы крови при помощи перитонеального диализа или гемодиализа. В случае передозировки показан мониторинг для выявления симптомов токсического действия и при необходимости - стандартная симптоматическая терапия.

Взаимодействие:

Метаболические взаимодействия (изофермент цитохрома CYP3A4)

При совместном применении фосампренавира и ритонавира профиль метаболических лекарственных взаимодействий ритонавира может преобладать, поскольку ритонавир является более мощным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4. Следовательно, перед началом терапии препаратом Телзир в комбинации с ритонавиром необходимо ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира. Ритонавир также ингибирует изофермент цитохрома CYP2D6, но в меньшей степени, чем изофермент цитохрома CYP3A4. Ритонавир индуцирует изоферменты CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 и глюкуронозилтрансферазу.

Ампренавир, активный метаболит фосампренавира и ритонавира, главным образом метаболизируются в печени изоферментом цитохрома CYP3A4. Препараты, которые метаболизируются тем же путем или изменяют активность изофермента цитохрома CYP3A4, могут изменять фармакокинетику ампренавира и ритонавира. Аналогичным образом прием фосампренавира может влиять на фармакокинетику других действующих веществ, метаболизм которых протекает по тому же пути.

Были проведены специальные фармакокинетические исследования лекарственных взаимодействий между фосампренавиром и другими лекарственными препаратами. Кроме того, были проведены экстенсивные исследования взаимодействий между ампренавиром, активным метаболитом фосампренавира, и другими лекарственными препаратами. Учитывая, что фосампренавир подвергается в кишечнике пристеночному метаболизму, быстро и в значительной степени превращаясь в ампренавир, и то, что концентрации ампренавира в плазме крови сравнимы после приема ампренавира и фосампренавира, основные фармакокинетические взаимодействия ампренавира могут быть экстраполированы на фосампренавир. Фармакокинетические исследования свойств фосампренавира проведены только у взрослых.

Описанные ниже исследования были проведены с применением фосампренавира/ритонавира в рекомендуемых дозах (т.е. 700/100 мг 2 раза в сутки), и было оценено взаимодействие в равновесном состоянии при применении препаратов в течение 10-21 дней.

(повышение концентрации препарата показано стрелкой ">>", снижение - "<<" и отсутствие изменения - "<-->")

Препараты по областям терапии	Взаимодействие среднее геометрическое значение изменения (%) (возможный механизм)	Рекомендации относительно совместного применения
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки	Клинически значимое взаимодействие не наблюдалось.	Отсутствует необходимость в коррекции дозы.
Невирапин 200 мг 2 раза в сутки	Клинически значимое взаимодействие не наблюдалось.	Отсутствует необходимость в коррекции дозы.
Этравирин (проведено исследование с участием 8 пациентов)	Ампренавир AUC >> 69% Ампренавир Cmin >> 77% Ампренавир Cmax >> 62% Этравирин AUC <-->(а) Этравирин Cmin <-->(а) Этравирин Cmax <-->(а) (а) При сравнении с имеющимися контрольными данными.	Может потребоваться снижение дозы фосампренавира (при применении суспензии для приема внутрь)
Нуклеозидные/Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Абакавир Ламивудин Зидовудин Было проведено исследование с ампренавиром. Исследований лекарственных взаимодействий с фосампренавиром/рито- навиром не проводилось.	Клинически значимого взаимодействия не ожидается.	Отсутствует необходимость в коррекции дозы
Диданозин в форме жевательных таблеток. Исследований лекарственных взаимодействии не проводилось.	Клинически значимого взаимодействия не ожидается.	Отсутствует необходимость в коррекции дозы
Тенофовир 300 мг 1 раз в сутки.	Клинически значимого взаимодействия не наблюдалось	Отсутствует необходимость в коррекции дозы.
Ингибиторы протеазы ВИЧ Согласно действующим руководствам по лечению двойная терапия с применением ингибиторов протеазы ВИЧ в большинстве случаев не рекомендуется.
Лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг 2 раза в сутки Лопинавир/ритонавир 533 мг/133 мг 2 раза в сутки (Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки)	Лопинавир: Cmax >> 30% Лопинавир: AUC >> 37% Лопинавир: Cmin >>52% Ампренавир: Cmax <<58% Ампренавир: AUC << 63% Ампренавир: Cmin << 65% Лопинавир: Cmax <--> (*) Лопинавир: AUC <-->(*) Лопинавир: Cmin <-->(*) *) по сравнению с применением лопинавира/ритонавира в дозе 400 мг/100 мг 2 раза в сутки Ампренавир: Cmax << 13%* Ампренавир: AUC << 26%* Ампренавир: Cmin << 42%* * по сравнению с применением фосампренавира/ритона- вира в дозе 700 мг/100 мг 2 раза в сутки (Смешанная индукция/ингибирование CYP3A4, индукция Р-гликопротеина)	Одновременное применение не рекомендуется
Индинавир Саквинавир Нелфинавир Исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.		Невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.
Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки	Атазанавир: Cmax <<24%* Атазанавир: AUC " 22%* Атазанавир: Cmin <-->(*) *по сравнению с применением атазанавира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг 1 раз в сутки Ампренавир: Cmax <--> Ампренавир: AUC <--> Ампренавир: Cmin <-->	Отсутствует необходимость в коррекции дозы.
Ингибиторы интегразы ВИЧ
Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки	Натощак Ампренавир: Cmax <<14% (-36%; +15%) AUC << 16% (-36%; +8%) Cmin << 19% (-42%; + 13%) Ралтегравир: Cmax << 51% (-75%; -3%) AUC << 55% (-76%; -16%) Cmin << 36% (-57%; - 3%) После еды Ампренавир: Cmax << 25% (-41%; - 4%) AUC <<25% (-42%; - 3%) Cmin << 33% (-50%; - 10%) Ралтегравир: Cmax << 56% (-70%; -34%) AUC << 54% (-66%; -37%) Cmin << 54% (-74%; -18%)	Совместное применение не рекомендуется. Значительное снижение экспозиции и Cmin, наблюдается как для ампренавира, так и для ралтегравира (особенно при приеме после еды), что может привести к вирусологческой неудаче у пациентов.
Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки	Долутегравир Cmax << 24% AUC << 35% С? <<49% Ампренавир: Cmax <--> Ампренавир: AUC <--> Ампренавир: Cmin <-->	Согласно рекомендациям, основанным на данных клинических наблюдений за взаимосвязью между экспозицией препарата и ответом на лечение, коррекции дозы фосампренавира или долутегравира не требуется. Необходимо соблюдать осторожность, и рекомендуется проводить мониторинг при применении указанной комбинации для лечения пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы
Антагонисты рецепторов CCR5
Маравирок 300 мг 2 раза в сутки	Маравирок: AUC12 >> 2,49 Маравирок: Сmах >> 1,52 Маравирок: С12 >> 4,74 Ампренавир: AUC12 << 0,65 Ампренавир: Сmах << 0,66 Ампренавир: С12 << 0,64 Ритонавир AUC12 << 0,66 Ритонавир Сmах << 0,61 Ритонавир C12 - 0,86	Одновременное применение не рекомендуется. Наблюдается значительное снижение Cmin ампренавира, что может привести к вирусологической неудаче у пациентов.
Лекарственные препараты для лечения гепатита С
Телапревир (данные фармакокинетики из инструкции по применению телапревира)	Ампренавир << AUC 0,53 (0,49-0,58) Сmах 0,65 (0,59-0,70) Сmin 0,44 (0,40-0,50) Телапревир << AUC 0,68 (0,63-0,72) Сmах 0,67 (0,63-0,71) Cmin 0,70 (0,64-0,77) Механизм неизвестен.	Не рекомендуется.
Боцепревир	Не изучено. На основании результатов исследований с применением других ингибиторов протеазы ВИЧ и боцепревира можно предположить, что одновременное применение фосампренавира/ритона- вира и боцепревира может привести к субтерапевтическим концентрациям фосампренавира и боцепревира.	Не рекомендуется.
ПРОИЗВОДНЫЕ АЛКАЛОИДОВ СПОРЫНЬИ
Дигидроэрготамин Эрготамин Эргоновин Метилэргоновин	Дигидроэрготамин: повышение ожидается Эргоновин: повышение ожидается Эрготамин: повышение ожидается Метилэргоновин: повышение ожидается (Ингибирование изофермента цитохрома CYP3A4 под действием фосампренавира/ритона- вира)	Противопоказано. Возможно развитие серьезных и/или угрожающих жизни реакций, таких как острая токсичность алкалоидов спорыньи, характеризующаяся периферическим вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей.
ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА МОТОРИКУ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
Цизаприд	Цизаприд: повышение ожидается (Ингибирование цитохрома CYP3A4 под действием фосампренавира/ритона- вира)	Противопоказано. Возможно развитие серьезных и/или угрожающих жизни реакций, таких как нарушении ритма сердца.
АНГИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ (АНТАГОНИСТЫ Н1-ГИСТАМИНОВЫX РЕЦЕПТОРОВ)
Астемизол Терфенадин	Астемизол: повышение ожидается Терфенадин: повышение ожидается (Ингибирование изофермента цитохрома CYP3A4 под действием фосампренавира/ритона- вира)	Противопоказано. Возможно развитие серьезных и/или угрожающих жизни реакций, таких как нарушения ритма сердца.
НЕЙРОЛЕПТИКИ
Пимозид	Пимозид: повышение ожидается (Ингибирование изофермента цитохрома CYP3A4 под действием фосампренавира/ритона- вира)	Противопоказано. Возможно развитие серьезных и/или угрожающих жизни реакций, таких как нарушения ритма сердца.
АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Кветиапин	По причине ингибирования изофермента цитохрома CYP3A под действием фосампренавира ожидается повышение концентрации кветиапина.	Одновременное применение фосампренавира и кветиапина противопоказано, поскольку может привести к токсичности, связанной с применением кветиапина. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме.
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Антибактериальные препараты
Кларитромицин Было проведено исследование с ампренавиром. Исследование лекарственных взаимодействий с фосампренавиром/рито- навиром не проводилось.	Кларитромицин: повышение ожидается умеренное (Ингибирование изофермента цитохрома CYP3A4)	Применять с осторожностью.
Эритромицин Не проводили исследований лекарственных взаимодействий.	Эритромицин: повышение ожидается (Ингибирование изофермента цитохрома CYP3A4 под действием фосампренавира/ритона- вира)	Применять с осторожностью.
Противотуберкулезные препараты
Рифабутин 150 мг через день	Рифабутин: Сmaх понижение 14%* Рифабутин: АUС(0-48) <-->* 25-О-дезацетилрифабу- тин: Сmaх повышение 6-кратное* 25-O-дезацетилрифабу- тин: AUC(0-48) повышение 11-кратное* *по сравнению с применением рифабутина в дозе 300 мг 1 раз в сутки При сравнении с полученными ранее данными, экспозиции ампренавира не изменилась. (Смешанная индукция/ингибирование изофермента цитохрома CYP3A4)	Повышение концентрации 25-О-дезацетилрифабу- тина (активный метаболит) теоретически может привести к развитию нежелательных явлений, связанных с рифабутином, особенно увеита. Рекомендуется снизить стандартную дозу рифабутина (т.е. 150 мг через день) на 75%. Может потребоваться дальнейшее снижение дозы.
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки (Ампренавир без ритонавира) Исследование лекарственных взаимодействий с применением фосампренавира/ритона- вира не проводилось.	Ампренавир: AUC понижение 82% Ожидается существенное понижение для ампренавира (Индукция изофермента цитохрома CYP3A4 под действием рифампицина)	Противопоказано. Снижение AUC ампренавира может привести к вирусологической неудаче и развитию резистентности. Во время попыток компенсировать снижение экспозиции путем повышения дозы других ингибиторов протеазы при применении ритонавира наблюдалось повышение частоты развития реакций со стороны печени.
Противогрибковые препараты
Кетоконазол: 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Кетоконазол: Сmaх >> 25% Кетоконазол: AUC >> 2,69-кратное. Ампренавир: Сmaх <--> Ампренавир: AUC <--> Ампренавир: Cmin <-->	Применение высоких доз (свыше 200 мг/сутки) кетоконазола или итраконазола не рекомендуется.
Итраконазол Исследование лекарственных взаимодействий не проводилось.	Итраконазол: повышение ожидается (Ингибирование изофермента цитохрома CYP3A4 под действием фосампренавира/ритона- вира)
АНТАЦИДЫ, AНТАГОНИСТЫ Н2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ
Однократная доза суспензии антацида 30 мл (эквивалентно 3,6 г алюминия гидроксида и 1,8 г магния гидроксида) (однократная доза препарата Телзир 1400 мг) Ранитидин 300 мг однократная доза (однократная доза препарата Телзир 1400 мг) Эзомепразол 20 мг 1 раз в сутки	Ампренавир: Сmax << 35% Ампренавир: AUC << 18% Ампренавир: Cmin (С12ч) <--> Ампренавир: Cmax << 51% Ампренавир: AUC << 30% Ампренавир: Cmin (С12ч) <--> Ампренавир: Cmax <--> Ампренавир: AUC <--> Ампренавир Cmin (С12ч) <--> (Повышение рН желудочного сока)	Отсутствует необходимость в коррекции дозы при применении антацидов, ингибиторов протонного насоса или антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Фенитоин 300 мг 1 раз в сутки	Фенитоин: Cmax <<20% Фенитоин: AUC << 22% Фенитоин: Cmin << 29% (Небольшая индукции изофермента цитохрома CYP3A4 под действием фосампренавира/ритона- вира) Ампренавир: Cmax <--> Ампренавир: AUC >> 20% Ампренавир: Cmin >> 19%	Рекомендуется проводить контроль концентрации фенитоина в плазме крови и повышать дозу фенитоина в случае необходимости.
Фенобарбитал Карбамазепин Исследование лекарственных взаимодействии не проводилось.	Ампренавир: понижение ожидается (Небольшая индукция изофермента цитохрома CYP3A4)	Применять с осторожностью.
Лидокаин (для системного введения) Исследование лекарственных взаимодействий не проводилось.	Лидокаин: повышение ожидается (Ингибирование изофермента цитохрома CYP3A4 действием фосампренавира / ритонавира)	Одновременное применение не рекомендуется, может вызвать серьезные нежелательные реакции.
Галофантрин Исследование лекарственных взаимодействий не проводилось.	Галофантрин: повышение ожидается (Ингибирование изофермента цитохрома CYP3A4 действием фосампренавира/ритона- вира)	Одновременное применение не рекомендуется, т.к. может вызвать серьезные нежелательные реакции.
ИНГИБИТОРЫ 5-ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ
Силденафил Варденафил Тадалафил Исследование лекарственных взаимодействий не проводилось.	Ингибиторы 5-фосфодиэстеразы: повышение ожидается (Ингибирование изофермента цитохрома CYP3A4 действием фосампренавира/ритона- вира)	Одновременное применение не рекомендуется, т.к. может вызвать повышение частоты нежелательных реакций, связанных с применением 5-фосфодиэстеразы, включая гипотензию, нарушение зрения и приапизм (см. инструкцию по применению ингибитора 5-фосфодиэстеразы). Пациентов следует предупредить об этих возможных побочных эффектах при применении ингибиторов 5-фосфодиэстеразы совместно с фосампренавиром/рито- навиром. Следует отметить, что применение фосампренавира со сниженной дозой ритонавира совместно с силденафилом, используемым для лечения легочной артериальной гипертензии, противопоказано.
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ/НАЗАЛЬНЫЕ СТЕРИОДЫ
Флутиказона пропионат 50 мкг интраназально 4 раза в сутки в течение 7 дней (Ритонавир в дозе 100 мг в форме капсул 2 раза в сутки в течение 7 дней)	Флутиказона пропионат: повышение Уровень эндогенного кортизола: v 86%. Влияние повышения системной экспозиции флутиказона на концентрацию ритонавира в плазме крови неизвестно. Можно ожидать более выраженных эффектов при ингаляционном применении флутиказона пропионата. (Ингибирование изофермента цитохрома CYP3A4 под действием фосампренавира/ритона- вира)	Одновременное применение не рекомендуется за исключением случаев, когда ожидаемая польза от назначения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов. Следует рассмотреть возможность снижения дозы глюкокортикоида при тщательном контроле местных и системных эффектов или перехода на лечение глюкокортикоидом, который не является субстратом изофермента цитохрома CYP3A4 (например, беклометазон). В случае отмены глюкокортикоидов прогрессирующее снижение дозы можно проводить на протяжении более длительного периода времени.
АНТАГОНИСТ АЛЬФА-1 АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
Алфузозин	Потенциальное повышение концентрации алфузозина может вызвать гипотензию. Механизм взаимодействия заключается в ингибировании изофермента цитохрома CYP3A4 под действием фосампренавира/ритона- вира.	Совместное применение фосампренавира/ритона- вира с алфузозином противопоказано
ПРЕПАРАТЫ ИЗ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)	Ампренавир: понижение ожидается (Индукция изофермента цитохрома CYP3A4 под действием зверобоя продырявленного)	Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный, нельзя применять в комбинации с фосампренавиром. Если пациент уже применяет препарат зверобоя продырявленного, следует провести анализы для определения концентраций ампренавира, ритонавира и РНК ВИЧ и прекратить применение зверобоя продырявленного. При прекращении применения зверобоя продырявленного концентрации ампренавира и ритонавира могут повыситься. Индуцирующий эффект может сохраняться на протяжении не менее 2 недель после прекращения лечения зверобоем продырявленным.
ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КОА РЕДУКТАЗЫ
Ловастатин Симвастатин Исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.	Ловастатин: повышение ожидается Симвастатин: повышение ожидается (Ингибирование изофермента цитохрома CYP3A4 под действием фосампренавира/ритона- вира)	Противопоказано. Повышение концентрации ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы может вызвать миопатию, включая рабдомиолиз. Рекомендуется применение правастатина или флувастатина, поскольку их метаболизм не зависит от изофермента цитохрома CYP3A4, и взаимодействий с ингибиторами протеазы не ожидается.
Аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Аторвастатин: Сmax >>184% Аторвастатин: AUC >>153% Аторвастатин: Сmin >>73% Ампренавир: Сmax <--> Ампренавир: AUC <--> Ампренавир: Сmin <--> (Ингибирование изофермента цитохрома CYP3A4 под действием фосампренавира/ритона- вира)	Следует применять аторвастатин в дозах не более 20 мг/сутки с тщательным контролем признаков токсичности аторвастатина.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин Рапамицин Такролимус Исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.	Циклоспорин: повышение ожидается Рапамицин: повышение ожидается Такролимус: повышение ожидается (Ингибирование изофермента цитохрома CYP3A4 под действием фосампренавира/ритона- вира)	Рекомендуется проводить частый контроль терапевтических концентраций иммунодепрессантов до тех нор, пока их концентрации не станут стабильными.
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ
Мидазолам Исследование лекарственных взаимодействий не проводилось.	Мидазолам: повышение ожидается (3-4-кратное при парентеральном введении мидазолама) На основании данных, полученных при применении других ингибиторов протеазы, ожидается значимое повышение концентрации мидазолама в плазме крови при приеме мидазолама внутрь. (Ингибирование изофермента цитохрома CYP3A4 под действием фосампренавира/ритона- вира)	Фосампренавир/ритона- вир не следует применять одновременно с мидазоламом в форме для приема внутрь. В то же время следует соблюдать осторожность при применении фосампренавира / ритонавира одновременно с мидазоламом в форме для парентерального введения. При применении фосампренавира/ритона- вира одновременно с мидазоламом в форме для парентерального Введения лечение следует проводить в отделении реанимации и интенсивной терапии или в аналогичных условиях, гарантирующих непосредственный клинический контроль и соответствующую медицинскую помощь в случае угнетения дыхания и/или продолжительного седативного эффекта. Следует рассмотреть возможность коррекции дозы мидазолама, особенно при введении более одной дозы мидазолама.
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Дезипрамин Нортриптилин Исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.	Трициклический антидепрессант: повышение ожидается (Легкое ингибирование изофермента цитохрома CYP2D6 под действием ритонавира)	Рекомендуется тщательный контроль терапевтических и нежелательных реакций трициклических антидепрессантов.
ОПИОИДЫ
Метадон </=200 мг 1 раз в сутки	R-метадон: Cmax << 21% (R-) метадон: AUC << 18% (Индукция изоферментов CYP под действием фосампренавира/ритона- вира)	Клинически значимого снижения концентрации R-метадона (активный энантиомер) не ожидается. В качестве меры предосторожности следует проводить контроль состояния пациентов на предмет абстинентного синдрома
ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Варфарин Другие пероральные антикоагулянты Исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.	Возможно << или >> антитромботического эффекта. (Индукция и/или ингибирование изофермента CYP2C9 под действием ритонавира)	Рекомендуется усиленный контроль международного нормализованного отношения.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Этинилэстрадиол 0,035 мг/норэтистерон 0,5 мг 1 раз в сутки	Этинилэстрадиол: Cmax << 28% Этинилэстрадиол: AUC << 37% Норэтистерон: Cmax << 38% Норэтистерон: AUC << 34% Норэтистерон: Cmin << 26% (Индукция изофермента цитохрома CYP3A4 под действием фосампренавира/ритона- вира) Ампренавир: Cmax <-->* Ампренавир: AUC <-->* Ампренавир: Сmin <-->* * по сравнению с полученными ранее данными Ритонавир: Сmax >> 63%* Ритонавир: AUC >> 45%* * по сравнению с полученными ранее данными У некоторых пациентов возникало клинически значимое повышение активности печеночных трансаминаз.	Для женщин, способных к деторождению, рекомендуется использова ние альтернативных, негормональных методов контрацепции.
СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА
Пароксетин 20 мг 1 раз в сутки	Пароксетин: Сmах << 51% Пароксетин: AUC << 55% Ампренавир: Сmах <-->* Ампренавир: AUC <-->* Ампренавир: Сmin <-->* * по сравнению с полученными ранее данными Механизм неизвестен.	Рекомендуется титрация дозы пароксетина на основании клинической оценки ответа на лечение антидепрессантом. В отношении пациентов, получающих лечение пароксетином в стабильной дозе, которые начали лечение фосампренавиром и ритонавиром, следует проводить контроль ответа на лечение антидепрессантом.

Особые указания:

Пациент должен строго придерживаться всех рекомендаций, касающихся режима дозирования препарата.

Пациента следует проинформировать, что комбинированная антиретровирусная терапия, включая препарат Телзир, не излечивает ВИЧ-инфекцию, поэтому на фоне терапии могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции. Не доказано, что известные к настоящему времени антиретровирусные препараты, включая комбинированную терапию препаратом Телзир, способны предотвращать передачу ВИЧ другим лицам при половом контакте или через кровь. Поэтому следует соблюдать соответствующие меры предосторожности. Фармакокинетика, безопасность и эффективность применения препарата Телзир у детей в возрасте до 4 недель не установлены. У пациентов с сопутствующим гепатитом В или С или у пациентов с исходно повышенной активностью трансаминаз риск повышения активности трансаминаз увеличивается. У таких пациентов до начала терапии, а затем через регулярные интервалы во время лечения необходимо проводить соответствующие лабораторные исследования.

Поскольку почечный клиренс ампренавира не играет существенной роли в выведении препарата, то маловероятно, что у пациентов с почечной недостаточностью будет наблюдаться повышение его концентрации в плазме. Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ способны в значимой мере вывести ампренавир ввиду его высокой степени связывания с белками плазмы крови.

Ампренавир, как и другие ингибиторы протеазы ВИЧ, является ингибитором изофермента 3А4 цитохрома P450. Противопоказано применение препарата Телзир одновременно с препаратами, которые обладают узким терапевтическим диапазоном и являются субстратами изофермента цитохрома CYP3A4 (см. раздел "Противопоказания"). Существуют и другие препараты, применение которых может привести к серьезным и/или представляющим угрозу для жизни лекарственным взаимодействиям, в связи с чем, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении препарата Телзир с медицинскими препаратами, которые являются стимуляторами, ингибиторами или субстратами изофермента цитохрома CYP3A4.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С (ВГС): ингибиторы протеазы ВГС обладают структурным сходством с ингибиторами протеазы ВИЧ, и имеются доказательства, позволяющие предположить, что они имеют общий путь метаболизма. Совместное применение препарата Телзир в комбинации с ритонавиром и телапревиром приводит к стабильному снижению экспозиции ампренавира и телапревира при равновесной концентрации, при этом возможно достижение субтерапевтической концентрации. Не рекомендуется применение препарата Телзир в комбинации с ритонавиром совместно с телапревиром.

Получены сообщения о фармакокинетическом взаимодействии между боцепревиром и некоторыми ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с ритонавиром, которое привело к снижению концентрации ингибиторов протеазы ВИЧ и, в некоторых случаях, к снижению концентрации боцепревира. Несмотря на то, что взаимодействие с препаратом Телзир в комбинации с ритонавиром не исследовали, существует вероятность сходного взаимодействия. Таким образом, не рекомендуется совместное применение боцепревира и препарата Телзир в комбинации с ритонавиром.

Серьезные и/или представляющие угрозу для жизни лекарственные взаимодействия возможны между ампренавиром и лидокаином (для системного введения), трициклическими антидепрессантами, и варфарином. Рекомендуется контролировать концентрацию (варфарин - контроль Международного нормализованного отношения) этих препаратов, поскольку это позволит минимизировать риск потенциальной угрозы безопасности при совместном применении.

Совместное применение ампренавира и рифабутина приводит к повышению концентрации рифабутина в плазме крови (AUC) на 200%. Рекомендуется снижение дозировки рифабутина, по крайней мере, на 50% от рекомендованной дозы при совместном применении с препаратом Телзир. Рекомендуется снижение дозировки рифабутина, по крайней мере, на 75% от рекомендованной дозы при применении с препаратом Телзир и ритонавиром. Возможно потребуется дальнейшее снижение дозы.

Противопоказано совместное применение препарата Телзир и препаратов, содержащих Hypericum perforatum (также известного как зверобой продырявленный). Результаты исследования фармакокинетики с применением индинавира показывают, что Hypericum perforatum может снизить сывороточную концентрацию ампренавира при совместном применении.

В связи с возможным повышенным риском повышения активности трансаминаз и изменением уровня гормонов при совместном применении препарата Телзир, ритонавира и пероральных контрацептивов, женщинам, способным к деторождению, рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции.

Отсутствуют данные о совместном применении препарата Телзир и ритонавира с эстрогенами и/или прогестагенами в качестве гормональной заместительной терапии. Не была установлена эффективность и безопасность применения данных видов терапии совместно с применением препарата Телзир и ритонавира.

Применение препарата Телзир одновремеино с галофантрином и лидокаином (для системного введения) не рекомендуется.

Применение препарата Телзир одновременно с ингибиторами 5-фосфодиэстеразы (например, силденафил, тадалафил, варденафил) не рекомендуется. При совместном применении препарата Телзир, ритонавира в низких дозах и этих лекарственных препаратов ожидается существенное повышение их концентраций, что может привести к развитию нежелательных явлений, связанных с ингибиторами 5-фосфодиэстеразы, таких как гипотензия, нарушения зрения и приапизм. Следует отметить, что одновременное применение препарата Телзир, ритонавира в низких дозах и силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано.

Противосудорожные препараты (карбамазепин, фенобарбитал) следует применять с осторожностью. Эффективность препарата Телзир может снизиться по причине снижения концентрации ампренавира в плазме крови у пациентов, одновременно применяющих указанные лекарственные препараты.

Контроль терапевтических концентраций рекомендован при применении иммунодепрессантов (циклоспорин, такролимус, ранамицин) одновременно с препаратом Телзир.

Контроль терапевтических концентраций рекомендован при применении трициклических антидепрессантов (например, дезипрамин и нортриптилин) совместно с препаратом Телзир.

При применении варфарина или других пероральных антикоагулянтов одновременно с препаратом Телзир рекомендован усиленный контроль МНО (международное нормализованное отношение).

Реакции гиперчувствительности

Прием препарата при развитии кожной сыпи слабой или умеренной степеней тяжести и при отсутствии тяжелых системных проявлений гиперчувствительности может быть продолжен с одновременным применением антигистаминных препаратов. Тяжелые жизнеугрожающие кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, в клинических исследованиях наблюдались менее чем у 1% пациентов. Препарат Телзир должен быть отменен без возобновления приема в случае развития следующих симптомов:

-кожная сыпь тяжелой степени;

-кожная сыпь средней степени тяжести, сопровождающаяся другими системными проявлениями гиперчувствительности или высыпаниями на слизистых оболочках.

Пациенты с гемофилией

Были зарегистрированы участившиеся случаи кровотечений, включая спонтанные внутрикожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы ВИЧ. Некоторые из этих пациентов получали лечение фактором свертывания крови VIII. В более чем половине случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено (в том случае, если лечение было прервано). Причинная взаимосвязь возможна, несмотря на то, что механизм действия не разъяснен. Таким образом, пациентов с гемофилией необходимо информировать о возможном учащении кровотечений.

Гемолитическая анемия

Были получены сообщения о развитии острой гемолитической анемии у пациента, получавшего ампренавир.

Гипергликемия

Случаи развития сахарного диабета, гипергликемии или обострения имеющегося сахарного диабета были отмечены у пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы ВИЧ. У некоторых пациентов требовалось начало инсулиновой терапии или коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов для купирования данных явлений. В некоторых случаях был зарегистрирован диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими явлениями не была установлена.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

Комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ингибиторы протеазы ВИЧ, приводила в некоторых случаях к перераспределению и/или накоплению подкожно-жировой клетчатки. Причинно-следственная связь между этими явлениями не была установлена.

Повышение содержания липидов

Лечение препаратом Телзир приводило к повышению концентрации триглицеридов и холестерина. Следует определять исходную концентрацию триглицеридов и холестерина до начала терапии, а затем регулярно контролировать эти показатели в ходе лечения препаратом Телзир. Лечение дислипидемии должно проводиться на основании клинических проявлений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на ранних этапах антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции в ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение состояния пациента (цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония). Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала терапии. При любых признаках воспаления следует срочно начинать соответствующую терапию.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Почечнокаменная болезнь

В период пострегистрационного наблюдения были получены сообщения о случаях почечнокаменной болезни у пациентов с ВИЧ-1, получавших препарат Телзир. Поскольку эти сообщения были направлены добровольно в рамках клинической практики, невозможно провести оценку частоты встречаемости этих явлений. При возникновении признаков или симптомов почечнокаменной болезни можно рассмотреть возможность временной приостановки или полного прекращения лечения.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ, ВЛИЯНИЕ НА ФЕРТИЛЬНОСТЬ

-Фертильность

Влияние применения фосампренавира на фертильность и общую репродуктивную функцию исследовали на самцах крыс (лечение которых проводили в течение 4 недель до спаривания в дозах, обеспечивающих до 3-кратной ожидаемой клинической экспозиции ампренавира на основании сравнительных данных AUC) и самках крыс (лечение которых проводили в течение 2 недель до спаривания и до 21 дня после родов в дозах, обеспечивающих до 4-кратной ожидаемой клинической экспозиции). Применение фосампренавира не нарушало спаривание или фертильность самцов или самок крыс и не влияло на развитие и созревание сперматозоидов у крыс, получивших препарат.

-Беременность

У беременных самок крыс и кроликов не было обнаружено какого-либо значительного влияния на эмбриофетальное развитие. Системная экспозиция в плазме крови (AUC) ампренавира в этих исследованиях была сходной (у крыс) или ниже (у кроликов) по сравнению с экспозицией у пациентов в клинических исследованиях с применением фосампренавира. В связи с низкой экспозицией у кроликов потенциальная токсичность фосампренавира для развивающегося организма не была полностью определена.

Применение препарата Телзир при беременности возможно, только если ожидаемая польза применения превышает возможный риск для плода.

-Период грудного вскармливания

Для предотвращения передачи ВИЧ ребенку ВИЧ-инфицированным женщинам кормление грудью противопоказано, в связи с тем, что ВИЧ проникает в грудное молоко.

На основании данных, полученных на животных, ожидается, что ампренавир может экскретироваться в грудное молоко человека, хотя в исследованиях с участием человека это подтверждено не было.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Исследований не проводилось, однако следует учитывать профиль безопасности препарата и нежелательные реакции, которые могут развиваться на фоне применения препарата Телзир.

Срок годности:

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 26.02.2016

Производитель: ГлаксоСмитКляйн Инк (GlaxoSmithKline Inc), Канада

Владелец регистрационного удостоверения: ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед, Великобритания

Формы выпуска: суспензия для приема внутрь 50 мг/мл, флаконы полиэтиленовые; суспензия для приема внутрь 50 мг/мл, флакон; суспензия для приема внутрь 50 мг/мл, 225 мл, флаконы полиэтиленовые /в комплекте с адаптером и шприцем дозирующим/ - пачки картонные

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛС-002474 от 30.06.2010

Дата переоформления РУ: 12.01.2018

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛС-002474-120118

Производитель: Глаксо Веллком Оперейшнс ЮК Лтд (Glaxo Wellcome Operations UK Ltd), Великобритания

Владелец регистрационного удостоверения: ГлаксоСмитКляйн Трейдинг ЗАО, Россия

Формы выпуска: таблетки покрытые оболочкой 700 мг, флакон

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛС-002473 от 30.06.2010

Дата переоформления РУ: 16.01.2018

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: НД 42-14198-06

Производитель: Глаксо Вэллком Оперэйшенс (Glaxo Wellcome Operations), Великобритания

Владелец регистрационного удостоверения: ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед, Великобритания

Формы выпуска: таблетки покрытые оболочкой 700 мг, флаконы полиэтиленовые; таблетки покрытые оболочкой 700 мг, флакон; таблетки покрытые оболочкой 700 мг, флаконы

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛС-002473 от 30.06.2010

Дата переоформления РУ: 16.01.2018

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: НД 42-14198-06