Тайверб (Лапатиниб)

Торговое название: Тайверб (Tyverb)

Международное название: Лапатиниб& (Lapatinib)

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Фармакологическая группа по АТХ: L01XE07. Лапатиниб

Состав:

Действующее вещество: лапатиниба дитозилата моногидрат -405,0 мг, в пересчете на лапатиниб 250,0 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 387,0 мг, повидон К30 - 58.5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) - 40,5 мг, магния стеарат - 9,0 мг;

Оболочка таблетки: Опадрай желтый YS-1 -12524-А - 27,0 мг, (гипромеллоза - 17,23 мг, титана диоксид - 7,13 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0,005 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,21 мг, макрогол-400 - 2,16 мг, полисорбат-80 - 0,27 мг).

Описание:

Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, от светло-желтого до желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой. Одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись "GS XJG".

Фармакодинамика:

Механизм действия

Лапатиниб -- новый мощный обратимый селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с рецепторами EGFR (epidermal growth factor receptor, рецептор эпидермального фактора роста, ErbB1) и рецепторами HER2 (human epidermal growth factor receptor, рецептор эпидермального фактора роста человека. ЕrbВ2), характеризующийся медленной диссоциацией с данными рецепторами (период полудиссоциации равен 300 мин или более). По сравнению с другими изученными ингибиторами тирозинкиназы лапатиниб характеризуется более медленной диссоциацией с рецепторами. Лапатиниб ингибирует рост опухолевых клеток, инициированный влиянием ErbB, как in vitro, так и у различных животных моделей.

Помимо собственной активности in vitro лапатиниб продемонстрировал аддитивный эффект при комбинированном применении с 5-фторурацилом (активным метаболитом капецитабина) в четырех линиях опухолевых клеток. Клиническая значимость данного явления не известна. Комбинация лапатиниба и трастузумаба может обеспечить взаимодополняемый механизм действия, а также возможные неперекрестные механизмы преодоления резистентности к анти-HER2 терапии. Ингибирующие эффекты лапатиниба изучены в клеточных моделях, подвергшихся воздействию трастузумаба. Лапатиниб сохранял значительную активность при изучении долгосрочного роста линий НЕR2-позитивных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, и в комбинации с трастузумабом проявлял в данных клеточных линиях синергичное действие. Эти результаты демонстрируют отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами рецептора HER2 (ЕгbВ2).

Фармакодинамические эффекты

Влияние лапатиниба на длину интервала QT оценено в перекрестном клиническом исследовании при применении трех доз лапатиниба по 2000 мг после приема трех последовательных доз плацебо с 12-часовым интервалом между приемом каждой дозы. Максимальное среднее отклонение интервала QTcF отмечалось через 10 часов после приема последней дозы лапатиниба и составляло в оцениваемой популяции 8,75 мс (4,08 - 13,42 мс, 90% доверительный интервал). Данные, полученные в данной популяции, соответствуют полученным в популяции изучения фармакодинамики, в котором максимальное среднее отклонение интервала QTcF составляло 7,91 мс (4,13 - 11,68 мс, 90% доверительный интервал). Данные фармакокинетического и фармакодинамического анализа подтверждают зависимость величины отклонения интервала QTcF от концентрации лапатиниба в плазме крови.

Фармакокинетика:

Всасывание

Всасывание лапатиниба после приема внутрь неполное и варьирует с коэффициентом вариабельности площади под фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC) от 50% до 100%. Лапатиниб определяется в системном кровотоке в среднем через 0,25 часа (диапазон 0-1.5 ч). Максимальная концентрация лапатиниба в плазме крови (Сmax) достигается примерно через 4 часа после приема. Cmax в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57-3.77) мкг/мл, a AUC --36,2 (23,4-56,0) мкг*час/мл.

Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме одновременно с пищей. При приеме с пищей с низким (содержание жиров 5% или 500 калорий) или высоким (содержание жиров 50% или 1000 калорий) содержанием жиров AUC возрастает в 3 и 4 раза (Сmax --приблизительно в 2,5 и 3 раза) соответственно.

Распределение

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99%) с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином плазмы крови.

Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (белок резистентности рака молочной железы, ABCG2 --АТФ-связывающий кассетный транспортер G2) и Р-гликопротеина (АВСВ1 - АТФ-связывающий кассетный транспортер Bl). In vitro лапатиниб также оказывал ингибирующий эффект в отношении активности данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, а также препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно. Лапатиниб незначительно ингибирует активность переносчика органических анионов (ОАТ) или переносчика органических катионов (OCT).

Метаболизм

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму главным образом изоферментами CYP3A4 и CYP3A5 с минимальным участием изоферментов CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов, на долю каждого из которых приходится не более 14% дозы, выводимой через кишечник, или 10% концентрации в плазме крови.

Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует изоферменты CYP3A и CYP2C8 in vitro и незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2. CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 или уридиндифосфатглюкоронозилтрансферазу (УГТ).

Выведение

Период полувыведения лапатиниба (Т1/2) увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема лапатиниба, Т1/2 составляет 24 часа. Лапатиниб в основном выводится через кишечник: в среднем 27% (от 3% до 67%) в неизмененном виде, менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе, или получающих процедуру гемодиализа, специально не изучалась. Однако маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба, т.к. почками выводится менее 2% введенной дозы (в виде лапатиниба и его метаболитов).

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетику лапатиниба изучали у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг внутрь увеличивается приблизительно на 56% и 85% у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. В связи с увеличением экспозиции следует с осторожностью применять лапатиниб у пациентов с нарушением функции печени. У пациентов с предшествующим нарушением функции печени тяжелой степени препарат следует применять в уменьшенной дозе. У пациентов с явлениями гепатотоксичности тяжелой степени, развившимися на фоне приема лапатиниба лечение препаратом следует отменить без повторного возобновления.

Показания к применению:

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu (ErbB2):

* в комбинации с капецитабином у пациентов, получавших ранее антрациклины и таксаны, с прогрессированием на фоне или после терапии трастузумабом, применявшейся по поводу метастатического рака молочной железы.

Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu (ErbB2):

* в комбинации с трастузумабом у пациентов с отсутствием экспрессии гормональных рецепторов, с прогрессированием на фоне или после терапии трастузумабом в комбинации с химиотерапией, применявшейся по поводу метастатического рака молочной железы.

Метастатический гормоиозависимый рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu (ErbВ2):

* в комбинации с ингибитором ароматазы у пациенток в постменопаузе.

Нет данных относительно эффективности этой комбинации по сравнению с трастузумабом в комбинации с ингибитором ароматазы или химиотерапией для данной популяции пациентов.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Детский возраст (отсутствие опыта применения).

С осторожностью:

Состояния, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности.

Удлинение или риск удлинения интервала QTc, гипокалиемия или гипомагниемия, врожденный синдромом удлинения интервала QT; одновременная терапия антиаритмическими препаратами или другими лекарственными средствами, которые приводят к удлинению интервала QT.

Нарушение функции печени средней или тяжелой степени (7 баллов и более по шкале Чайлд-Пью).

Возраст старше 65 лет.

Нарушение функции почек тяжелой степени.

Следует избегать одновременного применения с индукторами или мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4, грейпфрутовым соком.

Следует избегать одновременного применения с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном.

Следует избегать одновременной терапии лекарственными препаратами, повышающими рН желудочного сока (снижение растворимости и абсорбции лапатиниба).

Режим дозирования:

Лечение препаратом должен начинать и проводить только врач с опытом применения противоопухолевых препаратов.

Препарат Тайверб следует принимать не позднее чем за 1 час до еды или не ранее чем через I час после еды. Рекомендуемую суточную дозу не следует делить на несколько приемов. В случае пропуска приема не следует принимать препарат дополнительно, следующую дозу следует принять в запланированное время.

В случае одновременного применения лапатиниба с другим лекарственным препаратом необходимо внимательно ознакомится с режимом дозирования, противопоказаниями и информацией по безопасности, указанной в инструкции по применению соответствующего препарата.

Перед началом применения препарата Тайверб следует определить величину фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), удостоверившись, что исходное значение ФВЛЖ находится в допустимых пределах нормы. Следует проводить контроль ФВЛЖ на всем протяжении терапии препаратом для предотвращения снижения данной величины ниже допустимых границ нормы.

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2

В комбинации с капецитабином

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 мг (пять таблеток) 1 раз в сутки на протяжении комбинированной терапии с капецитабином.

Рекомендуемая доза капецитабина составляет 2000 мг/м2/сут, разделенная на 2 приема (каждые 12 часов) ежедневно с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла терапии. Капецитабин следует принимать во время приема пищи или в течение 30 мин после приема пищи.

В комбинации с трастузумабом

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1000 мг (четыре таблетки) 1 раз в сутки на протяжении комбинированной терапии с трастузумабом.

Рекомендуемая доза трастузумаба составляет 4 мг/кг внутривенно (в/в), в качестве нагрузочной дозы, затем 2 мг/кг в/в 1 раз в неделю.

В комбинации с ингибитором ароматазы

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1500 мг (шесть таблеток) 1 раз в сутки на протяжении комбинированной терапии с ингибитором ароматазы.

Рекомендуемая доза летрозола, ингибитора ароматазы, в составе комбинированной терапии с лапатинибом составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.

При комбинированной терапии с другим препаратом - ингибитором ароматазы, необходимо изучить режим дозирования соответствующего препарата данной группы.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы (все показания)

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Необходимо прекратить терапию препаратом в случае появления симптомов, ассоциированных со снижением величины ФВЛЖ до 3 степени и более (согласно стандартным терминологическим критериям оценки нежелательных явлений Национального института онкологии США, NCI СТСАЕ), или при снижении данной величины ниже допустимых пределов нормы. Возможно восстановление терапии препаратом в уменьшенной дозе (снижение с 1000 мг/сут до 750 мг/сут, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут) не ранее чем через 2 недели при условии нормализации величины ФВЛЖ и купирования симптомов. По доступным на данный момент данным большинство случаев снижения ФВЛЖ отмечается в первые 12 недель терапии препаратом, данные по длительной терапии ограничены. Интерстициальная болезнь легких и /или пневмониты Следует прекратить терапию препаратом при появлении легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальнои болезни легких и/или пневмонита 3-й степени и выше (согласно NCI CTCAE).

Диарея

Лечение препаратом следует приостановить у пациентов с диареей 3-й степени (согласно NCI СТСАЕ), либо 1-ой или 2-ой степени, осложненной симптомами (спастические боли в животе от умеренной до тяжелой степени, тошнота или рвота 2-й степени или выше (согласно NCI СТСАЕ), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, появление крови в кале или обезвоживание). При уменьшении выраженности диареи до 1 степени и ниже возможно возобновление терапии лапатинибом в уменьшенной дозе (снижение с 1000 мг/сут до 750 мг/сут. с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут). Лечение лапатинибом следует прекратить полностью у пациентов с диареей 4-й степени (согласно NCI СТСАЕ).

Тяжелые кожные реакции

Лечение лапатинибом следует прекратить при развитии тяжелой прогрессирующей кожной сыпи с волдырями или поражением слизистых оболочек.

Прочие проявления токсичности препарата

При развитии иных проявлений токсичности 2 степени или выше согласно NCI CTCAE следует рассмотреть возможность приостановления или прекращения терапии препаратом. При уменьшении выраженности степени проявлений токсичности до 1 степени и менее согласно NCI CTCAE возможно возобновление терапии в стандартной дозе (1000 мг/сут, 1250 мг/сут или 1500 мг/сут). При повторном развитии проявлений токсичности возобновлять терапию препаратом следует в уменьшенной дозе (сниженной с 1000 мг/сут до 750 мг/сут, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут).

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

Дети

Нет опыта применения.

Пациенты пожилого возраста

Недостаточно данных о применении лапатиниба у пациентов старше 65 лет.

В целом у пациентов данной возрастной группы не отмечено изменений профиля безопасности и эффективности лапатиниба в монотерапии или в комбинации с капецитабином, трастузумабом или летрозолом. По данным применения препарата в клинической практике не отмечено различий ответа у пациентов данной возрастной группы по сравнению с более молодыми пациентами. Нельзя исключить возможность большей чувствительности у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Нет опыта применения лапатиниба у пациентов с функции почек тяжелой степени, однако необходимость коррекции дозы маловероятна в связи с тем, что почками выводится менее 2% введенной дозы препарата (в виде неизмененного вещества и его метаболитов).

Пациенты с нарушением функции печени

Лапатиниб метаболизируется в печени. Нарушение функции печени средней и тяжелой степени ассоциированы с увеличением системной экспозиции на 56% и 85% соответственно. Следует с осторожностью применять лапатиниб у пациентов с нарушением функции печени в связи с повышением системной экспозиции лапатиниба. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) дозу препарата необходимо снизить. У пациентов с нарушением функции печения тяжелой степени ожидается изменение AUC до пределов нормы при коррекции дозы с 1250 мг/сут до 750 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1000 мг/сут. Тем не менее, клинические данные по коррекции дозы лапатиниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствуют.

Побочные действия:

Безопасность лапатиниба оценена в ходе клинических исследований как при монотерапии, так и при применении в комбинации, в том числе с трастузумабом, капецитабином и летрозолом.

Нежелательные явления (НЯ), представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов, систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1 000 и <1/100), редко (>1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Монотерапия лапатинибом

Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто:	анорексия.
Нарушения со стороны сердца
Часто:	снижение ФВЛЖ отмечалось приблизительно у 1% пациентов, получавших лапатиниб, и протекало бессимптомно более чем в 70% случаев. Нормализация или улучшение данного показателя наблюдалось более чем в 70% случаев после прекращения терапии препаратом. Снижение ФВЛЖ, сопровождавшееся симптомами, наблюдалось приблизительно у 0,3% пациентов, получавших лапатиниб. НЯ, наблюдавшиеся при этом, включали одышку, сердечную недостаточность и ощущение "сердцебиения".
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто :	интерстициальная болезнь легких / пневмонит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:	Диарея-1, которая может приводить к дегидратации (в большинстве случаев отмечена диарея 1-й или 2-й степени), тошнота, рвота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто :	гипербилирубинемия, гепатотоксичность. Повышение концентрации билирубина возможно вследствие угнетения лапатинибом конъюгации в печени ОАТР1В1 (полипептид, переносящий органические анионы 1В1) или угнетения выделения билирубина с желчью посредством Р-гликопротеина (Pgp) или BCRP.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто:	кожная сыпь (включая акнеформный дерматит).
Часто:	поражение ногтей, включая паронихию.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко:	реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто:	слабость.

- диарея и кожная сыпь в основном были легкой степени и не приводили к прекращению терапии препаратом. Диарея успешно поддавалась проактивной коррекции. Кожная сыпь в большинстве случаев была преходящей.

Комбинированная терапия с капецитабином Дополнительно к НЯ, наблюдавшимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие НЯ наблюдались на фоне применения лапатиниба в комбинации с капецитабином с частотой более 5% чем в монотерапии капецитабином.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:	диспепсия.
Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей
Очень часто:	сухость кожи.

НЯ, наблюдавшиеся при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином с той же частотой, что и при монотерапии капецитабином

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:	стоматит, запор, боль в животе.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто:	синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезии.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто:	боль в конечностях, боль в спине.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто:	головная боль.
Нарушения со стороны психики
Очень часто:	бессонница.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто:	воспаление слизистой оболочки полости рта.

Комбинированная терапия с трастузумабом.

При применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом дополнительных НЯ, связанных с лапатинибом, отмечено не было. Отмечено увеличение частоты встречаемости явлений кардиотоксичности, однако характер и тяжесть данных НЯ были сравнимы с аналогичными данными, полученными в клинических исследованиях лапатиниба.

Комбинированная терапия с летрозолом.

Дополнительно к НЯ, наблюдающимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие НЯ наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом с частотой более 5% чем в монотерапии летрозолом.

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и органов средостения
Очень часто:	носовое кровотечение.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто:	алопеция, сухость кожи.

При применении препарата Тайверб в клинической практике в пострегистрационном периоде, в спонтанных сообщениях и в литературных источниках сообщалось о следующих НЯ (в связи с тем, что спонтанные сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, для данных реакций использована категория "частота неизвестна"). НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения важности.

Нарушения со стороны сердца

Желудочковая аритмия/желудочковая тахикардия типа "пируэт"

Удлинение интервала QT по данным электрокардиографии (ЭКГ)

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей

Тяжелые нежелательные явления со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

В клинических исследованиях лапатиниба НЯ со стороны сердца, включая уменьшение ФВЛЖ, отмечались приблизительно у 1% пациентов. Уменьшение ФВЛЖ, сопровождающееся симптомами, отмечено менее, чем у 0,3% пациентов, получавших лапатиниб. В клинических исследованиях при применении препарата в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического рака НЯ со стороны сердца, включая уменьшение ФВЛЖ, отмечены у 7% пациентов по сравнению с монотерапией лапатинибом (2% пациентов). Характер н степень тяжести данных НЯ сравнимы с аналогичными данными, полученными в исследовании

Передозировка:

Не существует специфического антидота для ингибирования фосфорилирования тирозина EGFR (ERbB1) и/или HER2/neu (ERbB2).

Максимальная суточная доза в клинических исследованиях составляла 1800 мг внутрь.

В клинических исследованиях показано, что более частый прием препарата может приводить к увеличению концентрации лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервал между приемами. Прием препарата необходимо возобновлять, начиная со следующей запланированной суточной дозы.

Симптомы

У пациентов, получавших терапию лапатинибом, отмечались как бессимптомные случаи передозировки, а также и случаи, сопровождавшиеся симптомами. Наблюдавшиеся симптомы соответствовали изученным побочным явлениям лапатиниба, и в некоторых случаях включали изъязвление кожи головы, синусовую тахикардию (ЭКГ в пределах нормы по остальным параметрам) и/или поражение слизистой оболочки.

Лечение

Симптоматическая терапия. Выведение лапатиниба почками незначительно в связи с высокой степенью связывания белками плазмы крови в связи с чем ожидается, что гемодиализ будет неэффективен для ускорения выведения лапатиниба. Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям или в соответствии с местными клиническими рекомендациями.

Взаимодействие:

Метаболизм лапатиниба осуществляется главным образом с участием изофермента CYP3A.

Ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и некоторых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, грейпфрутового сока) необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать клиническое состояние пациента и развитие возможных НЯ. У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, системная экспозиция лапатиниба увеличивалась примерно в 3,6 раза, период полувыведения - в 1,7 раза. При необходимости одновременного применения мощного ингибитора изофермента CYP3A4 следует рассмотреть возможность уменьшения дозы лапатиниба до 500 мг/сут, что приведет к изменению AUC до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов указанного изофермента. В настоящее время, однако, нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор изофермента CYP3A4. При отмене одновременной терапии обратное увеличение дозы лапатиниба до рекомендованной следует проводить только через 1 неделю после отмены для обеспечения полного выведения мощного ингибитора изофермента CYP3A4 из организма.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, зверобоя продырявленного) необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать клиническое состояние пациента и развитие возможных НЯ. У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 3 дней и 200 мг 2 раза/сут в течение 17 дней, системная экспозиция лапатиниба снижалась на 72%. При необходимости одновременного применения мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/сут до 4500 мг/сут или с 1500 мг/сут до 5500 мг/сут. Ожидается, что указанная коррекция дозы приведет к изменению AUC до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов изофермента CYP3A4. В настоящее время, однако, нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих мощный индуктор изофермента CYP3A4. При отмене индукторов изофермента CYP3A4 обратное уменьшение дозы лапатиниба до рекомендованной следует проводить в течение 2 недель.

Растворимость лапатиниба зависит от рН. Следует избегать одновременного применения веществ, увеличивающих рН желудочного сока, так как растворимость и всасывание лапатиниба может уменьшаться. Ранее проводимое лечение ингибитором протонной помпы (например, эзомепразолом) снижало экспозицию лапатиниба в среднем на 27% (в пределах от 6% до 49%). Этот эффект уменьшается с увеличением возраста примерно от 40 лет до 60 лет. В связи с вышесказанным следует с осторожностью применять препарат у пациентов, принимающих ингибиторы протонной помпы. Лапатиниб ингибирует in vitro изофермент CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с мидазоламом при приеме последнего внутрь приводит к повышению AUC мидазолама примерно на 45%. При в/в введении мидазолама не обнаруживалось клинически значимого увеличения AUC. Необходима осторожность при одновременном применении лапатиниба с препаратами для перорального приема с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами изофермента CYP3A4.

Лапатиниб ингибирует изофермент CYP2C8 in vitro в клинически значимых концентрациях. Следует с осторожностью применять лапатиниб одновременно с препаратами, которые являются субстратами изофермента CYP2C8, с узким терапевтическим диапазоном.

Одновременное в/в применение паклитаксела с лапатинибом приводит к увеличению экспозиции паклитаксела на 23%, что обусловлено ингибированием изофермента CYP2C8 и/или Pgp лапатинибом. В клинических исследованиях при применении лапатиниба с паклитакселом отмечено увеличение частоты и степени тяжести диареи и нейтропении. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с паклитакселом. При одновременном применении доцетаксела в/в и лапатиниба не отмечено изменения AUC или Сmax обоих действующих веществ, при этом отмечено увеличение частоты развития нейтропении, индуцированной доцетакселом.

Одновременное применение лапатиниба с иринотеканом (при введении в рамках схемы лечения FOLFIRI) приводило к повышению AUC активного метаболита иринотекана, SN-38, примерно на 40%. Точный механизм данного взаимодействия неизвестен. Рекомендуется с осторожностью применять лапатиниб одновременно с иринотеканом.

Лапатиниб является субстратом для транспортных белков Pgp и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять экспозицию и/или распределение лапатиниба.

Лапатиниб ингибирует транспортный белок Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с дигоксином внутрь приводит к повышению AUC дигоксина примерно на 98%. Следует с осторожностью применять лапатиниб одновременно с препаратами, которые являются субстратами Pgp, с узким терапевтическим диапазоном.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например, топотекана) и ОАТР1В1 (например, розувастатина).

Применение лапатиниба в комбинации с капецитабином, летрозолом или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры указанных препаратов. Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи.

Особые указания:

Кардиотоксичность

Зарегистрированы сообщения о случаях снижения ФВЛЖ в связи с приемом лапатиниба. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с заболеваниями, которые могут вызывать нарушения функции левого желудочка. Перед началом применения препарата следует определить величину ФВЛЖ удостоверившись, что исходное значение ФВЛЖ находится в допустимых пределах нормы. Следует проводить контроль ФВЛЖ на всем протяжении терапии препаратом для предотвращения снижения данной величины ниже допустимых границ нормы. В перекрестном клиническом исследовании у пациентов с распространенными солидными опухолями отмечалось увеличение интервала QTc, зависящее от концентрации лапатиниба.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с удлинением или риском удлинения интервала QTc, а также у пациентов с гипокалиемией или гипомагниемией, врожденным синдромом удлинения интервала QT; пациентов, принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые приводят к удлинению интервала QT. Перед применением препарата следует скорректировать гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию. Интерстициальная болезнь легких и пневмонит Прием лапатиниба был ассоциирован с сообщениями об интерстициальной болезни легких и пневмоните. Следует тщательно наблюдать пациента с целью выявления симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких и/или пневмонита.

Диарея

Имеются сообщения о случаях диареи, в том числе тяжелой степени, на фоне терапии лапатинибом. Диарея может носить тяжелый характер, были описаны случаи со смертельным исходом.

Как правило, диарея возникала на ранних этапах лечения лапатинибом, при этом почти у половины таких пациентов состояние развивалось в течение первых 6 дней, продолжительность явления как правило составляет 4-5 дней. Диарея, индуцированная приемом лапатиниба, как правило легкой степени, при этом 3 и 4 степень согласно NCI CTCAE отмечались менее, чем у 10% и 1% пациентов соответственно. Ранняя диагностика и своевременное лечение имеют большое значение для оптимального контроля данного состояния. Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при первых признаках изменения характера дефекации. Коррекцию состояния противодиарейными препаратами (например, лоперамидом) рекомендовано начинать после первого случая неоформленного стула. При диарее тяжелой степени может потребоваться пероральное или внутривенное применение электролитов и жидкости, антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно в случае, если состояние сохраняется более 24 часов при лихорадке или нейтропении 3-й или 4-й степени), а также приостановление приема или отмена препарата. Тяжелые кожные реакции Зарегистрированы сообщения о тяжелых кожных реакциях в связи с приемом лапатиниба. При подозрении на развитие мультиформной эритемы или таких жизнеугрожающих состояний, как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (например, прогрессирующей кожной сыпи, сопровождающейся возникновением волдырей, или при вовлечении слизистых оболочек) лечение препаратом следует отменить.

Контрацепция

Во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания женщинам и мужчинам необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях (менее чем у 1% пациентов), а также в пострегистрационном периоде получены сообщения о явлениях гепатотоксичности, таких как увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT) в 3 раза выше верхней границы нормы или увеличение концентрации билирубина в 1,5 раза выше верхней границы нормы. Состояние может носить тяжелый характер, отмечены случаи с летальным исходом, четкая причинно-следственная связь с приемом лапатиниба не установлена. Состояние может развиваться в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии. Необходимо проводить контроль лабораторных показателей функции печени (трансаминазы, билирубин и щелочная фосфатаза) до начала терапии, и далее каждые 4-6 недель в течение курса лечения и по клиническим показаниям. При развитии нарушения функции печени тяжелой степени терапию препаратом следует отменить без повторного возобновления.

У пациентов, являющихся носителями аллелей HLA DQА1*02:01 и DRB1*07:01, повышен риск возникновения гепатотоксичности, связанной с применением лапатиниба. У пациентов, получавших монотерапию лапатинибом, общий риск развития нарушения функции печени тяжелой степени (активность АЛТ более чем в 5 раз, превышающая верхнюю границу нормы, что соответствует 3-ей степени согласно NCI СТСАЕ) составлял 2%, при этом у носителей аллелей DQA1*02:01 и DRB1*07:01 риск развития данного состояния был выше (около 8%), чем у пациентов, не являющихся носителями данных аллелей (0,5%). Носительство аллели HLA распространено среди представителей (от 15% до 25%) европеоидной, азиатской, африканской и латиноамериканской популяции, и ниже (1%) в японской популяции.

У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени в анамнезе препарат следует применять в уменьшенной дозе. При развитии гепатогокснчности тяжелой степени на фоне терапии лапатинибом препарат следует отменить без повторного возобновления терапии.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

* Фертильность.

Нет данных.

* Беременность.

Не проводилось соответствующих и хорошо контролируемых исследований применения лапатиниба во время беременности. Влияние лапатиниба на плод неизвестно. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные способы контрацепции, а также избегать наступления беременности в период лечения лапатинибом. Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях у животных, однако вызывал возникновение незначительных пороков развития при применении в дозах, токсичных для материнского организма.

* Период грудного вскармливания.

Неизвестно, проникает ли лапатиниб в грудное молоко. В связи с тем, что многие препараты поступают в грудное молоко, во время терапии лапатинибом рекомендовано прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных реакций у грудного ребенка.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось. Исходя из механизма действия лапатиниба, нельзя предположить неблагоприятное влияние препарата на такие виды деятельности, однако следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочных действий лапатиниба.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Срок годности:

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

Хранить при температуре ниже 30град. С. Хранить в недоступном для детей месте!

Дата актуализации инструкции 14.12.2017

Инструкция утверждена 06.03.2017

Производитель: Глаксо Вэллком Оперэйшенс (Glaxo Wellcome Operations), Великобритания

Владелец регистрационного удостоверения: ГлаксоСмитКляйн Трейдинг ЗАО, Россия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 250 мг, блистеры; таблетки покрытые пленочной оболочкой 250 мг, упаковки ячейковые контурные

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛСР-000782/08 от 15.02.2008

Дата переоформления РУ: 22.11.2016

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-000782/08-150208

Производитель: Глаксо Вэллком С.А. (Glaxo Wellcome S.A.), Испания

Владелец регистрационного удостоверения: Novartis Pharma AG, Швейцария

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 250 мг, флаконы полиэтиленовые

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛСР-000782/08 от 15.02.2008

Дата переоформления РУ: 22.11.2016

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-000782/08-150208

Производитель: Фармстандарт-УфаВИТА ОАО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Novartis Pharma AG, Швейцария

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 250 мг, флаконы полиэтиленовые

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛСР-000782/08 от 15.02.2008

Дата переоформления РУ: 22.11.2016

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-000782/08-150208