Комбитуб (Изониазид +Пиразинамид +Рифампицин +Этамбутол)

Торговое название: Комбитуб (Combitub)

Международное название: Изониазид+Пиразинамид+Рифампицин+Этамбутол& (Isoniazid+Pyrazinamide+Rifampicin+Ethambutol)

Фармакологическая группа: противотуберкулезное средство комбинированное

Фармакологическая группа по АТХ: J04AM06. Рифампицин, пиразинамид, этамбутол и изониазид

Фармакологическое действие: противотуберкулезное

Фармакодинамика:

Комбинированный препарат, оказывает антибактериальное, противотуберкулезное действие, активен в отношении Mycobacterium tuberculosis на разных стадиях развития. Рифампицин - полусинтетический антибиотик, блокирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу. Изониазид - противотуберкулезное средство, угнетает синтез миколиевых кислот клеточной стенки микобактерий. Пиразинамид - производное никотинамида, обладает высокой противотуберкулезной активностью, действие может быть как бактерицидным, так и бактериостатическим (зависит от концентрации и чувствительности возбудителя). Этамбутол проникает в активно растущие клетки микобактерий, ингибируя синтез РНК, одного или более метаболитов, нарушает клеточный метаболизм, вызывает прекращение размножения и гибель клетки; активен только в отношении интенсивно делящихся клеток; подавляет рост и размножение микобактерий туберкулеза, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК, этионамиду, канамицину. При монотерапии этамбутолом устойчивость микобактерий развивается достаточно быстро. Рифампицин и изониазид активны в отношении быстрорастущих внеклеточных микроорганизмов, оказывают бактерицидное действие на внутриклеточных возбудителей. Рифампицин в низких концентрациях действует бактерицидно на микобактерии туберкулеза, возбудители бруцеллеза, легионеллеза, сыпного тифа, лепры, трахомы; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. При монотерапии рифампицином относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с др. антибиотиками (за исключением остальных рифампицинов) не развивается. Комбинированное применение активных веществ, входящих в состав препарата, снижает риск развития резистентности, которая развивается при монотерапии.

Фармакокинетика:

Абсорбция этамбутола - высокая; биодоступность - 80%. После приема внутрь дозы 25 мг TCmax - 2-4 ч, Cmax - 1-5 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 20-30%. Хорошо проникает в ткани и органы (в СМЖ только при менингите). Частично метаболизируется в печени (15%) с образованием неактивных метаболитов. T1/2 - 3-4 ч, при нарушении функции почек - 8 ч. Выводится почками - 80-90% (50% - в неизменном виде, 15% - в виде неактивных метаболитов) и с каловыми массами - 10-20% (в неизменном виде). Выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе. Абсорбция рифампицина - быстрая, уменьшается при приеме пищи. При приеме внутрь натощак 600 мг Cmax - 4-32 мкг/мл, TCmax - 2-4 ч. Связь с белками плазмы - 84-91%. Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне - 20% от плазменной. Через ГЭБ проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода - 33% от концентрации в плазме матери) и в грудное молоко (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1% от терапевтической дозы препарата). Метаболизируется в печени до активного метаболита, который подвергается энтеро-гепатической рециркуляции. T1/2 - 3 ч; выводится с желчью и мочой. T1/2 удлиняется при обструкции желчевыводящих путей, но не изменяется при ХПН, гемодиализе или перитонеальном диализе. Абсорбция изониазида - высокая, снижается при приеме пищи. TCmax - 2 ч. Связь с белками плазмы - 80%. T1/2 - 3 ч (внутрь - 600 мг). Присутствует в эффективных концентрациях во многих тканях и биологических жидкостях, включая СМЖ. Метаболизируется в печени путем ацетилирования до неактивных продуктов. Через 24 ч выводится почками 50-70% (большая часть в виде метаболитов, незначительное количество - в неизменной форме). Пиразинамид быстро и полностью всасывается в ЖКТ. Связь с белками плазмы - 10-20%. После приема внутрь 20-25 мг/кг TCmax - 2 ч, Cmax - 30-50 мкг/мл. Хорошо проникает в ткани и биологические жидкости, включая СМЖ. Метаболизируется в печени, где в начале образуется активный метаболит (пиразиноевая кислота), который в дальнейшем превращается в неактивный метаболит - 5-гидроксипиразиноевую кислоту. T1/2 - 8-10 ч, при нарушении функции почек - удлиняется. Выводится почками путем гломерулярной фильтрации 70% в течение 24 ч (в неизмененном виде - 3%, в виде пиразиноевой кислоты - 33%, в виде др. метаболитов - 36%).

Показания к применению:

Туберкулез (начальная фаза легочного и внелегочного процесса), в т.ч. в комбинации с др. противотуберкулезными препаратами (стрептомицин).

Противопоказания:

Гиперчувствительность, желтуха, острый гепатит, неврит зрительного нерва, детский возраст. С осторожностью - беременность, период лактации; эпилепсия, психоз, печеночная и/или почечная недостаточность, подагра, пожилой возраст.

Режим дозирования:

Внутрь, за 1-2 ч до еды. Дозы рассчитывают, исходя из рекомендуемых суточных доз четырех составляющих компонентов: этамбутола - 15-25 мг/кг, рифампицина - 8-12 мг/кг (не более 600 мг), изониазида - 5-10 мг/кг (не более 300 мг), пиразинамида - 20-35 мг/кг (не более 3000 мг). Курс лечения - 1-3 мес. Майрин-П: в дозе 1 таблетка/10 кг; максимальная доза - 5 таблеток.

Побочные действия:

Рифампицин. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, анорексия, эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит; повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит. Аллергические реакции: крапивница, эозинофилия, отек Квинке, бронхоспазм, артралгия, лихорадка. Со стороны нервной системы: головная боль, нарушение зрения, атаксия, дезориентация. Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит. Прочие: лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, мышечная слабость. При нерегулярной терапии или при возобновлении лечения после перерыва, возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность. Изониазид. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко - раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая полинейропатия, психозы. У больных эпилепсией могут учащаться припадки. Со стороны ССС: сердцебиение, стенокардия, повышение АД. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, токсический гепатит. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд. Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия. Пиразинамид. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени (анорексия, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени); обострение пептической язвы. Со стороны мочеполовой и мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит. Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия. Со стороны системы гемостаза и органов кроветворения: спленомегалия, анемия. Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, фотосенсибилизация. Прочие: лихорадка, гиперурикемия, обострение подагры, повышение концентрации сывороточного железа. Этамбутол. Со стороны органов чувств: неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, цветовая слепота, нарушение цветового восприятия [в основном, зеленого и красного цветов], уменьшение центральных и периферических полей зрения - скотома). Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени - повышение активности "печеночных" трансаминаз. Со стороны нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (покалывание в конечностях, онемение, парез, зуд). Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия. Прочие: гиперурикемия, обострение подагры. Передозировка. Симптомы: отек легких, спутанность сознания, судороги, периферическая нейропатия, нарушение функции печени, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома. Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая терапия, форсированный диурез, ИВЛ, в/в барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, натрия бикарбонат при развитии метаболического ацидоза.

Взаимодействие:

Антациды, опиаты, антихолинергические средства и кетоконазол снижают биодоступность рифампицина. Изониазид повышает частоту и тяжесть нарушений функции печени в комбинации с рифампицином у больных с предшествующими заболеваниями печени. Препараты ПАСК, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), назначают спустя 4 ч после приема рифампицина. Рифампицин снижает активность (вследствие индукции ферментных систем печени и ускорения метаболизма) пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических препаратов, пероральных гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмиков (дизопирамида, хинидина, мексилетина), ГКС, дапсона, гидантоинов (фенитоин), гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, бета-адреноблокаторов, БМКК, эналаприла и циметидина. Антациды уменьшают абсорбцию изониазида. Изониазид повышает концентрацию фенитоина в крови (усиливает Побочные действия фенитоина), снижает эффективность пероральных контрацептивных препаратов, пероральных гипогликемических препаратов, теофиллина, толазомида, витамина В1 (усиливает его экскрецию); уменьшает выведение триазолама; снижает содержание Zn2+ в крови (увеличение его выведения).

Особые указания:

В последнем триместре беременности следует назначать с витамином К, т.к. рифампицин может вызвать постнатальные геморрагии у матери и плода. Во время длительной терапии необходим периодический контроль функции почек, печени, кроветворной системы. Нельзя прерывать (случайно или намеренно) прием препарата без согласования с врачом. Женщинам в период лечения рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции. Окрашивает кожу, мокроту, пот, кал, слезную жидкость, мочу, мягкие контактные линзы в оранжево-красный цвет. В период лечения не применяют микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и цианокобаламина в сыворотке крови. Перед началом лечения, а также периодически во время лечения (ежемесячно - при дозе этамбутола, превышающей 15 мг/кг/сут) рекомендуется проведение полного офтальмологического обследования пациента (определение остроты зрения, цветного зрения, полей зрения, офтальмоскопию). Прогрессивное ухудшение остроты зрения во время терапии необходимо считать побочным эффектом этамбутола. Если до лечения использовались корректирующие очки, то они должны быть надеты во время оценки остроты зрения. В течение 1-2 лет терапии может развиться ошибка рефракции, которая должна быть исправлена для получения точных результатов исследования. Исследование остроты зрения через стенопическое отверстие устраняет ошибку рефракции. Восстановление частоты зрения обычно возникает через недели или месяцы после отмены препарата. Следует соблюдать осторожность при применении у больных пожилого возраста, в связи с повышенным риском развития токсических явлений. Во избежание развития гепатотоксического эффекта во время лечения следует избегать приема этанола. Употребление в пищу во время терапии определенных сортов сыра (швейцарский, чеширский) или рыбы (тунец, сардины) может привести к появлению зуда кожных покровов, сердцебиения, озноба и головной боли (ингибирование МАО и диаминооксидазы плазмы изониазидом, что влияет на метаболизм тирамина и гистамина, обнаруженных в рыбе и сыре). Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета, необходим контроль функции почек, мочевой кислоты. В случае стойкого повышения уровня мочевой кислоты и обострения подагрического артрита лечение отменяют.

Дата актуализации инструкции 01.01.2005

Производитель: Симпекс Фарма Пвт. Лтд (Simpex Pharma Pvt.Ltd), Индия

Владелец регистрационного удостоверения: Simpex Pharma Pvt.Ltd, Индия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 75 мг+400 мг+150 мг+275 мг, стрипы; таблетки покрытые пленочной оболочкой 60 мг+300 мг+120 мг+225 мг, стрипы

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: П N012243/01 от 08.04.2009

Дата переоформления РУ: 21.05.2014

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: П N012243/01-110912

Производитель: Симпекс Фарма Пвт. Лтд (Simpex Pharma Pvt.Ltd), Индия

Владелец регистрационного удостоверения: Simpex Pharma Pvt.Ltd, Индия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 75 мг+400 мг+150 мг+275 мг, упаковки ячейковые контурные; таблетки покрытые пленочной оболочкой 150 мг+750 мг+225 мг+400 мг, пакеты полиэтиленовые; таблетки покрытые пленочной оболочкой 150 мг+750 мг+225 мг+400 мг, упаковки безъячейковые контурные; таблетки покрытые пленочной оболочкой 150 мг+750 мг+225 мг+400 мг, упаковки ячейковые контурные; таблетки покрытые пленочной оболочкой 75 мг+400 мг+150 мг+275 мг, пакеты полиэтиленовые; таблетки покрытые пленочной оболочкой 75 мг+400 мг+150 мг+275 мг, упаковки безъячейковые контурные; таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 шт./75 мг+400 мг+150 мг+275 мг, стрипы

Состав: рифампицин 150, 225 мг, изониазид 75, 150 мг, пиразинамид 400, 750 мг, этамбутола гидрохлорид 275, 400 мг

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Срок годности: 2 года

Данные гос. регистрации: П N012243/01-2002 от 08.04.2009

Дата переоформления РУ: 11.09.2012

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: НД 42-10839-00

Производитель: Симпекс Фарма Пвт. Лтд (Simpex Pharma Pvt.Ltd), Индия

Владелец регистрационного удостоверения: Simpex Pharma Pvt.Ltd, Индия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 60 мг+300 мг+120 мг+225 мг, стрипы

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: П N012243/02-2003 от 08.04.2009

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: НД 42-12822-03