Инеджи (Симвастатин+Эзетимиб)

Торговое название: Инеджи (Inegy)

Международное название: Симвастатин+Эзетимиб& (Ezetimibe+Simvastatin)

Фармакологическая группа: гиполипидемическое средство комбинированное (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор+холестерина абсорбции ингибитор)

Фармакологическая группа по АТХ: C10BA02. Симвастатин и эзетимиб

Описание:

Таблетки капсуловидной формы, двояковыпуклые, от белого до почти белого цвета с гравировкой.

Фармакодинамика:

Холестерин поступает в плазму крови в результате интестинальной абсорбции и эндогенного синтеза. ИНЕДЖИ содержит эзетимиб и симвастатин, два гиполипидемических компонента дополняющих друг друга своим механизмом действия.

ИНЕДЖИ снижает повышенный уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеинов В (Аро В), триглицеридов (ТГ) и липопротеинов невысокой плотности (не-ЛПВП), и повышает уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) путем двойного ингибирования: абсорбции и синтеза холестерина.

ЭЗЕТИМИБ. Механизм действия эзетимиба отличается от других классов гиполипидемических средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов).

Эзетимиб при поступлении в тонкий кишечник замедляет всасывание холестерина, что приводит к уменьшению поступления холестерина из кишечника в печень.

После 2-х недельного применения эзетимиб снижает абсорбцию холестерина в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Ряд доклинических исследований эзетимиба подтверждает его селективность в снижении абсорбции холестерина.Эзетимиб замедляет абсорбцию [14С]-холестерина, и никак не действует на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

СИМВАСТАТИН. Симвастатин после приема внутрь в виде неактивного лактона подвергается гидролизу с образованием соответствующего b-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА редуктазы (3 гидрокси - 3 метилглютарил КоА редуктазы). Этот фермент запускает начальную инаиболее значимую стадию биосинтеза холестерина конверсию ГМГ-КоА в мевалонат. Симвастатин снижает как повышенные, так и нормальные уровни концентраций ЛПНП. ЛПНП образуются из протеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и подвергаются расщеплению преимущественно с помощью высокоаффинного рецептора ЛПНП. Снижение ЛПНП после приема симвастатина приводит к уменьшению содержания ЛПОНП и активации ЛПНП-рецепторов, что приводит к уменьшению образования и усилению катаболизма ЛПНП. При терапии симвастатином уровень Аро В также снижается. Кроме того, симвастатин умеренно повышает уровень ЛПВП и снижает ТГ плазмы крови. В результате этих изменений уровень общего холестерина и ЛПНП снижаются.

Фармакокинетика:

ИНЕДЖИ биоэквивалентен комбинации эзетимиба и симвастатина. При одновременном приеме эзетимиба и симвастатина не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

ВСАСЫВАНИЕ

ЭЗЕТИМИБ. После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид).

Максимальная концентрация (Сmах) эзетимиба в плазме крови после приема препарата внутрь достигается через 4-12 часов. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, так как он не растворим ни в одном из водных растворителей используемых для инъекций.

Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь, в частности в форме таблеток 10 мг.

СИМВАСТАТИН. Биодоступность b-гидроксикислоты после приема симвастатина внутрь составляет менее 5% от дозы. Помимо b-гидроксикислоты в плазме крови обнаруживаются еще 4 активных метаболита.

Прием пищи не оказывает влияния на плазменные концентрации активных и общих метаболитов симвастатина.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

ЭЗЕТИМИБ. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7% и 88-92% соответственно.

СИМВАСТАТИН. Симвастатин и b-гидроксикислота связываются с белками плазмы крови на 95%. Фармакокинетические исследования показали, что симвастатин не накапливается в тканях после приема повторных доз. Максимальный уровень метаболитов в плазме крови наблюдается через 1,3-2,4 часа после приема препарата.

МЕТАБОЛИЗМ

ЭЗЕТИМИБ. Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы), с последующим выделением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации эзетимиба. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид, основные производные препарата, составляют 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения для эзетимиба и эзетимибглюкуронида составляет примерно 22 часа.

СИМВАСТАТИН. Симвастатин - неактивный лактон, который быстро гидролизуется in vivo в соответствующую b-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. Гидролиз в основном происходит в печени; скорость гидролиза в плазме крови очень низкая. Симвастатин хорошо всасывается и практически полностью метаболизируется уже при первом прохождении через печень. Захват симвастатина печенью определяется скоростью печеночного кровотока. Основной метаболизм происходит в печени, метаболиты u1087 препарата выводятся с желчью. Поэтому количество активного препарата в системном кровотоке очень незначительное.

ВЫВЕДЕНИЕ

ЭЗЕТИМИБ. После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба от общего уровня радиоактивных продуктов. Примерно 73% и 11% соответственно принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник и почки в течение 10 дней. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

СИМВАСТАТИН. В течение 96 часов после приема внутрь радиоактивного симвастатина, 13% радиоактивных продуктов было выведено почками, и 60% - через кишечник. После внутривенного введения метаболита b-гидроксикислоты только 0,3% введенной дозы было выведено почками в виде метаболитов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА У ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ

ДЕТИ. Фармакокинетические данные, абсорбция и метаболизмэзетимиба одинаковы у детей/ подростков (10-18 лет) и взрослых. Данных о фармакокинетике препарата у детей младше 10 лет нет. Клиническое применение препарата в педиатрической практике (у детей и подростков 9-17 лет) ограничено данными о пациентах с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГ) или гомозиготной ситостеринемией (гипер-апо-бета-липопротеинемией).

ПОЖИЛЫЕ ПАЦИЕНТЫ. У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация общего эзетимиба в плазме крови приблизительно в 2 раза выше, чем у более молодых пациентов (18-45 лет). Уровень снижения ЛПНП и профили безопасности у пожилых и более молодых пациентов, принимающих эзетимиб, примерно одинаковы.

ПАЦИЕНТЫ С ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ. После однократного приема эзетимиба 10 мг среднее значение площади под кривой (AUC) для общего эзетимиба было в 1,7 выше у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пьюга), чем у пациентов с сохраненной функцией печени. В 14-дневном исследовании эзетимиба в дозе 10 мг в день с участием пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) среднее значение AUC для общего эзетимиба повышалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению с пациентами с сохраненной функцией печени. Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку последствия повышенной концентрации суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) печеночной недостаточностью.

ПАЦИЕНТЫ С ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

ЭЗЕТИМИБ. После однократного приема внутрь эзетимиба 10 мг средняя AUC у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (средний клиренс креатинина < 30 мл/мин./1,73 м2) увеличивалась в 1,5 раза по сравнению со здоровыми пациентами. СИМВАСТАТИН. В исследовании пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) после приема ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы общая концентрация метаболитов симвастатина была в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

ПОЛ. Общая концентрация эзетимиба немного выше (20%) у женщин, чем у мужчин. Уровень снижения ЛПНП и профили безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб.

Показания к применению:

ПЕРВИЧНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ. ИНЕДЖИ показан пациентам с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипидемией в качестве дополнения к диете с целью снижения уровня общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, аполипротеина В, триглицеридов, липопротеинов невысокой плотности, и для повышения уровня липопротеинов высокой плотности.

ГОМОЗИГОТНАЯ СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ (ГоСГ). ИНЕДЖИ показан для снижения повышенного уровня общего холестерина и ЛПНП у пациентов с ГоСГ, как в качестве дополнительного лечения к другой гиполипидемической терапии (например, ЛПН-афереза), так и при её отсутствии.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;

Заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение активности трансаминаз печени неясной этиологии;

Умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пьюга);

Беременность или период лактации;

Возраст до 18 лет.

Противопоказано сопутствующее применение симвастатина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (вориконазолом, итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, ингибиторами ВИЧ протеазы, боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном).

С осторожностью:

Выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин.), злоупотребление алкоголем, заболевания печени в анамнезе, болезненные ощущения в мышцах или изменение тонуса скелетных мышц неясной этиологии, заболевания желчного пузыря при одновременном назначении ИНЕДЖИ с фибратами.

Одновременный прием дронедарона увеличивает риск возникновения миопатии и рабдомиолиза.

Режим дозирования:

До начала терапии препаратом ИНЕДЖИ пациенты должны перейти на гипохолестеринемическую диету и соблюдать ее на протяжении всего курса лечения. ИНЕДЖИ принимают 1 раз в день, вечером, независимоот приема пищи.

Дозировка зависит от начального уровня ЛПНП, цели лечения и терапевтического эффекта и может варьироваться от 10/10 мг (10 мг эзетимиба + 10 мг симвастатина) до10/80 мг (10 мг эзетимиба + 80 мг симвастатина) в день.Обычно рекомендуется стартовая доза 10/20 мг (10 мг эзетимиба + 20 мг симвастатина) в день.

В целях постепенного снижения уровня ЛПНП может быть рекомендована доза препарата 10/10 мг (10 мг эзетимиба+ 10 мг симвастатина).

Для значительного снижения ЛПНП (более, чем на 55%), пациентам может быть рекомендована терапия с дозы 10/40 мг (10 мг эзетимиба + 40 мг симвастатина) в день. Через 2 недели после начала лечения, а также на протяжении всего курса лечения, следует контролировать уровень липидов, и при необходимости - скорректировать дозу препарата.

ПАЦИЕНТАМ С ПЕРВИЧНОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ

ИНЕДЖИ рекомендуется принимать ежедневно в дозе10/40 мг (10 мг эзетимиба + 40 мг симвастатина) или10/80 мг (10 мг эзетимиба + 80 мг симвастатина) в вечернее время для снижения повышенного уровня общего холестерина, ЛПНП, аполипротеина В, триглицеридов ине-ЛПВП, а также для повышения уровня ЛПВП пациентам с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией. Терапию всегда проводят на фоне гипохолестеринемической диеты. Для дальнейшего снижения уровней ТГ ине-ЛПВП и повышения ЛПВП у пациентов со смешанной дислипидемией лечение ИНЕДЖИ может быть дополнено фенофибратом.

ПАЦИЕНТЫ С ГОМОЗИГОТНОЙ СЕМЕЙНОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ

Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуется принимать ИНЕДЖИ один раз в сутки 10/40 мг или 10/80 мг в вечернее время. ИНЕДЖИ должен применяться у этих пациентов в сочетании с другой гиполипидемической терапией (например, ЛПНП аферез). При невозможности проведения дополнительного лечения ИНЕДЖИ может назначаться в качестве монотерапии.

ПРИМЕНЕНИЕ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ

Для пожилых пациентов не требуется коррекции дозы.

ПРИМЕНЕНИЕ У ПАЦИЕНТОВ С ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) коррекции дозы не требуется. ИНЕДЖИ не рекомендован пациентам с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) или тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) печеночной недостаточности.

ПРИМЕНЕНИЕ У ПАЦИЕНТОВ С ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности не требуется коррекции дозы. При необходимости терапии у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин.) препарат в дозе более 10/10мг в день должен применяться с осторожностью.

ПРИМЕНЕНИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

ИНЕДЖИ следует принимать по меньшей мере за 2 часа до или через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот. Для пациентов, принимающих никотиновую кислоту в дозе > 1 г в день, циклоспорин или даназол, доза ИНЕДЖИ не должна превышать 10/10 мг в день. Для пациентов, принимающих амиодарон или верапамил, доза ИНЕДЖИ не должна превышать 10/20 мг в день.

Для пациентов, принимающих дронедарон, суточная доза симвастатина не должна превышать 10 мг

Побочные действия:

Безопасность препарата ИНЕДЖИ изучена в клинических исследованиях с участием более 3800 пациентов и в ходе постмаркетингового наблюдения в разных странах. В целом ИНЕДЖИ хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты при приёме ИНЕДЖИ сопоставимы с побочными эффектами, о которых сообщалось ранее при приёме эзетимиба и/или симвастатина. По данным плацебо контролируемых исследований и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов при приеме ИНЕДЖИ были отмечены следующие характерные побочные эффекты с частотой >1/100 и <1/1,0, как связанные с приемом препарата, так и без четко установленной связи:

Общие: повышенная утомляемость

Со стороны желудочно-кишечного тракта: метеоризм, боли в животе, диарея

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения

Со стороны гепатобилиарной системы: холелитиаз, холецистит, гепатит

Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия, артралгия и очень редко миопатия/рабдомиолиз

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль

Со стороны лабораторных показателей: повышение уровня креатинфосфокиназы и активности печеночных ферментов

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: реакции повышенной чувствительности, в том числе кожная сыпь и крапивница (редко [>1/10000, <1/1000]), а также анафилактические реакции и ангионевротический отек (очень редко [<1/10000])

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота (редко), панкреатит (очень редко)

Со стороны общих нарушений: астения

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия

Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, панкреатит

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит / желтуха и в очень редких случаях - печеночная недостаточность.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ По данным контролируемых комбинированных клинических исследований клинически значимое повышение трансаминаз сыворотки крови (АЛТ и/или ACT в 3 раза и более) было отмечено у 1,7% пациентов, принимавших ИНЕДЖИ.

Данные изменения были бессимптомными, не приводили к холестазу, и проходили самостоятельно при прекращении или продолжении лечения. У 0,2% пациентов, принимающих препарат ИНЕДЖИ, наблюдалось клинически значимое повышение креатинфосфокиназы (превышающее верхнюю границу нормы в 10 и более раз).

Передозировка:

СИМВАСТАТИН. Сообщалось о нескольких случаях передозировки симвастатином без клинически значимых последствий для пациентов; максимальная принятая доза составила 3,6 г.

ЭЗЕТИМИБ. В клинических исследованиях 15 здоровых пациентов, принимавших эзетимиб в дозе 50 мг в день на протяжении 14 дней, и 18 пациентов с первичной гиперхолестеринемией, принимавших эзетимиб в дозе 40 мг в день на протяжении 56 дней, хорошо переносили препарат. Сообщалось о нескольких случаях передозировки; в большинстве случаев передозировка не вызвала нежелательных явлений. Нежелательные явления, которые имели место, не были серьезными.

ИНЕДЖИ. Нет специфического лечения передозировки u1087 препаратом ИНЕДЖИ. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Взаимодействие:

При комбинированном применении ИНЕДЖИ, особенно в высоких дозах, и мощных ингибиторов CYP3A4 например,

итраконазола, кетоконазола, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, ингибиторов ВИЧ-протеазы, нефазодона, возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза. Если терапия итраконазолом, кетоконазалом, эритромицином, кларитромицином или телитромицином необходима, то во время этой терапии прием ИНЕДЖИ необходимо прекратить. Следует избегать одновременного приема препарата с другими лекарственными средствами, содержащими сильнодействующие ингибиторыCYP3A4, если только преимущества комбинированной терапии не превышают потенциального риска.

ГЕМФИБРОЗИЛ И ДРУГИЕ ФИБРАТЫ:

При комбинированном приеме ИНЕДЖИ и фенофибратаили гемфиброзила концентрация эзетимиба в плазме крови увеличивается в 1,5 и 1,7 раза соответственно; однако такое увеличение не является клинически значимым. Безопасность и эффективность ИНЕДЖИ в комбинации с фибратами (за исключением фенофибрата) недостаточно изучены. В исследовании, в котором приняли участие 184 пациента, принимавшие ИНЕДЖИ в дозе 10/20мг в день и фенофибрата в дозе 160 мг в течении 12 недель, не было отмечено нежелательных явлений со стороны желчного пузыря. Предполагается, что фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что в свою очередь может привести к желчнокаменной болезни.

ЦИКЛОСПОРИН, ДАНАЗОЛ ИЛИ НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА в дозе >1 г в день:

При комбинированном применении с ИНЕДЖИ, особенно в высоких дозах, возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза. ИНЕДЖИ в сочетании с никотиновой кислотой (>1г в день) следует назначать с осторожностью, т.к. никотиновая кислота в качестве монотерапии может вызывать миопатию. Для пациентов, принимающих циклоспорин или даназол в дозе >1 г в день, доза ИНЕДЖИ не должна превышать 10/10 мг день. Преимущества применения ИНЕДЖИ у пациентов, принимающих циклоспорин или даназол, должны быть тщательно оценены по отношению к потенциальному риску подобных комбинаций.

При назначении ИНЕДЖИ в сочетании с циклоспорином необходим постоянный контроль концентрации циклоспорина в крови.

АМИОДАРОН, ДРОНЕДАРОН ИЛИ ВЕРАПАМИЛ:

При комбинированном приеме с ИНЕДЖИ, особенно в высоких дозах, возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза. Имеются данные о развитии миопатии у 6%пациентов, принимавших участие в соответствующих клинических исследованиях и получавших симвастатинв дозе 80 мг и амиодарон или дронедарон.

Для пациентов, принимающих амиодарон, дронедарон или верапамил, доза ИНЕДЖИ не должна превышать 10/20 мг в день. Следует избегать сочетанного применения ИНЕДЖИ в дозах, превышающих 10/20 мг в день, с амиодароном или верапамилом, если только преимущества сочетанной терапии не превышают потенциального риска миопатии.

ФУЗИДОВАЯ КИСЛОТА:

У пациентов, принимающих фузидовую кислоту одновременно с ИНЕДЖИ, может повышаться риск развития миопатии, поэтому следует внимательно отслеживать состояние таких пациентов.

ДИЛТИАЗЕМ:

У пациентов, принимающих дилтиазем и ИНЕДЖИ в дозе 10/80 мг, риск развития миопатии возрастает незначительно. Клинические исследования показали, что риск миопатии одинаков у пациентов, принимающих симвастатин в дозе 40 мг, с сопутствующей терапией дилтиаземом или без нее.

ИНГИБИТОРЫ CYP3A4:

Доклинические исследования показали, что эзетимиб не индуцирует изоферменты CYP3A4. Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эзетимибом и другими средствами, использующими в метаболизме изоферменты системы цитохрома Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2С9, и ЗА4 или ферменты N-ацетилтрансфераз. Симвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, но не обладает СУРЗА4-ингибирующей активностью, поэтому его воздействие на плазменную концентрацию других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, маловероятно.

Сильнодействующие ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как вориконазол, повышают риск миопатии, так как препятствуют выведению симвастатина.

КОЛЕСТИРАМИН:

При комбинированном применении с колестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиба и эзетимиба глюкуронида) уменьшалось приблизительно на 55%. При комбинированном применении ИНЕДЖИ и колестирамина нарастающее снижение ЛПНП может снизиться.

ДРУГИЕ ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, ингибирующих изофермент CYP3A4, и может повышать в плазме крови уровень веществ, метаболизируемых CYP3A4. Эффект употребления сока в небольших количествах (250 мл в день) - минимален (активность, ингибирующая ГМГ-КоА редуктазу, возрастает в плазме крови на 13%, как показывает значение AUC) и не имеет клинической значимости. u1054 Однако употребление большого количества сока (более 1 л в день) во время приема симвастатина значительно увеличивает в плазме крови уровень активности, ингибирующей ГМГ-КоА редуктазу. Поэтому следует избегать одновременного употребления больших количеств грейпфрутового сока и ИНЕДЖИ.

ПРОИЗВОДНЫЕ КУМАРИНА (АНТИКОАГУЛЯНТЫ)

В двух клинических исследованиях (одно - у здоровых добровольцев, другое - у пациентов с гиперхолестеринемией) симвастатин в дозе 20-40 мг в день умеренно потенцировал эффект кумариновых антикоагулянтов, удлиняя протромбиновое время, когда исходное значение MHO (международного нормализованного отношения - отношения протромбинового времени больного к протромбиновому времени нормальной плазмы крови) 1,7 у здоровых добровольцев возрастало до 1,8, а у пациентов с гиперхолестеринемией исходное 2,6 - возрастало до 3,4. Пациентам, принимающим кумариновые антикоагулянты, проводят тщательный контроль показателей свертывающей системы крови (протромбиновое время) до первого приема ИНЕДЖИ. Последующие измерения должны быть регулярными до достижения стабильных показателей MHO, затем измерения проводят с обычной периодичностью, рекомендованной для контроля при лечении кумариновыми антикоагулянтами. При отмене препарата и изменении дозы ИНЕДЖИ проводят внеочередное определение параметров свертываемости крови. У пациентов, не принимающих антикоагулянты, терапия симвастатиномне вызывала кровотечений или изменений параметров свертываемости крови.

АНТАЦИДЫ:

Совместный прием ИНЕДЖИ и антацидов незначительно снижает уровень абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность.

Особые указания:

ТЯЖЕЛАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

При необходимости терапии ИНЕДЖИ у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин.) препарат в дозе более 10/10 мг в день должен применяться с осторожностью.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

ИНЕДЖИ должен применяться с осторожностью у пациентов, принимающих алкоголь в больших количествах, и/или имевших заболевания печени в анамнезе. Острые заболевания печени или необъяснимо устойчивый высокий уровень активности ферментов печени являются противопоказаниями к приему препарата.

ИНЕДЖИ не рекомендован пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО

Контингент пациентов с отягощенным анамнезом требует тщательного наблюдения во время лечения препаратом ИНЕДЖИ. Прием препарата рекомендуется временно прекратить за несколько дней до проведения больших оперативных вмешательств и в раннем послеоперационном периоде.

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, проявляющуюся мышечными болями, слабостью, утомлением, а также повышением уровня креатинфосфокиназы более чем в 10 раз относительно верхней границы нормы. Иногда миопатия принимает форму рабдомиолиза и может сопровождаться миоглобинурией, острой почечной недостаточностью, и в редких случаях - летальным исходом. Риск миопатии увеличивается за счет повышения в плазме крови ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы.

Риск миопатии возрастает при комбинированном приеме ИНЕДЖИ и некоторых лекарственных средств (таких, как дронедарон), поэтому решение оназначении ИНЕДЖИ должно приниматься индивидуально сучетом конкретных обстоятельств. Большинство случаев рабдомиолиза на фоне лечения симвастатином сочеталось с отягощенным анамнезом, включая почечную недостаточность, преимущественно диабетического генеза.

Контингент пациентов с отягощенным анамнезом требует тщательного наблюдения во время лечения препаратом ИНЕДЖИ. Риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы симвастатина. В клинических исследованиях, в которых состояние пациентов тщательно контролировалось, миопатия/рабдомиолиз наблюдались: при приеме 20 мг симвастатина примерно в 0,03% случаев, при приеме 40 мг симвастатина - в 0,08 %, при приеме 80 мг симвастатина - в 0,4% случаев. В начале приема или при увеличении дозы ИНЕДЖИ пациенты должны быть предупреждены о риске миопатии и необходимости немедленно сообщить врачу о возникновении необъяснимых мышечных болей, слабости или недомогания. Терапия ИНЕДЖИ должна быть немедленно прекращена при диагностировании или подозрении на миопатию. Наличие данных симптомов и/или возрастание уровня креатинфосфокиназы более чем в 10 раз выше верхнего предела нормы, означает наличие миопатии. В большинстве случаев, при прекращении приема симвастатина симптомы миопатии и повышенный уровень u1082 креатинфосфокиназы исчезали. В начале приема или увеличения дозы ИНЕДЖИ может потребоваться периодический контроль уровня креатинфосфокиназы, но эта мера не может гарантировать предупреждение развития миопатии.

Влияние на способность управлять автомобилем или работу с техникой

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять автомобилем или работу с техникой. Однако нет оснований предполагать, что ИНЕДЖИ может как-то влиять на эти процессы.

Срок годности:

2 года. Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

В недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 град.С.

Дата актуализации инструкции 13.11.2013

Производитель: Мерк Шарп и Доум С.п.А. (Merck Sharp & Dohme S.p.A.), Италия

Владелец регистрационного удостоверения: Merck Sharp & Dohme B.V., Нидерланды

Формы выпуска: таблетки 10 мг/10 мг, флаконы полиэтиленовые; таблетки 10 мг/20 мг, блистеры; таблетки 10 мг/10 мг, блистеры; таблетки 10 мг/40 мг, блистеры; таблетки 10 мг/80 мг, блистеры; таблетки, 10 мг+10 мг (флакон) 100 х 1 (пачка картонная), таблетки, 10 мг+10 мг (блистер) 7/10/14 х 1/2/3/4/5/8/10/14/30 (пачка картонная) таблетки, 20 мг+10 мг, 40 мг+10 мг, 80 мг+10 мг (блистер) 10/14 х 1/2/3/5/10 (пачка картонная)

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛСР-008640/08 от 30.10.2008

Дата переоформления РУ: 12.02.2013

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-008640/08-301008