Актемра (Тоцилизумаб)

Торговое название: Актемра (Actemra)

Международное название: Тоцилизумаб& (Tocilizumab)

Фармакологическая группа: антитела моноклональные

Фармакологическая группа по АТХ: L01XC. Моноклональные антитела; L04AC07. Тоцилизумаб

Состав:

1 шприц-тюбик/автоинжектор с раствором для подкожного введения содержит:

- действующее вещество: тоцилизумаб - 162 мг;

- вспомогательные вещества: полисорбат 80-0.18 мг, L-аргинин - 0.132 мг, L-аргинина гидрохлорид - 18.8 мг, L-метионин - 4.03 мг, L-гистидин - 1.4 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат - 1.9 мг, вода для инъекций до 0.9 мл.

Описание:

Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или слегка желтоватого цвета жидкость.

Фармакодинамика:

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Тоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов G1 (IgG1). Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции иммуноглобулинов (Ig), активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей неизвестна.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ БЕЗОПАСНОСТИ

Канцерогенность: исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака.

- Мутагенность: стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.

- Влияние на фертильность: имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность.

- Тератогенность: не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.

- Прочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сутки в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах ретроспективного контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба.

Несмотря на то, что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать-плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.

Наблюдалась экскреция мышиного аналога тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей. Применение мышиного аналога тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функции и полового развития.

Доклинические данные безопасности при внутривенном применении тоцилизумаба у яванских макак не отличаются от таковых при подкожном применении тоцилизумаба.

Фармакокинетика:

- Всасывание

У пациентов с ревматоидным артритом, получающих тоцилизумаб подкожно, время достижения пиковой концентрации тоцилизумаба составляет около 2.8 дней. Биодоступность тоцилизумаба при подкожном введении составляет 80%.

- Распределение

После подкожного введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с ревматоидным артритом объем распределения в центральной камере составляет 3.5 л, в периферической камере - 2.9 л, объем распределения в равновесном состоянии составляет 6.4 л.

- Выведение

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12.5 мл/ч у пациентов с ревматоидным артритом. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса.

При ревматоидном артрите зависимый от концентрации кажущийся период полувыведения (t1/2) для тоцилизумаба в равновесном состоянии при подкожном введении в дозе 162 мг 1 раз в неделю составляет до 13 дней, а для тоцилизумаба при подкожном введении в дозе 162 мг 1 раз в 2 недели - до 5 дней.

ФАРМАКОКИНЕТИКА У ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ

- Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

- Пациенты с почечной недостаточностью

Специальных исследований на больных с почечной недостаточностью не проводилось. У большинства больных ревматоидным артритом, учтенных в популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта <80 мл/мин и >/=50 мл/мин), которое не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется.

- Пол, раса, пожилой возраст

Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с ревматоидным артритом показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба не требуется.

Показания к применению:

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами, в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.

Противопоказания:

- Гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе. Активные инфекционные заболевания (в том числе туберкулез).

- Комбинация с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами.

- Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

- Инфекции: у пациентов, получающих иммуносупрессанты (в том числе и препарат Актемра), наблюдались серьезные случаи возникновения инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом) (см. раздел "Побочное действие"). Не следует начинать лечение препаратом Актемра пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия препаратом Актемра должна быть прервана до устранения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании препарата Актемра у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете). Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом средней и высокой степени активности, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы.

- Осложнения дивертикулита: у пациентов с ревматоидным артритом отмечались случаи перфорации дивертикула. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра у пациентов с язвенным поражением органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, возможно указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.

- Активные заболевания печени и печеночная недостаточность: терапия препаратом Актемра, особенно одновременно с метотрексатом, может быть ассоциирована с повышением активности "печеночных" трансаминаз, поэтому следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью.

- Демиелинизирующие заболевания: следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС не известна.

- Повышение активности "печеночных" трансаминаз: наблюдалось легкое или умеренное повышение активности "печеночных" трансаминаз без признаков печеночной недостаточности (см. раздел "Побочное действие"). Частота возникновения подобных изменений возрастала при использовании препарата Актемра совместно с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексатом). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра у пациентов с показателями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT), превышающими верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1.5 раза. Терапия препаратом Актемра не рекомендуется при показателе АЛТ или ACT, превышающем ВГН более чем в 5 раз. При ревматоидном артрите следует мониторировать АЛТ и ACT один раз в период с 4-ой по 8-ую неделю после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от активности "печеночных" трансаминаз представлены в разделе "Способ применения и дозы".

- Изменение показателей липидного обмена: наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов) (см. раздел "Побочное действие"). При ревматоидном артрите следует оценивать показатели липидного обмена один раз в период с 4-ой по 8-ую неделю после начала терапии препаратом Актемра.

При ведении пациентов следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И МЕХАНИЗМАМИ

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако, учитывая тот факт, что при терапии препаратом Актемра часто наблюдалось головокружение, пациентам, испытывающим данную нежелательную реакцию, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Режим дозирования:

ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Препарат Актемра для подкожного введения вводится с использованием одноразового шприц-тюбика или автоинжектора.

Первая инъекция должна быть произведена под наблюдением квалифицированного медицинского работника. Рекомендуется каждый раз менять места подкожных инъекций (передняя брюшная стенка, бедро или плечо), не следует вводить препарат в места родинок, шрамов, в места повышенной чувствительности кожи, гематом, покраснения, повреждения и уплотнения кожи.

Препарат Актемра в лекарственной форме "раствор для подкожного введения" не предназначен для внутривенного введения!

Нельзя использовать препарат при его помутнении, наличии посторонних включений и изменении окраски.

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

Препарат Актемра для подкожного введения вводится подкожно в дозе 162 мг 1 раз в неделю. Препарат Актемра может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП).

При переходе пациента с внутривенного на подкожный способ введения препарата Актемра первую подкожную инъекцию следует произвести вместо следующей плановой внутривенной инфузии под руководством квалифицированного медицинского работника. Клиническая эффективность тоцилизумаба при подкожном введении сопоставима с таковой при внутривенном введении.

Необходимо оценить возможность самостоятельного использования препарата Актемра пациентом в домашних условиях. При развитии симптомов серьезной аллергической реакции пациенту может потребоваться немедленная медицинская помощь. Следует проинформировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникших симптомах аллергической реакции до проведения следующей инъекции препарата.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОРРЕКЦИИ ДОЗЫ ПРИ ИЗМЕНЕНИИ ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

- Повышение активности "печеночных" ферментов:

Значение показателя	Коррекция лечения
Превышение ВГН* в >1-3 раза	При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначаемого БПВП**. При устойчивом повышении активности трансаминаз в данном диапазоне снизить частоту инъекций препарата Актемра до 1 раза в 2 недели до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT). Возобновить лечение препаратом с частотой 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в соответствии с клинической необходимостью.
Превышение ВГН в >3-5 раз	Прервать лечение препаратом Актемра до снижения показателя до уровня менее чем в 3 раза превышающего ВГН; далее следовать рекомендациям для превышения ВГН в >1-3 раза (см. выше). Прекратить лечение препаратом Актемра при устойчивом повышении показателя, превышающем ВГН более чем в 3 раза (подтвержденное при повторном исследовании).
Превышение ВГН более чем в 5 раз	Прекратить лечение препаратом Актемра.

ВГН* - верхняя граница нормы

БПВП** - базисные противовоспалительные препараты

- Низкое абсолютное число нейтрофилов (AЧН):

Значение показателя (число клеток х 109/л)	Коррекция лечения
АЧН>1	Дозу не изменять.
АЧН 0.5-1	Прервать лечение препаратом Актемра. При увеличении показателя до >1 х 109/л возобновить лечение препаратом с частотой подкожных инъекций 1 раз каждые 2 недели и увеличить частоту подкожных инъекций до 1 раза каждую неделю в соответствии с клинической необходимостью.
АЧН <0.5	Прекратить лечение препаратом Актемра.

- Низкое число тромбоцитов:

Значение показателя (число клеток х 103/мкл)	Коррекция лечения
50-100	Прервать лечение препаратом Актемра. При увеличении показателя >100 х 103/мкл возобновить лечение препаратом Актемра с частотой подкожных инъекций 1 раз каждые 2 недели и увеличить частоту подкожных инъекций до 1 раза каждую неделю в соответствии с клинической необходимостью.
<50	Прекратить лечение препаратом Актемра.

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ И УНИЧТОЖЕНИЮ НЕИСПОЛЬЗОВАННОГО ПРЕПАРАТА И ПРЕПАРАТА С ИСТЕКШИМ СРОКОМ ГОДНОСТИ

Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

ДОЗИРОВАНИЕ В ОСОБЫХ СЛУЧАЯХ

- Пожилые пациенты

Коррекции дозы у пожилых пациентов (>/=65 лет) не требуется.

- Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов"). Применение топилизумаба у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.

- Пациенты с печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел "С осторожностью").

- Дети

Безопасность и эффективность подкожного применения тоцилизумаба у детей не установлены.

Методы применения и принцип действия:

ИНСТРУКЦИЯ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ШПРИЦ-ТЮБИКА

Устройство предназначено только для однократного использования.

Перед применением шприц-тюбика необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией.

1. Осмотр шприц-тюбика

Извлеките упаковку со шприц-тюбиком из холодильника. Затем извлеките шприц-тюбик с лекарственным препаратом из картонной пачки. Осмотрите шприц-тюбик, а также лекарственный препарат, находящийся в нем.

Нельзя использовать шприц-тюбик в случае:

- помутнения раствора, наличия в препарате посторонних видимых частиц;

- изменения цвета (раствор имеет цвет, отличный от указанного в разделе "Описание");

- повреждения любых частей шприц-тюбика;

- истечения срока годности (годен до...), указанного на картонной пачке, а также на этикетке шприц-тюбика.

Не снимайте колпачок шприц-тюбика до Этапа 5.

2. Доведение шприц-тюбика до комнатной температуры

Оставьте шприц-тюбик при комнатной температуре в течение приблизительно 25-30 минут. Не следует согревать шприц-тюбик каким-либо другим способом.

3. Обработка рук

Вымойте руки водой с мылом.

4. Выбор и подготовка места инъекции

Инъекции рекомендуется производить в переднюю и среднюю поверхность середины бедра, в нижнюю часть живота, за исключением области диаметром пять сантиметров непосредственно вокруг пупка. Если инъекция производится медицинским специалистом или лицом, ухаживающим за пациентом, также возможно делать инъекции в наружную поверхность плеча. Необходимо каждый раз менять место введения препарата (при проведении инъекции рекомендуется отступать не менее чем на три сантиметра от области предыдущей инъекции). Следует избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды. Не следует вводить препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы, в места с уплотнением, повреждением, в участки с чувствительной кожей, покраснением и/или реакцией после предшествующих инъекций.

Тщательно обработайте намеченную область спиртовой салфеткой. Подождите, пока обработанный участок подсохнет. Не касайтесь данной области до выполнения инъекции. Запрещается обмахивать или обдувать очищенный участок.

5. Подготовка шприц-тюбика

Аккуратно удерживая шприц-тюбик и не нажимая на поршень, осторожно снимите защитный колпачок с иглы. После удаления колпачка следует немедленно использовать шприц-тюбик. В случае, если шприц-тюбик не был использован в течение 5 минут после снятия колпачка, он подлежит утилизации, и вместо него следует использовать новый шприц-тюбик. Не надевайте защитный колпачок после снятия.

6. Введение препарата

Двумя пальцами соберите кожу в складку в месте предполагаемой инъекции. Удобно удерживая шприц-тюбик другой рукой и не нажимая на поршень, введите иглу в кожную складку под углом 45-90град. (угол введения зависит от толщины подкожной складки).

Плавно нажимая на поршень, медленно введите весь лекарственный препарат.

Не прекращайте давить на поршень шприц-тюбика пока полностью не извлечете иглу из кожи!

После введения всей дозы выньте иглу из кожи, не отпуская поршень шприц-тюбика.

В момент отпускания поршня приводится в действие спусковой механизм и пружина, находящаяся над иглой в сжатом состоянии, освобождается (разжимается) и обеспечивает втягивание иглы внутрь защитного корпуса.

Прижмите ватным тампоном место введения лекарственного препарата. При необходимости заклейте место инъекции пластырем.

7. Утилизация шприц-тюбика

Надевать защитный колпачок на шприц-тюбик не требуется. Использованный шприц-тюбик и колпачок необходимо поместить в стойкий к прокалыванию контейнер (емкость). Данный контейнер (емкость) следует хранить в местах, недоступных для детей. Заполненный контейнер следует утилизировать в соответствии с рекомендациями медицинских специалистов. Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

ИНСТРУКЦИЯ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ АВТОИНЖЕКТОРА

Устройство предназначено только для однократного использования.

Перед применением автоинжектора необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией.

1. Осмотр автоинжектора

Извлеките упаковку с автоинжектором из холодильника. Затем извлеките автоинжектор из картонной пачки. Осмотрите его, а также лекарственный препарат, находящийся в нем, через контрольное окошко.

Нельзя использовать автоинжектор в случае:

- помутнения раствора, наличия в препарате посторонних видимых частиц;

- изменения цвета (раствор имеет цвет, отличный от указанного в разделе "Описание");

- повреждения любых частей автоинжектора;

- истечения срока годности (годен до...), указанного на картонной пачке, а также на этикетке автоинжектора.

Не снимайте колпачок автоинжектора до Этапа 5.

2. Доведение автоинжектора до комнатной температуры

Оставьте автоинжектор при комнатной температуре в течение не более 45 минут. Не следует согревать автоинжектор каким-либо другим способом.

3. Обработка рук

Вымойте руки водой с мылом.

4. Выбор и подготовка места инъекции

Инъекции рекомендуется производить в переднюю и среднюю поверхность середины бедра, в нижнюю часть живота под пупком, за исключением области диаметром пять сантиметров непосредственно вокруг пупка. Если инъекция производится медицинским специалистом или лицом, ухаживающим за пациентом, также возможно делать инъекции в наружную поверхность плеча. Необходимо каждый раз менять место введения препарата (при проведении инъекции рекомендуется отступать не менее чем на три сантиметра от области предыдущей инъекции). Следует избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды. Не следует вводить препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы, в места с уплотнением, повреждением, в участки с чувствительной кожей, покраснением и/или реакцией после предшествующих инъекций.

Тщательно обработайте намеченную область спиртовой салфеткой. Подождите, пока обработанный участок подсохнет. Не касайтесь данной области до выполнения инъекции. Запрещается обмахивать или обдувать очищенный участок.

5. Подготовка автоинжектора

Крепко удерживая автоинжектор одной рукой, другой рукой снимите защитный колпачок, после чего становится видна часть защищающего иглу цилиндра с фиолетовым ободком. Защитный колпачок содержит подвижную металлическую трубку.

Запрещается надевать защитный колпачок повторно. Выбросить колпачок в стойкий к прокалыванию контейнер или контейнер для игл.

ПРИМЕЧАНИЕ: После удаления колпачка следует немедленно использовать автоинжектор. В случае, если автоинжектор не был использован в течение 5 минут после снятия колпачка, он подлежит утилизации, и вместо него следует использовать новый автоинжектор.

6. Расположение автоинжектора к месту предполагаемой инъекции

Двумя пальцами соберите кожу в складку в месте предполагаемой инъекции. Не нажимая на кнопку активации, удерживая автоинжектор другой рукой, плотно прижмите защищающий иглу цилиндр к вершине кожной складки под прямым углом (90град.).

Плотно прижимайте автоинжектор к коже до тех пор, пока защищающий иглу цилиндр полностью не уйдет внутрь автоинжектора. Только после этого автоинжектор активируется и становится готовым к выполнению инъекции.

7. Введение препарата

Крепко удерживая автоинжектор, нажмите кнопку активации большим пальцем и сразу отпустите ее. Слышимый щелчок свидетельствует о начале инъекции. В процессе инъекции контрольное окошко постепенно заполняется фиолетовым индикатором.

Не отпускайте автоинжектор в течение 20 секунд для завершения инъекции. При возврате кнопки активации в исходное положение может быть слышен второй щелчок. После завершения инъекции контрольное окошко станет полностью фиолетовым.

Убедитесь, что большой палец руки убран с кнопки активации автоинжектора. По истечении 20 секунд, держа автоинжектор под прямым углом (90град.) к коже, извлеките его. Защищающий иглу цилиндр автоматически закроет ее, что предупредит возможные повреждения, вызванные иглой.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЕ: если фиолетовый индикатор не полностью заполняет контрольное окошко:

- возможно, что защищающий иглу цилиндр закрыт не полностью - в этом случае не касайтесь кончика автоинжектора, поскольку в данной ситуации возможны повреждения, вызываемые иглой;

- возможно неполное введение препарата - не пытайтесь вновь использовать автоинжектор, не повторяйте инъекцию, обратитесь к наблюдающему вас медицинскому специалисту.

После введения препарата протрите место инъекции спиртовой салфеткой.

8. Утилизация автоинжектора

Надевать защитный колпачок на автоинжектор не требуется. Использованный автоинжектор и колпачок следует поместить в стойкий к прокалыванию контейнер (емкость). Данный контейнер (емкость) следует хранить в местах, недоступных для детей. Заполненный контейнер следует утилизировать в соответствии с рекомендациями медицинских специалистов.

Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Побочные действия:

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и <1/10), нечасто (>/=1/1000 и <1/100), редко (>/=1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости для пациента.

Таблица 1. Обобщенные данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных у больных ревматоидным артритом, получавших препарат Актемра в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами (вся контролируемая популяция).

Система Орган Класс	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекции	инфекции верхних дыхательных путей	флегмона, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex I типа и Herpes zoster	дивертикулит
Со стороны системы пищеварения		боли в животе, язвы ротовой полости, гастрит	стоматит, язва желудка, перфорация ЖКТ
Со стороны кожи и ее придатков		сыпь, зуд, крапивница
Со стороны нервной системы		головная боль, головокружение
Изменения лабораторных показателей		повышение активности "печеночных" трансаминаз, увеличение массы тела, повышение общего билирубина
Со стороны сердечно-сосудис- той системы		повышение артериального давления (АД)
Со стороны крови и лимфатической системы		лейкопения, нейтропения
Со стороны обмена веществ	гиперхолестери- немия		гипертриглице- ридемия
Со стороны организма в целом и реакции в месте введения		периферические отеки, реакции гиперчувствитель- ности, реакции в месте введения (эритема, боль)	анафилактичес- кие реакции
Со стороны дыхательной системы		кашель, одышка
Со стороны органа зрения		конъюнктивит
Со стороны мочевыделительной системы			нефролитиаз
Со стороны эндокринной системы			гипотиреоз

Ниже представлена дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям. Профиль безопасности и иммуногенности, наблюдаемый при подкожном введении тоцилизумаба, коррелирует с известным профилем безопасности тоцилизумаба при внутривенном (в/в) введении, новых нежелательных реакций не выявлено. Более высокая частота реакций в месте введения наблюдалась при подкожном применении тоцилизумаба по сравнению с подкожными инъекциями плацебо.

- Инфекции

Регистрировались следующие серьезные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались фатальным исходом. Известны случаи развития оппортунистических инфекций.

- Перфорации ЖКТ

Главным образом случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнения дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.

- Реакции в месте введения

Реакции в месте введения тоцилизумаба (включая эритему, зуд, боль и гематому) были легкой или средней степени тяжести, в большинстве случаев разрешались без лечения и не приводили к отмене препарата.

- Иммуногенность

Антитела к тоцилизумабу были выявлены у 0.8% обследованных пациентов, из них у 0.2% были выявлены иммуноглобулины класса Е (IgE). У всех пациентов выявлены нейтрализующие антитела.

Из всех 434 пациентов, получавших тоцилизумаб каждые 2 недели в дозе 163 мг, у 1.6% пациентов были выявлены антитела к тоцилизумабу, из них у 1.4% были обнаружены нейтрализующие антитела к тоцилизумабу. У 0.9% пациентов были выявлены иммуноглобулины класса Е (IgE).

Не обнаружено корреляции между наличием антител к тоцилизумабу и клиническим ответом или развитием нежелательных явлений.

ИЗМЕНЕНИЯ СО СТОРОНЫ ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

При рутинном мониторинге лабораторных показателей отмечались следующие изменения:

- снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 109/л отмечалось у 2.9% пациентов, получавших препарат Актемра подкожно в дозе 162 мг 1 раз в неделю; не отмечалось четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 109/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний;

- снижение числа тромбоцитов меньше или равно50 х 103/мкл не наблюдалось;

- повышение активности АЛТ или ACT, в >/=3 раза превышающее верхнюю границу нормы, зарегистрировано у 6.5% и 1.4% пациентов, соответственно;

- повышение показателя общего холестерина >6.2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 19% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП >/=4.1 ммоль/л (160 мг/дл) - у 9% пациентов.

ПОСТМАРКЕТИНГОВОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Профиль безопасности препарата при постмаркетинговом применении согласуется с данными клинических исследований, за исключением случаев развития фатальной анафилаксии, зарегистрированных при внутривенном применении препарата Актемра. При постмаркетинговом применении препарата Актемра для внутривенного введения серьезные явления гиперчувствительности, включая анафилаксию, возникали у пациентов, получавших различные дозы препарата Актемра независимо от наличия сопутствующей терапии для лечения ревматоидного артрита, премедикации и/или реакций гиперчувствительности в анамнезе.

Передозировка:

Данные о передозировке препарата Актемра ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг внутривенно у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно препарат Актемра в дозе до 28 мг/кг внутривенно, хотя наблюдалась нейтропения, требующая снижения дозы.

Взаимодействие:

Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил какого-либо воздействия метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов или глюкокортикостероидов на клиренс тоцилизумаба.

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба остаются неизменными при одновременном применении других противоревматических препаратов (таких как противомалярийные препараты (хлорохин и его производные), иммуносупрессанты (азатиоприн, лефлуномид), фолиевая кислота и ее производные, ингибиторы циклооксигеназы-2 (целекоксиб) и анальгетики (парацетамол, трамадол, кодеин и их производные)).

Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10-25 мг один раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию метотрексата.

Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими БПВП не проводились.

Поскольку экспрессия печеночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена. В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов. Влияние препарата Актемра на изоферменты CYP (кроме CYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и/или для которых дозы подбираются индивидуально. У пациентов с ревматоидным артритом концентрация симвастатина (субстрат CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57%, т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев. В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3А4, 1А2 или 2С9 (например, аторвастатин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы. Учитывая длительный t1/2 препарата Актемра, его действие на активность CYP450 ферментов может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Особые указания:

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата. Замена препарата Актемра для подкожного введения на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.

- Реакции гиперчувствительности: при постмаркетинговом применении препарата Актемра для внутривенного введения наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. раздел "Побочное действие"). Данные серьезные явления могут являться тяжелыми и потенциально фатальными у пациентов, ранее имевших реакции гиперчувствительности при применении препарата Актемра в комплексе с премедикацией глюкокортикостероидами и антигистаминными препаратами.

При введении препарата Актемра должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции.

При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и не возобновлять терапию препаратом в дальнейшем.

- Туберкулез: до назначения препарата Актемра, как и при назначении других биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита, следует провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра.

- Иммунизация: не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб. У пациентов с ревматоидным артритом, получающих терапию тоцилизумабом/метотрексатом, ответ на 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину и столбнячный анатоксин был сопоставим с таковым у пациентов, получающих монотерапию метотрексатом. Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Актемра все пациенты прошли вакцинацию в соответствии с национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра.

- Реактивация вирусных инфекций: у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования препарата Актемра.

ИЗМЕНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

- Нейтропения: терапия препаратом Актемра ассоциировалась с более высокой частотой развития нейтропении. Нейтропения, связанная с лечением, не ассоциировалась с развитием серьезных инфекций (см. раздел "Побочное действие").

Следует проявлять осторожность при назначении препарата Актемра пациентам с нейтропенией, т.е. при абсолютном числе нейтрофилов (АЧН) <2.0 х 109/л. При АЧН <0.5 х 109/л лечение препаратом Актемра не рекомендуется. При ревматоидном артрите следует мониторировать число нейтрофилов. Первое определение количества нейтрофилов рекомендуется выполнить в период с 4-ой по 8-ую неделю после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от АЧН представлены в разделе "Способ применения и дозы".

- Тромбоцитопения: терапия препаратом Актемра ассоциировалась со снижением числа тромбоцитов. Снижение числа тромбоцитов, связанное с лечением, не ассоциировалось с серьезными случаями кровотечений (см. раздел "Побочное действие"). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра при числе тромбоцитов ниже 100 х 103/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50 х 103/мкл. При ревматоидном артрите следует мониторировать число тромбоцитов первый раз в период с 4-ой по 8-ую неделю после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от числа тромбоцитов представлены в разделе "Способ применения и дозы".

- Особенности действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене

Исследования по изучению возможности препарата Актемра вызывать зависимость не проводились. Исходя из имеющихся данных, препарат Актемра не обладает таким действием.

ПРИМЕНЕНИЕ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Безопасность и эффективность применения препарата Актемра при беременности изучены недостаточно. Исследования у обезьян не обнаружили дисморфогенетического потенциала препарата Актемра. Однако при введении препарата в высоких дозах обнаружен повышенный риск спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели. Значение данной информации для людей неизвестно (см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Фармакодинамика").

Не следует применять тоцилизумаб во время беременности, за исключением тех случаев, когда имеется очевидная клиническая необходимость.

Неизвестно, выводится ли препарат Актемра с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных иммуноглобулинов класса G (IgG) в грудное молоко, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения.

При принятии решения о продолжении/прерывании кормления грудью или продолжении/отмене терапии тоцилизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от продолжения терапии для матери.

Срок годности:

2 года 6 месяцев. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

Хранить при температуре 2-8град.С в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 05.11.2015

Производитель: Фармстандарт-УфаВИТА ОАО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: F.Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария

Формы выпуска: концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл, флаконы

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛСР-003012/09 от 16.04.2009

Дата переоформления РУ: 06.09.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-003012/09-051216

Производитель: Чугай Фарма Мануфектуринг Ко.Лтд (Chugai Pharma Manufacturing Co.Ltd), Япония

Владелец регистрационного удостоверения: F.Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария

Формы выпуска: концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл, флаконы

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛСР-003012/09 от 16.04.2009

Дата переоформления РУ: 06.09.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-003012/09-051216

Производитель: Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд (F.Hoffmann-La Roche Ltd), Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения: F.Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария

Формы выпуска: раствор для подкожного введения 162 мг/0.9 мл, шприц-тюбики

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛП-003186 от 08.09.2015

Дата переоформления РУ: 12.09.2017

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 08.09.2020

Номер фармстатьи: ЛП 003186-080915