Бортезомиб (Бортезомиб)

Торговое название: Бортезомиб (Bortezomib)

Международное название: Бортезомиб& (Bortezomib)

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство

Фармакологическая группа по АТХ: L01XX32. Бортезомиб

Состав:

1 флакон для одноразового применения содержит:

Действующее вещество: бортезомиб - 3,5 мг;

Вспомогательные вещества: маннитол - 35,0 мг, азот -- q.s.

Описание:

Пористая масса белого или почти белого цвета.

Фармакодинамика:

Бортезомиб является обратимым ингибитором химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином.

Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. В исследованиях in vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

Фармакокинетика:

Распределение

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 максимальные концентрации препарата в плазме составляют, соответственно, 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89-120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2. Средний период полувыведения бортезомиба при многократном введении составляет 40-193 часа.

Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет, соответственно, 102 и 112 л/ч, а после последующих введений - 15-32 л/ч.

При введении в дозе 1,3 мг/м2 подкожно или внутривенно больным с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения. Сmах после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл).

После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний объем распределения равен 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%.

Метаболизм

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 - CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют 265-протеасому.

Выведение

Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось. Исследование фармакокинетики у онкологических больных с нарушениями функции печени проводилось с участием 51 пациента с нарушениями функции печени различной степени тяжести (см. табл. 2) с применением доз бортезомиба в диапазоне 0,5-1,3 мг/м2. Нарушение функции печени легкой степени не влияет на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение за подобными пациентами.

Фармакокинетика бортезомиба при введении в дозах 0,7-1,3 мг/м2 внутривенно 2 раза в неделю больным с нарушениями функции почек легкой, средней или тяжелой степени, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.

Показания к применению:

- - множественная миелома;

- - мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по меньшей мере, 1 линию терапии.

Противопоказания:

- - повышенная чувствительность к бортезомибу, бору, а также к любому из компонентов, входящих в состав препарата;

- - беременность и период кормления грудью;

- - детский возраст (отсутствие опыта применения);

- - острые диффузные инфильтративные заболевания легких;

- - поражение перикарда.

С осторожностью:

- - нарушения функции печени тяжелой и средней степени;

- - нарушения функции почек тяжелой степени;

- - судороги или эпилепсия в анамнезе;

- - обмороки;

- - диабетическая нейропатия в анамнезе;

- - одновременный прием гипотензивных препаратов;

- - обезвоживание на фоне диареи или рвоты;

- - запор;

- - риск развития хронической сердечной недостаточности;

- - одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.

Режим дозирования:

Бортезомиб показан только для внутривенного и подкожного введения. При интратекальном введении бортезомиба были зарегистрированы случаи смерти.

При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.

Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.

Монотерапия

Бортезомиб вводится внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ч.

Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.

При длительности лечения более 8 циклов препарат бортезомиб можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4-х недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).

Пациентам, у которых терапия бортезомибом не показала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2-х или 4-х циклов, соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с бортезомибом. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой бортезомиба: 20 мг в день введения бортезомиба и 20 мг в следующий день после введения бортезомиба. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.

Коррекция режима дозирования

При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомибом следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25%:

- - дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2,

- - дозу 1,0 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2.

При появлении связанной с применением бортезомиба нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Бортезомиб нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии.

Тяжесть периферической нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции.	Доза и режим введения не требуют коррекции.
1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но неповседневной активности).	Снизить дозу до 1,0 мг/м2.
2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности).	Приостановить применение препарата Бортезомиб до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю.
4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности, или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу).	Прекратить применение бортезомиба.

Пациенты с нарушением функции почек

Степень нарушения функций почек не влияет на фармакокинетику бортезомиба, поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать бортезомиб в уменьшенной дозе (см. таблицу 2).

Таблица 2. Рекомендуемые изменения начальной дозы бортезомиба у пациентов с нарушениями функции печени.

Степень тяжести нарушений функции печени	Концентрация билирубина	Активность ACT	Изменение начальной дозы
Легкая	</=1,0хВГН	>ВГН	Не требуется
	>1,0-1,5 х ВГН	любая	Не требуется
Средняя	>1,5-3х ВГН	любая	Требуется назначать бортезомиб в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом.
Тяжелая	>3хВГН	любая

ACT = аспартатаминотрансфераза; ВГН = верхняя граница нормы.

Комбинированная терапия

Бортезомиб вводится внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, которые принимают внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 3. В циклах 1-4 бортезомиб вводится 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).

Таблица 3. Рекомендуемая схема дозирования бортезомиба, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у больных с ранее не леченной множественной миеломой.

Бортезомиб 2 раза в неделю (циклы 1-4)
Неделя	1				2		3	4		5		6
Б (1,3 мг/м2)	день 1	-	-	день 4	день 8	день 11	период отдыха	день 22	день 25	день 29	день 32	период отдыха
М (9 мг/м2) П (60 мг/м2)	день 1	ден ь 2	ден ь 3	день 4	-	-	период отдыха	-	-	-	-	период отдыха
Бортезомиб 1 раз в неделю (циклы 5-9)
Неделя	1				2		3	4		5		6
Б (1,3 мг/м2)	день 1	-	-	-	день 8		период отдыха	день 22		день 29		период отдыха
М (9 мг/м2) П (60 г/м2)	день 1	ден ь 2	ден ь 3	день 4	-		период отдыха	-		-		период отдыха

Б - Бортезомиб, М - мелфалан, П -- преднизолон.

Коррекция режима дозирования

Перед началом нового цикла лечения:

- - содержание тромбоцитов должно быть >70х109/л;

- - абсолютное число нейтрофилов (АЧН) >1х109/л;

- - негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Таблица 4. Коррекция дозы при последующих циклах лечения.

Токсичность	Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла:
Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением.	В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25%.
Содержание тромбоцитов </=30х109/л или АЧН </=0,75х109/л в день введения бортезомиба (кроме дня 1).	Отложить введение бортезомиба.
Несколько отсрочек введения бортезомиба в одном цикле (>3 раз при введении 2 раза в неделю или >/=2 раз при введении 1 раз в неделю).	Дозу бортезомиба снижают на 1 уровень: - с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; - с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2.
Негематологическая токсичность
Негематологическая токсичность >/=3 степени.	Применение бортезомиба откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом Бортезомиб можно возобновить в дозе, сниженной на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением бортезомиба, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1.

Дополнительная информация о мелфалане и преднизолоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

ПРИГОТОВЛЕНИЕ И ВВЕДЕНИЕ РАСТВОРА

Бортезомиб является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.

ПРИГОТОВЛЕНИЕ И ВВЕДЕНИЕ РАСТВОРА ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Содержимое одного флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения составляет 1,0 мг/мл.

Приготовленный раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Полученный раствор вводят путем 3-5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

ПРИГОТОВЛЕНИЕ И ВВЕДЕНИЕ РАСТВОРА ДЛЯ ПОДКОЖНОГО ВВЕДЕНИЯ

Содержимое одного флакона растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения составляет 2,5 мг/мл.

Приготовленный раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменении цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата.

Каждая последующая инъекция должна производиться в зону, находящуюся на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.

В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения бортезомиба можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на внутривенное введение препарата.

Побочные действия:

В целом показатели безопасности бортезомиба в режиме монотерапии сходны с таковыми при применении его в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, повышенная утомляемость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т.ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Ниже перечислены побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба.

Побочные эффекты сгруппированы по системам органов и частоте появления. Частоту определяли как: очень часто (>/=10%), часто (>/=1% и <10%), нечасто (>/=0,1% и <1%), редко (>/=0,01% и <0,1%), очень редко (<0,01%, включая отдельные случаи).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

часто - простой герпес, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный и офтальмогерпес), грибковые инфекции;

нечасто - сепсис (включая септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в т.ч. стафиллококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожной жировой клетчатки, инфекции кожи, ушные инфекции, стафиллококковые инфекции, зубные инфекции;

редко - менингит (в т.ч. бактериальный), Эпштейна-Барр вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

редко - злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования;

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия;

часто - лейкопения, лимфопения;

нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия, коагулопатия, лейкоцитоз;

редко - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто - гиперчувствительность;

редко - отек Квинке, анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).

Нарушения со стороны эндокринной системы:

нечасто - нарушение секреции антидиуретического гормона, синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз;

редко -- гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

очень часто - снижение аппетита;

часто - обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия, изменение активности ферментов;

нечасто - синдром лизиса опухоли, гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, дефицит витамина В12, гипомагниемия, гипофосфатемия, отсутствие прибавки массы тела, сахарный диабет, задержка жидкости, уменьшение массы тела;

редко - гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, подагра, непереносимость алкоголя, увеличение массы тела.

Нарушения психики:

часто - расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна;

нечасто - изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние;

редко - суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия;

часто - двигательная нейропатия, потеря сознания (в т.ч. обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль;

нечасто - тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром "беспокойных ног", мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия;

редко - внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто - окологлазничный отек, снижение четкости зрения, боль в глазах;

нечасто - кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, выделение из глаз;

редко - оптическая нейропатия, слепота, поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражения глаз (в т.ч. век), дакриоаденит, фотопсия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

часто - вертиго;

нечасто - звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха;

редко - кровотечение, вестибулярный нейронит, нарушения со стороны уха.

Нарушения со стороны сердца

часто - остановка сердца, сердечно-сосудистые нарушения (в т.ч. кардиогенный шок), инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, остановка синусового узла, атриовентрикулярная блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения;

нечасто - трепетание предсердий, брадикардия, кардиопульмональный шок, фибрилляция сердца (в т.ч. фибрилляция предсердий), перикардит (в т.ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция;

редко - снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт", стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов:

часто - снижение артериального давления, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение артериального давления;

нечасто - васкулит, застой крови в малом круге кровообращения, легочная гипертензия, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, "приливы" крови, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), снижение периферического кровообращения, гиперемия (в т.ч. окулярная);

редко - эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, венозная недостаточность.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто - одышка;

часто - одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея, инфекции верхних и нижних дыхательных путей;

нечасто - остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, отек легких (в т.ч. острый), бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, плеврит, дисфония;

редко - пневмонит, пневмония (в т.ч. интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое, острый респираторный дистресс-синдром, пневмоторакс, ателектаз, фиброз легких, нарушение со стороны бронхов, интерстициальное заболевание легких, гипокапния, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор;

часто - боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту, нарушения со стороны ротовой полости, рвота кровью, отечность губ;

нечасто - острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита, дискомфорт в животе, изъязвление слизистой оболочки полости рта, кровотечение из десен, псевдомембранозный колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, нарушение моторики ЖКТ;

редко - ишемический колит, синдром раздраженного кишечника, перитонит, отек языка, асцит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, желудочно-кишечного тракта изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нечасто - гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, гепатотоксичность, холестаз;

редко - печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, желчнокаменная болезнь.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто - кожная сыпь;

часто - крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема;

нечасто - эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже, мультиформная эритема, токсическая кожная сыпь, петехии, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, гипергидроз, пролежни, угревая сыпь, волдыри;

редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, уплотнение кожи, себорея, холодный пот, эритроз, язвы кожи;

очень редко - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

очень часто - миалгия;

часто - слабость мышц, костно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине;

нечасто - мышечные спазмы, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях, мышечные подергивания, артрит, миопатия, ощущение тяжести;

редко - рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаления костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальная киста.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто - нарушение функции почек, дизурия;

нечасто - почечная недостаточность (в т.ч. острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи, инфекции мочевыводящих путей, азотемия, поллакиурия;

редко - раздражение мочевого пузыря.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто - эректильная дисфункция, вагинальные кровотечения, боль в гениталиях;

редко - нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, боль в области малого таза, эпидидимит, изъязвление вульвы.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения:

редко - аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела;

часто - астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки;

нечасто - озноб, чувство сдавления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, ухудшение общего физического здоровья, отек лица, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, изменение чувства жажды, ощущение изменения температуры тела, осложнения, ассоциированные с катетером, боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит. При экстравазации - воспаление подкожно-жировой клетчатки.

редко - смерть (в т.ч. внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов заживления, некардиальная боль в груди, ощущение инородного тела.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто - повышение активности лактатдегидрогеназы крови, уменьшение массы тела;

нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение активности гамма-глутамилтранферазы, повышение активности амилазы крови, снижение концентрации гидрокарбонатов в крови, повышение концентрации С-реактивного белка, увеличение массы тела;

редко - изменение содержания газов в крови, изменения электрокардиограммы (в т.ч. увеличение зубца QT), изменение протромбинового времени, понижение рН желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, изменения в анализе мочи.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

нечасто - падения, контузии;

редко - трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.

Хирургические и терапевтические манипуляции:

редко - активация макрофагов.

Пациенты с мантийноклеточной лимфомой

Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд - у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

Передозировка:

Введение бортезомиба в дозе, превышающей рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке следует контролировать показатели витальных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты).

Взаимодействие:

В исследованиях in vitro и in vivo бортезомиб проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

Исходя из незначительного вклада CYP 2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента изменения общего распределения препарата не ожидается.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику бортезомиба показало увеличение средних значений AUC (площади под кривой "концентрация-время") бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует проводить тщательное наблюдение за больными, получающими одновременно бортезомиб и сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином - сильным индуктором изофермента CYP3A4 - на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC (площади под кривой "концентрация-время") бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять бортезомиб с сильными индукторами CYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбимазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона - более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически незначимым.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты одновременно с бортезомибом, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии. При применении бортезомиба в сочетании с нейротоксичными препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.

Особые указания:

Лечение бортезомибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

При неумышленном введении бортезомиба интратекально зафиксированы случаи смерти.

Лекарственный препарат Бортезомиб показан только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо выполнять клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

Тромбоцитопения

Чаще всего при терапии бортезомибом наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно приходится на 11 день цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения количества тромбоцитов наблюдалась на протяжении всех 8 циклов при применении препарата 2 раза в неделю, таким образом, нет данных, подтверждающих нарастающую тромбоцитопению. При снижении количества тромбоцитов <25х109/л терапию бортезомибом следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Желудочно-кишечные нарушения

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.

Периферическая нейропатия

При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения бортезомибом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Бортезомиб. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, нейропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении бортезомиба ниже, чем таковая при внутривенном введении.

У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.

Ортостатическая гипотензия

Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечалась кратковременные потери сознания. Следует соблюдать осторожность при лечении больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства "легкости в голове" или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Необходимо тщательно наблюдать за больными с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе.

Печеночная недостаточность

Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления ими терапии бортезомибом ограничены.

Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать бортезомиб в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней-тяжелой степени (см. раздел "Способ применения и дозы").

Синдром задней обратимой энцефалопатии

У пациентов, принимающих бортезомиб, отмечался синдром задней обратимой энцефалопатии - редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии следует прекратить прием препарата бортезомиб. Безопасность возобновления терапии препаратом бортезомиб после ранее выявленного синдрома задней обратимой энцефалопатии неизвестна.

Реактивация вируса Herpes zoster

Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом бортезомиб. У пациентов, получающих терапию препаратом бортезомиб, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4%, соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.

Нарушения функции легких

В редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний приводили к летальному исходу. В случае появления симптомов дыхательной недостаточности или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить соответствующее лечение.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и ощелачивание мочи.

При применении бортезомиба у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости корректировать дозу гипогликемических препаратов.

В период лечения препаратом Бортезомиб любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Меры предосторожности при применении

При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Применение препарата противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И МЕХАНИЗМАМИ

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Бортезомиб головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30град.С.

После растворения хранить при температуре не выше 25град.С в оригинальном флаконе не более 8 ч.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 04.03.2016

Производитель: Биокад ЗАО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Биокад ЗАО, Россия

Формы выпуска: лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 3.5 мг, флаконы

Принадлежит к ЖНВЛП

Орфанный препарат: программа 7ВЗН

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-002809 от 12.01.2015

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 12.01.2020

Номер фармстатьи: ЛП 002809-120115

Производитель: Биокад ЗАО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Биокад ЗАО, Россия

Формы выпуска: субстанция-порошок, пакеты полиэтиленовые двухслойные

Данные гос. регистрации: ФС-001189 от 02.09.2015