Вектибикс (Панитумумаб)

Торговое название: Вектибикс (Vectibix)

Международное название: Панитумумаб& (Panitumumab)

Фармакологическая группа: антитела моноклональные

Фармакологическая группа по АТХ: L01XC08. Панитумумаб

Описание:

Прозрачная, бесцветная жидкость; может содержать полупрозрачные или белые аморфные белковые частицы.

Фармакодинамика:

Панитумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG2, полученное из клеточной линии млекопитающих (яичники китайского хомячка) путем рекомбинантной ДНК-технологии.

Панитумумаб обладает высоким сродством и специфичностью к рецепторам эпителиального фактора роста человека (ЭФР). Рецептор ЭФР - это трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ I типа, которое включает также HERl/c-ErbB-1, HER2, HER3 и HER4. Рецептор ЭФР стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток.

Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора ЭФР и ингибирует процесс аутофосфорилирования, который индуцируется всеми известными лигандами рецептора ЭФР. Связывание панитумумаба с рецептором ЭФР приводит к интернализации рецептора, ингибированию процессов клеточного роста, индукции апоптоза и уменьшению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов. Ген KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) кодирует небольшой гуанозинтрифосфат-связывающий белок, который участвует в трансдукции сигнала. KRAS активируется различными сигналами, в том числе и от рецептора ЭФР, и в свою очередь, стимулирует синтез других внутриклеточных белков, вовлеченных в процессы клеточной пролиферации, выживаемости и ангиогенеза.

Активирующие мутации гена KRAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определенную роль, как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли.

Иммуногенность

Продукцию нейтрализующих антител к панитумумабу оценивали с помощью двух различных методов иммуноанализа (ИФА - иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела, и Биосенсор, позволяющий определить высоко- и низкоаффинные антитела); результаты анализа показали, что в целом возникновение после-дозового ответа, оценивавшимся по наличию антител к панитумумабу, было низким. Антитела к панитумумабу до введения препарата были обнаружены у 5 из 636 пациентов (< 1%) и 16/635 пациентов (2,5%) по данным иммуноанализов ИФА и Биосенсор, соответственно. Нейтрализующие антитела к панитумумабу после введения препарата были обнаружены у 1 из 447 пациентов (0,2%) и у 7 из 447 пациентов (1,6%) по данным иммуноанализов ИФА и Биосенсор, соответственно. При сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, взаимосвязь между наличием нейтрализующих антител к панитумумабу и изменениями фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата не отмечена.

Определение антител зависит от чувствительности и специфичности используемого метода. На положительный результат по определению антител могут оказать влияние различные факторы, включая методику отбора образцов, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к панитумумабу с данным показателем для других препаратов может быть недостоверным.

Клиническая эффективность

Применение Вектибикса в клинических исследованиях у пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР), у которых наблюдалась прогрессия заболевания на фоне или после предшествующего курса химиотерапии, приводит к увеличению выживаемости без прогрессии (ВБП), при этом абсолютное значение ВБП было больше у пациентов с KRAS дикого типа в опухолевых клетках по сравнению с группой пациентов с опухолями с мутациями KRAS.

Фармакокинетика:

При назначении Вектибикса в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией фармакокинетика препарата носит нелинейный характер.

После однократного введения панитумумаба в виде 1-часовой инфузии площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) возрастала в большей степени, чем это характерно при дозопропорциональной зависимости, а клиренс препарата снижался с 30,6 до 4,6 мл/сут/кг при увеличении дозы от 0,75 до 9 мг/кг. Однако при введении панитумумаба в дозах свыше 2 мг/кг характер увеличения AUC был близок к дозопропорциональной зависимости.

При соблюдении рекомендованного режима дозирования (6 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде 1- часовой инфузии) равновесная концентрация панитумумаба достигается к третьей инфузии при средних значениях максимальной (І стандартное отклонение) и минимальной концентраций 213 І 59 и 39 І 14 мкг/мл, соответственно. Среднее значение (І стандартное отклонение) AUC0- и клиренса были равны 1306 І 374 мкг‚сут/мл и 4,9 І 1,4 мл/кг/сут, соответственно. Период полувыведения препарата составил приблизительно 7,5 суток (разброс: от 3,6 до 10,9 суток).

По результатам анализа фармакокинетики в отдельных группах пациентов возраст, пол пациента, тип опухоли, раса, функция печени и почек, применение сопутствующих химиотерапевтических препаратов и экспрессия рецепторов ЭФР клетками опухоли не оказывают явного влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов:

Исследований фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушением функций почек или печени не проводилось. Различий в фармакокинетике препарата в зависимости от возраста не выявлено.

Показания к применению:

Монотерапия метастатического колоректального рака с экспрессией рецепторов ЭФР и немутантным (диким) типом KRAS, при прогрессии заболевания на фоне или после предшествующего курса химиотерапии фторпиримидин-, оксалиплатин- и иринотекан- содержащими режимами.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Интерстициальный пневмонит или фиброз легких.

Детский возраст (эффективность и безопасность у детей до 18 лет не установлена).

Беременность.

Период кормления грудью.

Беременность, период кормления грудью и фертильность

Рецептор ЭФР участвует в контроле пренатального развития плода и играет определенную роль в процессах нормального органогенеза, пролиферации и дифференцировки клеток развивающегося эмбриона. Таким образом, Вектибикс может оказывать потенциальный вред для плода при назначении беременным женщинам.

Известно, что человеческие антитела IgG способны проникать через плацентарный барьер, поэтому панитумумаб может проникать из организма матери в развивающийся организм плода. Поэтому женщины с сохранной репродуктивной функцией во время лечения Вектибиксом и в течение 6 месяцев после его окончания должны использовать надежные средства контрацепции. Если беременность развилась на фоне терапии, необходимо разъяснить пациентке потенциальный риск прерывания беременности и потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко. Так как человеческие антитела IgG проникают в грудное молоко, можно предположить, что панитумумаб может также проникать в грудное молоко. Возможность всасывания препарата и его потенциальный вред для ребенка не установлены. В период лечения Вектибиксом и в течение 3 месяцев после его окончания кормление грудью не рекомендуется.

В экспериментах было показано обратимое действие препарата на менструальный цикл и снижение плодовитости самок обезьян. В связи с этим панитумумаб может оказывать влияние на возможность развития беременности у женщин.

Режим дозирования:

Рекомендованная доза Вектибикса составляет 6 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность Вектибикса не оценивали у пациентов с нарушениями функций почек или печени.

В случае назначения препарата людям пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Опыт по применению Вектибикса у детей отсутствует; препарат не следует назначать пациентам младше 18 лет.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОРРЕКЦИИ ДОЗ И РЕЖИМА ВВЕДЕНИЯ

При появлении слабых или умеренных признаков инфузионной реакции (степень 1 или 2) следует уменьшить скорость введения препарата на 50%. При появлении выраженных симптомов инфузионной реакции (степень 3 или 4) введение Вектибикса следует немедленно прекратить.

При развитии дерматологической реакции 3 и выше степени тяжести (по классификации NCI-CTC/CTCAE) или расцениваемой пациентом как "непереносимая дерматологическая реакция" следует временно приостановить применение Вектибикса до уменьшения выраженности данной реакции (< 2 степени тяжести). После уменьшения выраженности наблюдавшейся дерматологической реакции до < 2 степени введение Вектибикса возобновляют в дозе, равной 50% от исходной. При отсутствии повторного развития реакции дозу Вектибикса необходимо постепенно увеличивать на 25% до достижения рекомендованной дозы. В случае, если выраженность реакции не уменьшается (до < 2 степени тяжести) после пропуска 1 или 2 доз Вектибикса, или в случае рецидива или возникновения непереносимой реакции при дозе препарата, равной 50% от исходной, прием препарата Вектибикс необходимо полностью отменить.

ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ И ВВЕДЕНИЮ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

Перед проведением инфузий Вектибикс разводится в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций с использованием асептической техники разведения.

Не рекомендуется встряхивать или сильно взбалтывать флакон!

Из флакона с препаратом забирается необходимое количество Вектибикса для получения дозы 6 мг/кг, которое затем растворяют в общем объеме 100 мл. Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Дозы выше, чем 1000 мг следует растворить в 150 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор перемешивают осторожным переворачиванием флакона, не встряхивать.

Вектибикс должен вводиться внутривенно (в/в) с помощью инфузионного насоса в периферический зонд или постоянный катетер через встроенный фильтр 0,2 или 0,22 мкм с низкой степенью связывания белков. Рекомендованная длительность инфузий составляет приблизительно 60 минут. Длительность введения препарата в дозах свыше 1000 мг должна составлять приблизительно 90 минут.

До и после введения Вектибикса, инфузионную систему необходимо промыть физиологическим раствором, чтобы избежать смешивания Вектибикса с другими лекарственными препаратами или растворами для в/в введения. Не рекомендуется струйное или болюсное введение Вектибикса.

Побочные действия:

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении Вектибикса в режиме монотерапии были дерматологические реакции, наблюдавшиеся приблизительно в 90% случаев. Эти реакции обусловлены фармакологическими свойствами препарата Вектибикс и обычно имеют легкую или среднюю степень тяжести; только в 10% случаев дерматологические реакции носят тяжелый характер (степень тяжести 3 и выше, по классификации NCI-CTC).

Ниже приведены данные по нежелательным реакциям, наблюдавшимся у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР), получавших панитумумаб в качестве монотерапии. Профиль безопасности панитумумаба у пациентов с экспрессией KRAS дикого типа в клетках опухоли в целом был сходен с таковым для группы монотерапии мКРР. Единственное отличие заключалось в том, что частота развития тошноты, рвоты, одышки и кашля в группе пациентов с повышенной экспрессией KRAS дикого типа была выше ( 1/10), чем у пациентов в общей популяции монотерапии мКРР ( 1/100 - < 1/10). Нежелательные реакции представлены в соответствии со следующей градацией частоты их возникновения: очень часто ( 1/10) и часто ( 1/100 - < 1/10).

Со стороны кожи и подкожно жировой клетчатки:

Очень часто - кожная сыпь, эритема, шелушение кожи, кожный зуд, сухость кожи, кожные трещины, паронихия, акнеиформный дерматит;

Часто - онихолизис, гипертрихоз, алопеция.

Кожная сыпь, развивавшаяся на фоне лечения Вектибиксом, наиболее часто локализовалась на лице, верхней части грудной клетки и спине, однако в некоторых случаях распространялась и на конечности. Как следствие тяжелых дерматологических реакций отмечали также развитие инфекционных осложнений, таких как сепсис, в редких случаях с летальным исходом, и местные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и дренирования. Медиана времени до развития первых проявлений дерматологических реакций составила 10 дней, а медиана времени до их разрешения с момента последнего введения Вектибикса - 28 дней.

Паронихиальное воспаление сопровождалось припухлостью латеральных ножевых валиков пальцев рук и ног.

Со стороны пищеварительной системы:

Очень часто - диарея;

Часто - тошнота, рвота, стоматит, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, сухость слизистой оболочки ротовой области.

В большинстве случаев диарея имела легкую или умеренную степень тяжести, и только у 2% пациентов с экспрессией KRAS дикого типа диарея имела тяжелую степень. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности на фоне диареи тяжелой степени и обезвоживания.

Со стороны органов дыхания:

Часто - одышка, кашель, сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны органа зрения:

Часто - конъюнктивит, повышенное слезотечение, гиперемия глазного яблока, сухость и раздражение глаз, зуд глаз, повышенный рост ресниц.

Со стороны нервной системы:

Часто - головная боль.

Метаболические нарушения:

Часто - гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия, дегидратация.

Инфузионные реакции:

Часто - лихорадка, озноб.

Реакции на инфузию (развивающиеся в течение 24 ч с момента первого введения препарата), проявлялись ознобом, лихорадкой или одышкой и наблюдались у 2% пациентов, получавших Вектибикс в клинических исследованиях. Частота тяжелых реакций (степень 3) составила < 1%. Большинство возможных реакций на инфузию были легкими по интенсивности, разрешались без лечения, возникали в отдельных случаях и не требовали коррекции дозы или прекращения приема Вектибикса.

Другие реакции гиперчувствительности

Сообщалось о развитии случая летального ангиневротического отека у пациента с рецидивирующим метастатическим плоскоклеточным раком головы, леченого Вектибиксом. Фатальное осложнение развилось при возобновлении терапии после предшествующего эпизода развития ангионевротического отека. Обе реакции зафиксированы спустя более 24 часов после введения препарата.

Прочие:

Очень часто - повышенная утомляемость;

Часто - легочная эмболия.

Передозировка:

При превышении рекомендованной терапевтической дозы приблизительно в 2 раза наблюдались токсические реакции со стороны кожи, диарея, дегидратация и повышенная утомляемость, что соответствовало профилю безопасности препарата в рекомендованной дозе. Терапия в случае передозировки симптоматическая;

Взаимодействие:

Исследований взаимодействий препарата не проводилось. Не рекомендуется сочетанное назначение Вектибикса с режимами химиотерапии на основе иринотекана, фторпиримидинов и кальция фолината (лейковорина) (режим ИФЛ) или режимами химиотерапии, включающими бевацизумаб. При назначении панитумумаба в сочетании с режимом химиотерапии, включавшей бевацизумаб, отмечалось повышение смертности.

Особые указания:

Общие указания

Лечение Вектибиксом должно производиться, под контролем лечащего врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых препаратов.

Определение экспрессии немутантного KRAS должно проводиться опытными врачами- лаборантами с использованием валидированной методики.

Дерматологические реакции

Дерматологические реакции - класс-эффект ингибиторов рецептора ЭФР, обусловленный фармакологическими свойствами - наблюдались практически у всех пациентов (приблизительно 90%), получавших Вектибикс.

Пациенты, у которых на фоне лечения Вектибиксом развивались тяжелые дерматологические реакции или ухудшалось течение остальных дерматологических реакций, должны наблюдаться на предмет развития воспалительных или инфекционных осложнений; при необходимости таким пациентам следует назначить соответствующее лечение. Во время лечения Вектибиксом и при развитии дерматологических реакций/кожной сыпи рекомендуется использовать солнцезащитный крем и головной убор, так как солнечный свет может усилить выраженность дерматологических реакций, возникающих на фоне применения препарата.

Осложнения со стороны легких

Интерстициальные заболевания легких возникали на фоне терапии другими ингибиторами рецептора ЭФР, поэтому при возникновении или ухудшении легочных симптомов лечение Вектибиксом должно быть приостановлено, и наблюдающиеся симптомы незамедлительно и тщательно изучены. При обнаружении пневмонита или инфильтратов в легочной ткани Вектибикс следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Нарушения электролитного баланса

У некоторых пациентов отмечалось прогрессивное снижение сывороточных концентраций магния, приводившее к тяжелой (степень 4) гипомагниемии. Необходим периодический мониторинг состояния пациентов на предмет развития гипомагниемии и сопутствующей гипокальциемии каждые 2 недели в период лечения Вектибиксом и в течение 8 недель после его окончания.

Также отмечались нарушения баланса других электролитов, включая гипокалиемию. Рекомендуется адекватно поддерживать сывороточные концентрации других электролитов.

Препарат содержит 0,150 ммоль натрия (что соответствует 3,45 мг натрия) на 1 мл концентрата. В связи с этим, пациентам, придерживающимся диеты со сниженным содержанием натрия в период лечения необходимо контролировать количество натрия в своем рационе.

Вектибикс в комбинации с режимами химиотерапии

Сочетанное назначение Вектибикса с химиотерапией на базе режима ИФЛ с высокой частотой может привести к развитию тяжелой диареи. Поэтому следует избегать сочетанного применения Вектибикса и указанного режима химиотерапии. При применении Вектибикса в комбинации с бевацизумабом и режимом ИФЛ отмечено значительное повышение частоты развития легочной эмболии, инфекционных осложнений (преимущественно дерматологического происхождения), диареи, нарушения электролитного баланса и дегидратации.

Дополнительный анализ данных по эффективности в зависимости от статуса KRAS не выявил преимуществ добавления Вектибикса к схемам химиотерапии на базе оксалиплатина или иринотекана и бевацизумаба. Отмечена тенденция к уменьшению выживаемости в группах на режимах, содержащих оксалиплатин или иринотекан, вне зависимости от статуса мутации KRAS.

В связи с этим, необходимо избегать сочетания Вектибикса с режимами химиотерапии, содержащими бевацизумаб.

Острая почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность отмечена у пациентов с тяжелыми диареей и дегидратацией.

Влияние на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами

Специальных исследований влияния препарата на возможность управлять транспортными средствами и использовать сложное оборудование не проводилось. В случае развития нежелательных реакций со стороны органов зрения и/или снижения способности к концентрации внимания и быстроты реакции, пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложным оборудованием до разрешения указанных нежелательных реакций препарата.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ ПО СРОКУ ГОДНОСТИ

Готовый раствор сохраняет химическую и физическую стабильность в течение 24 ч при температуре 25 град.С.

Вектибикс не содержит антимикробных консервантов или бактериостатических агентов. С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован непосредственно после разведения. Если препарат не был использован сразу после разведения, пользователь несет ответственность за время и условия его хранения до следующего введения (не более 24 ч при температуре от 2 град.С до 8 град.С, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях).

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

Хранить при температуре 2 град.С - 8 град.С.

Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте!

Дата актуализации инструкции 13.11.2013

Производитель: Амджен Инк Фремонт (Amgen Inc Fremont), США

Владелец регистрационного удостоверения: Amgen Europe B.V., Нидерланды

Формы выпуска: концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мл/20 мг/мл, флаконы

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛСР-007740/09 от 01.10.2009

Дата переоформления РУ: 03.04.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-007740/09-011009