Орфадин (Нитизинон)

Торговое название: Орфадин (Orfadin)

Международное название: Нитизинон& (Nitisinone)

Фармакологическая группа: тирозинемии наследственной средство лечения

Фармакологическая группа по АТХ: A16AX04. Нитизинон

Состав:

каждая капсула содержит:

активное вещество: нитизинон 2 мг, 5 мг, 10 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, желатин, титана диоксид, краситель железа оксид черный (Е 172).

Описание:

Белые непрозрачные капсулы, содержащие порошок белого или почти белого цвета. На капсулу наносится надпись черного цвета "NYBC 2 mg", "NTBC 5 mg", "NTBC 10 mg".

Фармакодинамика:

Нарушение обмена веществ при наследственной тирозинемии 1-го типа (HT-1) проявляется в нехватке фумарилацетоацетатгидролазы, которая является заключительным ферментом катаболизма тирозина. Нитизинон - конкурентный ингибитор 4-гидроскифенилпируватдиоксигеназы, фермента, который предшествует фумарилацетоацетатгидролазе в катаболизме тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с HT-1, нитизинон предотвращает накопление токсических метаболитов - сукцинилацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов с HT-1 эти метаболиты превращаются в токсические производные - сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилацетоацетат подавляет процесс синтеза порфирина, приводящий к накоплению 5-аминолевулината.

Лечение нитизиноном ведет к нормализации метаболизма порфирина и активности порфобилиногенсинтазы эритроцитов, а также к уменьшению выведения сукцинилацетона с мочой. Данные клинического исследования демонстрируют, что более чем у 90% пациентов содержание сукцинилацетона в моче нормализовывалось в течение первой недели лечения. Если доза нитизинона подобрана правильно, то сукцинилацетон в моче или плазме крови не обнаруживается.

Влияение на общую выживаемость:

Возраст в начале лечения или продолжительность заболевания	Вероятность выживания
	Лечение нитизиноном		Диетический контроль
	5 лет	10 лет	5 лет	10 лет
Меньше 2 месяцев	82	-	28	-
Больше 2 - 6 месяцев	95	95	51	34
Больше 6 месяцев	92	86	93	59

Было отмечено, что лечение нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с накопленными статистическими данными по лечению только с помощью специальной диеты. Кроме того, было обнаружено, что лечение на ранних стадиях болезни приводило в дальнейшем к уменьшению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Фармакокинетика:

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения для нитизинона не проводились. У десяти здоровых добровольцев-мужчин после приема однократной дозы нитизинона в виде капсул (1мг/кг массы тела) период полувыведения (T1/2) нитизинона в плазме составил 54 ч. Популяционный фармакокинетический анализ проводился в группе из 207 пациентов с HT-1. Были измерены клиренс и T1/2, которые составили 0,09546 л/кг/сут и 52,1 ч соответственно.

Показания к применению:

Лечение пациентов с подтвержденным диагнозом наследственной тирозинемии 1-го типа (HT-1) в сочетании с ограничением поступления тирозина и фенилаланина с пищей.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Режим дозирования:

Для приема внутрь.

Доза нитизинона должна подбираться индивидуально. Лечение нитизиноном должен проводить врач, имеющий опыт лечения HT-1 пациентов.

Рекомендуемая начальная доза - 1 мг/кг массы тела в сутки, разделенная на 2 приема. Капсулу можно открыть и содержимое растворить в небольшом количестве воды или другом продукте, соответствующем специальной диете, непосредственно перед приемом.

Подбор дозы:

В течение всего курса лечения необходимо следить за содержанием сукцинилацетона в моче, состоянием функции печени и концентрацией альфа-фетопротеина. Если спустя 1 месяц после начала приема нитизинона в моче все же обнаруживается сукцинилацетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела в сутки, разделенную на 2 приема. Доза 2 мг/кг массы тела в сутки может быть назначена после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов.

Если результаты биохимического анализа удовлетворительны, дозу следует откорректировать в соответствии с массой тела.

В течение всего курса лечения необходимо контролировать все возможные биохимические показатели (сукцинилацетон в плазме, 5-аминолевуленат в моче и активность порфобилиногенсинтазы эритроцитов).

Побочные действия:

Ниже перечислены неблагоприятные реакции, которые могут быть вызваны лечением, распределенные по органам и системам организма и абсолютной частоте проявления. Частота определена как "часто" (>/=1/100, <1/10) или "нечасто" (>/=1/1000, <1/100). В пределах каждой частотной группы неблагоприятные эффекты перечислены в порядке уменьшения их серьезности.

*Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

-Часто: тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения.

-Нечасто: лейкоцитоз.

*Со стороны органов зрения:

-Часто: конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотобоязнь, боль в глазах.

-Нечасто: блефарит.

*Со стороны кожных покровов и подкожных тканей:

-Часто: эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь, зуд.

Лечение нитизиноном сопровождается повышением концентрации тирозина, что сопровождается помутнением роговицы и повышением гиперкератозных повреждений.

Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно ограничивать токсичность, связанную с данным типом тирозинемии.

Передозировка:

О случаях передозировки не сообщалось. Случайный прием нитизинона лицами, не соблюдающими специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме, что сопровождается токсическим действием на орган зрения, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Информация о специфическом лечении передозировки отсутствует.

Взаимодействие:

Исследований взаимодействия нитизинона с другими лекарственными средствами не проводилось.

Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP 3A4, и поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы.

На основании исследований in vitro, предполагается, что нитизинон не ингибирует изоферменты CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4-опосредованный метаболизм.

Исследований взаимодействия нитизинона с продуктами питания не проводилось. Однако, в процессе исследования эффективностии безопасности препарата нитизинон принимали вместе с другими продуктами питания. Поэтому, если лечение нитизиноном было начато вместе с приемом пищи, рекомендуется придерживаться этого на протяжении всего курса лечения.

Особые указания:

Лечение тирозинемии любого типа следует начать как можно раньше, чтобы повысить общую выживаемость и избежать таких осложнений, как печеночная недостаточность, рак печени и заболевания почек. Для повышения эффективности лечения нитизиноном следует придерживаться специальной диеты, исключающей поступление фенилаланина и тирозина, а также проводить контроль концентрации аминокислот в плазме крови.

*Контроль нарушения зрения

Рекомендуется провести офтальмологическое исследование перед началом лечения нитизиноном. Пациенты, у которых появились расстройства зрения в процессе лечения нитизиноном, должны быть немедленно обследованы офтальмологом. Следует установить, придерживается ли пациент специальной диеты и измерить концентрацию тирозина в плазме. Если концентрация тирозина в плазме составляет более чем 500 мкмоль/л, то необходимо более строго ограничивать потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме за счет снижения дозы или прекращения применения нитизинона, так как нарушение метаболизма может привесте к ухудшению клинического состояния пациента.

*Контроль функции печени

Следует регулярно исследовать функцию печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может быть признаком нескорректированного лечения. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узловатых изменений в печени их следует проверить на наличие злокачественных новообразований в печени.

*Контроль тромбоцитов и лейкоцитов

Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, так как в ходе клинического исследования было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении.

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между посещениями рекомендуются в случае развития нежелательных явлений.

Беременность:

Исследований применения нитизинона у беременных женщин не проводилось. Исследования у животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Нитинизон нельзя применять во время беременности, за исключением случаев, когда терапевтический эффект для матери оправдывает возможный риск для плода.

Кормление грудью:

Неизвестно, проникает ли нитизинон в грудное молоко человека. Исследования у животных показали неблагоприятные постнатальные эффекты при проникновении нитизинона в грудное молоко. Поэтому матери, принимающие нитизинон, должны воздержаться от кормления грудью, так как потенциальный риск для ребенка нельзя исключить.

Срок годности:

1,5 года. Не использовать позже срока, указанного на упаковке.

Условия хранения:

при температуре 2-8 град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 22.05.2014

Производитель: Апотекет АБ Продукцион энд Лабораториер (Apoteket AB Produktion & Laboratorier), Швеция

Владелец регистрационного удостоверения: Swedish Orphan International AB, Швеция

Формы выпуска: капсулы 10 мг, флаконы полиэтиленовые; капсулы 2 мг, флаконы полиэтиленовые; капсулы 5 мг, флаконы полиэтиленовые

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛСР-007750/09 от 02.10.2009

Дата переоформления РУ: 24.05.2013

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-007750/09-221210

Производитель: Апотэк Продукцион энд Лабораториер АБ, Швеция

Владелец регистрационного удостоверения: Сведиш Орфан Биовитрум Интернэшнл АБ, Швеция

Формы выпуска: капсулы 10 мг, полиэтиленовый флакон; капсулы 2 мг, полиэтиленовый флакон; капсулы 5 мг, полиэтиленовый флакон

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛСР-007750/09 от 02.10.2009

Дата переоформления РУ: 24.05.2013

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-007750/09-021009