Ксарелто (Ривароксабан)

Торговое название: Ксарелто (Xarelto)

Международное название: Ривароксабан& (Rivaroxaban)

Фармакологическая группа: антикоагулянтное средство прямого действия, прямые ингибиторы фактора Xa

Фармакологическая группа по АТХ: B01AX06. Ривароксабан

Фармакологическое действие: антикоагулянтное прямое, фактора свертывания Xa ингибитор прямой

Состав:

В 1 таблетке содержится:

ривароксабан микронизированный 10 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза 5cP, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.

Состав оболочки: краситель железа оксид красный, гипромеллоза 15cP, макрогол 3350, титана диоксид.

Описание:

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета. На одной стороне методом выдавливания нанесен треугольник с обозначением дозировки "2.5", на другой стороне логотип компании Байер в виде креста. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Фармакодинамика:

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название "тромбинового взрыва". Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить "тромбиновый взрыв". Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем. У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха.

Фармакодинамические эффекты У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили значений для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд. Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения препаратом Ксарелто проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста антифактора Ха. У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT электрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика:

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося про-тромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название "тромби-нового взрыва". Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить "тромбиновый взрыв". Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем. У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха.

Фармакодинамические эффекты У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрацией рива-роксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили значений для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд. Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбо-пластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фарма-кодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения препаратом Ксарелто проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Ха. У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT электрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика

- Всасывание и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Стах) достигается через 2-4 часа после приема таблетки. После приема внутрь ривароксабан всасывается почти полностью и его биодоступность при приеме таблеток 2,5 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой "концентрация - время") и Сmax при приеме дозы 10 мг. Таблетки Ксарелто в дозировке 2,5 мг могут приниматься как вместе с пищей, так и натощак (см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности Cv% составляет от 30 % до 40 %.

- Распределение

Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, она составляет приблизительно 92-95 %, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний объем распределения, он составляет приблизительно 50 л.

- Метаболизм и выведение

При приеме внутрь приблизительно 2/3 от полученной дозы ривароксабана метаболизируется и выводится почками и через кишечник в равных соотношениях. Оставшаяся 1/3 полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов цитохрома Р450 -CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.

-Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса. У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено.

-Масса тела

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25 %).

-Детский возраст

Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

-Межэтнические различия

Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, негроидной, азиатской расы, а также у представителей латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

- Нарушение функции печени

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз для пациента с хроническим заболеванием печени, главным образом, цирроза. Для пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Препарат Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения. У больных с циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали. У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протром-бинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со сред-нетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют. Поэтому, у пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени В и С по классификации Чайлд-Пью прием ривароксабана противопоказан.

- Нарушение функции почек

У больных с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), средней (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC), соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее увеличение фармакоди-намических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбино-вое время вследствие действия фактора Ха также удлинялось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза - соответственно.

Данные о применении препарата Ксарелто у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем, следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении препарата Ксарелто у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

Показания к применению:

профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях.

Противопоказания:

* Повышенная чувствительность к ривароксабану или любому вспомогательному веществу таблеток.

* Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение).

* Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения, в том числе цирроз печени и нарушения функции печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью.

* Беременность и период лактации (период грудного вскармливания).

* Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).

* Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется к применению у данной категории пациентов.

* Лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку.

* Сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел "Способ применения и дозы") или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера.

* Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы).

С осторожностью:

при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при патологии сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах);

при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК между 49-30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови;

при лечении пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 29-15 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку вследствие основного заболевания такие пациенты подвержены повышенному риску как кровотечения, так и тромбообразования;

ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня, что увеличивает риск развития кровотечений;

пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами ВИЧ-протеазы, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациентов, тщательное наблюдение за отделяемым по дренажу хирургической раны и периодические измерения уровня гемоглобина. Любое понижение гемоглобина или кровяного давления, для которого нет объяснения, является основанием для поиска места кровотечения;

у пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВП, антиагреганты или другие антитромботические средства);

поскольку в состав данного лекарственного препарата входит лактоза, пациентам с наследственной непереносимостью лактозы или галактозы (например, вызванной недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы) принимать ривароксабан не рекомендуется.

Данные о применении ривароксабана у беременных отсутствуют.

Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности.

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.

Данные о применении ривароксабана для лечения женщин в период лактации отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ривароксабан может применяться только после отмены грудного вскармливания.

В дозах до 200 мг/кг ривароксабан не оказывает влияния на мужскую или женскую фертильность.

Применение при нарушениях функции печени

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения. Больным с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются. Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.

Применение при нарушениях функции почек

При назначении ривароксабана больным с легкой (КК 80-50 мл/мин) или среднетяжелой (КК < 50-30 мл/мин) почечной недостаточностью снижение дозы не требуется.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30-15 мл/мин), показывают значимое повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов ривароксабан следует применять с осторожностью.

Использование ривароксабана не рекомендуется у пациентов с КК < 15 мл/мин.

Режим дозирования:

Внутрь

После острого коронарного синдрома рекомендуемая доза составляет одну таблетку Ксарелто 2,5 мг два раза в сутки. Пациентам также необходимо принимать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг или суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг в сочетании с суточной дозой клопидогрела 75 мг или стандартной суточной дозой тиклопидина. Проводимое лечение должно регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Лечение может быть продлено до 24 месяцев для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены.

Лечение препаратом Ксарелто 2,5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ксарелто следует начинать минимум через 24 часа после госпитализации. Прием препарата Ксарелто 2,5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается. Препарат Ксарелто 2,5 мг следует принимать по одной таблетке два раза в день. Препарат Ксарелто 2,5 мг следует принимать независимо от приема пищи. Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием препарата Ксарелто 2,5 мг в обычной дозе, то есть в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями прием. Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Ксарелто может быть измельчена или смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. Измельченная таблетка Ксарелто может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовывать с врачом перед приемом Ксарелто. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда (см. раздел "Фармакокинетика").

Дополнительная информация для особых групп пациентов

- Пациенты с нарушением функции печени

Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения (см. раздел "Противопоказания "). Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с умеренным нарушением функций печени (класс В по Чайльд-Пью), указывают на значительное увеличение фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайльд-Пью) клинических данных нет в наличии (см. разделы "Противопоказания", "Фармакокинетика").

- Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы не требуется, если препарат Ксарелто применяется у пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-80 мл/мин) или средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести (см. раздел "Фармакокинетика "). Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с тяжелым нарушением функции почек (КК-15-29 мл/мин), указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Поэтому у таких пациентов Ксарелто необходимо использовать с осторожностью.

Применение препарата Ксарелто не рекомендовано у пациентов с КК < 15 мл/мин (см. разделы "Особые указания", "Фармакокинетика ").

-Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат Ксарелто

При переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто значения MHO будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто. MHO не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

-Переход с терапии препарата Ксарелто на терапию антагонистами витамина К (АВК)

Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препаратом Ксарелто на терапию АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что во время перехода с терапии препаратом Ксарелто на терапию АВК, Ксарелто может способствовать повышению MHO.

У пациентов, которые переходят с терапии препаратом Ксарелто на терапию АВК, последние следует принимать непрерывно до тех пор, пока значение MHO не составит >/=2,0. В первые два дня переходного периода АВК следует применять в стандартных дозах, адаптируя впоследствии дозу АВК в соответствии со значением MHO. Так как пациенты в этот период получают одновременно и препарат Ксарелто, и АВК, MHO следует оценивать не ранее, чем через 24 часа (после первой дозы, но до следующего приема препарата Ксарелто). Таким образом, после прекращения применения препарата Ксарелто, MHO в качестве надежной оценки терапевтического эффекта АВК может использоваться не ранее, чем через 24 часа после последнего приема препарата Ксарелто (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами", "Способ применения и дозы ").

-Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом Ксарелто

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение препарата Ксарелто следует начинать за 0 - 2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения не-фракционированного гепарина).

-Переход с терапии препаратом Ксарелто на терапию парентеральными антикоагулянтами

Следует отменить препарат Ксарелто и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно будет принимать следующую дозу препарата Ксарелто.

- Дети и подростки (с рождения до 18 лет) Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены.

- Пациенты пожилого возраста Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

- Пол

Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

- Масса тела

Коррекции дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

- Этническая принадлежность

Коррекции дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется (см. раздел "Фармакокинетика'").

Побочные действия:

Безопасность препарата Ксарелто оценивалась в четырех исследованиях III фазы, включавших 6097 пациентов, принимавших препарат Ксарелто в дозе 10 мг и перенесших серьезные ортопедические операции на нижних конечностях (тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава), и 3997 госпитализированных по поводу соматической патологии пациентов, получавших лечение максимум в течение 39 дней, и в трех исследованиях III фазы по лечению ВТЭ, включавших 4556 пациентов, получавших либо по 15 мг препарата Ксарелто два раза в день в течение 3 недель, после чего следовала доза 20 мг один раз в день, либо до 20 мг один раз в день продолжительностью до 21 месяца. Кроме того, безопасность препарата Ксарелто также оценивалась у 7750 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в двух исследованиях III фазы, получивших, по крайней мере, одну дозу препарата Ксарелто , а также у 10225 пациентов с ОКС, которые получили минимум одну дозу препарата Ксарелто, составляющую либо 2,5 мг (два раза в сутки), либо 5 мг (два раза в сутки), в сочетании либо с ацетилсалициловой кислотой, либо с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопиди-ном. В связи с фармакологическим механизмом

действия, применение препарата Ксарелто может быть связано с повышением риска скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск кровотечения может быть повышенным в таких группах пациентов, как, например, пациенты с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или принимающих сопутствующие лекарственные препараты, оказывающие влияние на гемостаз (см. раздел "С осторожностью'"). Признаки, симптомы и тяжесть (включая смертельные исходы) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии

(см. раздел "Передозировка"). Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие, как боли в грудной клетке или стенокардия.

При применении препарата Ксарелто регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром длительного сдавления и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.

Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при использовании препарата Ксарелто приведена ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется как:

очень часто (>/= 1/10),

часто (>/= 1/100-< 1/10),

нечасто (>/= 1/1 000 - < 1/100),

редко (>/= 1/10 000 - < 1/1 000).

Все возникшие на фоне лечения

нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, EINSTEIN-DVT (тромбоз глубоких вен), ROCKET AF, J-ROCKET AF, MAGELLAN, ATLAS и EINSTEIN (DVT/PE/Extension) -Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Часто: анемия (включая соответствующие лабораторные показатели)

Нечасто: тромбоцитемия (включая повышение количества тромбоцитов)(А) -Нарушения со стороны сердца

Нечасто: тахикардия

-Нарушения со стороны органа зрения

Часто: кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)

-Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта и в животе, диспепсия, тошнота, запор(А), диарея, рвота(А)

Нечасто: сухость во рту

-Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: лихорадка(А), периферический отек, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению)

Нечасто: ухудшение общего самочувствия (включая недомогание)

Редко: локальный отек(А)

-Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: нарушение функции печени

Редко: желтуха

-Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергическая реакция, аллергический дерматит

-Травмы, отравления и осложнения после манипуляций

Часто: кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), ушиб

Нечасто: выделение секрета из раны(А)

Редко: сосудистая псевдоаневризма(С)

-Отклонения в лабораторных анализах и результатах инструментальных исследований

Часто: повышение активности печеночных трансаминаз

Нечасто: повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы(А), повышение активности ЛДГ(А), повышение активности липазы(А), повышение активности амилазы(А), повышение активности ГГТ(А)

Редко: повышение концентрации конъюгированного билирубина (с соответствующим повышением активности АЛТ или без него)

-Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей

Часто: боли в конечностях(А)

Нечасто: гемартроз

Редко: кровоизлияние в мышцу

-Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль

Нечасто: внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок

-Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию(В)), поражение почек (включая повышение креатинина крови, повышение мочевины крови)(А)

-Нарушения со стороны дыхательных путей

Часто: носовое кровотечение, кровохарканье

-Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки

Часто: кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния

Нечасто: крапивница

Сосудистые нарушения

Часто: выраженное снижение артериального давления, гематома

А) наблюдались преимущественно после крупных ортопедических операций

В) наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте <55 лет

С) наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств)

Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (>/=4 %) являлись носовое кровотечение (5,9 %) и желудочно-кишечное кровотечение (4,2 %).

В целом у 67 % пациентов, получивших по крайней мере одну дозу ривароксабана, развились побочные реакции, потребовавшие терапии. У приблизительно 22 % пациентов, по мнению исследователей, побочные реакции были связаны с применением препарата. При применении препарата Ксарелто 10 мг у пациентов, подвергшихся эндопротезированию коленного или тазобедренного суставов, а также у пациентов при длительной иммобилизации во время госпитализации случаи кровотечения были отмечены приблизительно у 6,8% и 12,6% пациентов соответственно, а случаи анемии приблизительно у 5,9 % и 2,1 % пациентов соответственно. У пациентов, принимавших препарат Ксарелто в дозировке 15 мг дважды в день и дальнейшем переходе на 20 мг один раз в день для лечения ТГВ или ТЭЛА, или 20 мг для профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА, кровотечения были отмечены приблизительно у 22,7 % пациентов, анемия встречалась приблизительно у 2,2 % пациентов. У пациентов, принимавших препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, частота кровотечений различной степени тяжести составила 28 на 100 человеко-лет, анемии - 2,5 на 100 человеко-лет. У пациентов, принимавших препарат с целью профилактики смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда после острого коронарного синдрома (ОКС), частота кровотечений различной степени тяжести составила 22 на 100 человеко-лет, анемия встречалась у 1,4 на 100 человеко-лет. При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом Ксарелто. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.

Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от > 1/1000 до < 1/100).

Нарушения со стороны печени: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (от > 1/10000 до < 1/1000).

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от > 1/1000 до < 1/100).

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна - синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) вследствие кровотечения.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей: частота неизвестна - почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, приводящего к гипоперфузии почек.

Передозировка:

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 600 мг без развития кровотечений или других нежелательных явлений. В связи с ограниченным всасыванием ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего увеличения средней концентрации ривароксабана в плазме при применении супратерапевтических доз, равных 50 мг или выше. Специфического антидота, противодействующего фармакодинамическим эффектам ривароксабана, не существует. В случае передозировки препарата Ксарелто можно использовать активированный уголь для уменьшения всасывания препарата. В связи со значительным связыванием с белками плазмы считается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа.

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или при необходимости вообще отменить лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно от 5 до 13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с применением процедур контроля за продолжением кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроци-тарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если не представляется возможным контролировать кровотечение с помощью приведенных выше процедур, можно использовать введение специфических прокоагу-лянтных препаратов обратного действия, таких, как концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомби-нантный фактор VIIa. Однако, в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих препарат Ксарелто, весьма ограничен. Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих препарат Ксарелто. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих препарат Ксарелто, отсутствует.

Взаимодействие:

Фармакокинетические взаимодействия

Ривароксабан в основном выводится с помощью опосредованного цитохромом Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) метаболизма в печени и почечной экскрецией неизмененного препарата с участием Р-гликопротеина (Р-gp)/cистемы транспортного белка Bcrp (белок устойчивости рака молочной железы).

-Ингибирование CYP

Ривароксабан не ингибирует CYP 3A4 или любые другие основные изоформы CYP.

-Индукция CYP

Ривароксабан не индуцирует CYP 3A4 или любые другие основные изоформы CYP.

Влияние на ривароксабан

Одновременное применение препарата Ксарелто с мощными ингибиторами CYP ЗА4 и P-gp может привести к снижению печеночного и почечного клиренса и, таким образом, значительно увеличить системное воздействие.

Одновременное применение препарата Ксарелто с азоловым противогрибковым препаратом кетоконазолом (400 мг один раз в день), мощным ингибитором CYP ЗА4 и P-gp, приводило к увеличению средней равновесной AUC в 2,6 раза и увеличению cредней Сmax ривароксабана в 1,7 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата. Одновременное применение препарата Ксарелто с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром (600 мг дважды в день), мощным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к увеличению средней AUC в 2,5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,6 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата. Поэтому препарат Ксарелто не рекомендуется использовать у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами протеазы ВИЧ {см. раздел "С осторожностью", "Особые указания").

Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP 3A4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови.

Кларитромицин (500 мг дважды в день), который считается мощным ингибитором CYP 3A4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,5 раза и увеличению его средней Сmax в 1,4 раза. Это увеличение, близкое к величине нормальной изменчивости AUC и Сmax, рассматривалось как клинически незначимое. Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP 3A4 и Р-gp, приводил к увеличению средней AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Сmax и рассматривалось как клинически незначимое. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <80-50 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50-30 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии (см. раздел "С осторожностью").

Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP 3A4, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней Сmax в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Сmax и рассматривалось как клинически незначимое. Одновременное применение препарата Ксарелто с мощным индуктором CYP 3A4 и P-gp рифампицином приводило к уменьшению AUC ривароксабана в среднем приблизительно на 50 % с параллельным снижением его фармакодинамических эффектов. Одновременное использование препарата Ксарелто с другими мощными индукторами CYP 3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или Зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме. Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов после ОКС, получающих препарат Ксарелто 2,5 мг два раза в сутки.

Фармакодинамические взаимодействия

После одновременного применения энок-сапарина (40 мг однократно) с препаратом Ксарелто (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект, связанный с подавляющим влиянием на активность фактора Ха без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (ПВ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана (см. раздел "Особые указания").

Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия (с препаратом Ксарелто в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличения времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa (см. раздел "Особые указания"). После одновременного применения препарата Ксарелто (15 мг) и 500 мг напроксена клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, могут встречаться пациенты с более выраженным фармакодинамическим ответом (см. раздел "Особые указания"). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.

В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы "Противопоказания", "С осторожностью" и "Особые указания"). Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения. Переход пациентов с варфарина (MHO = от 2,0 до 3,0) на препарат Ксарелто (20 мг) или с препарата Ксарелто (20 мг) на варфарин (MHO = от 2,0 до 3,0) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения MHO могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности антифактор Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания и НЕР-тест. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все лабораторные показатели (в том числе на ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ) отражают только влияние препарата Ксарелто (см. раздел "Способ применения и дозы").

Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать значение MHO при Ctrough ривароксабана (через 24 часа после приема первой дозы ривароксабана), так как в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель. Между варфарином и препаратом Ксарелто не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.

Продукты питания и молочные продукты

Препарат Ксарелто можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел "Фармакокинетика "). Взаимодействия отсутствуют

Фармакокинетические взаимодействия между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP 3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP 3A4 и P-gp) отсутствуют. Одновременное назначение ингибитора протонного насоса омепразола, антагониста Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияния на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана. Клинически значимых фармакокинетиче-ских и фармакодинамических взаимодействий при сочетанном приеме препарата Ксарелто и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было.

Влияние на лабораторные показатели

Препарат Ксарелто оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, Hep-тест) в связи со своим механизмом действия.

Особые указания:

- Применение сопутствующих препаратов

Применение препарата Ксарелто не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP 3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Однако, азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

- Почечная недостаточность Препарат Ксарелто следует с осторожностью использовать у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных, препарат Ксарелто должен использоваться с осторожностью у пациентов с КК 15-29 мл/мин. Клинические данные о применении ривроксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому препарат Ксарелто не рекомендуется к применению у таких пациентов {см. раздел "Способ применения и дозы", "Фармакокинетика", "Фармакодинамика").

За пациентами с тяжелым нарушением функции почек или повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧ-протеаз необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина.

- Пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе Прием препарата Ксарелто в дозе 2,5 мг два раза в сутки противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, поэтому данные по эффективности препарата у таких пациентов крайне ограничены.

- Риск кровотечения

Препарат Ксарелто, как и другие противотромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечений, таких как:

* врожденные или приобретенные нарушения свертывания

* неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия

* активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием

* недавно перенесенная острая язва в желудочно-кишечном тракте

* сосудистая ретинопатия

* недавнее внутричерепное или внут-римозговое кровоизлияние

* интраспинальные или интрацере-бральные сосудистые аномалии

* недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция

* бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические препараты. Пациенты после ОКС, получающие препарат Ксарелто в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат Ксарелто в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВП, только если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск кровотечения. У пациентов с риском развития язвообразования в желудочно-кишечном тракте можно использовать соответствующее профилактическое лечение (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Любое необъяснимое снижение гемоглобина или артериального давления должно приводить к поиску источника кровотечения.

Эффективность и безопасность препарата Ксарелто были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Применение в комбинированной терапии с другими антиагре-гантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению.

- Спинальная анестезия

При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу. Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпи-дурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.

Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов.

Опыт клинического применения ривароксабана в дозировке 2,5 мг с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и

клопидогрелом или тиклопидином в описанных ситуациях отсутствует. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль риварокса-бана. Установку или удаление эпидураль-ного катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагу-лянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый (см. раздел "Фармакологические свойства / Фармакокинетика"). Однако, точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно. Следует обращать внимание на одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов и в случае необходимости прекратить их применение.

- Хирургические операции и вмешательства Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто 2,5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 часов до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача.

Если у пациента с ОКС, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем. Если процедуру нельзя отложить, необходимо провести сравнительную оценку повышенного риска кровотечения и необходимости срочного вмешательства. Прием препарата Ксарелто следует возобновить как только это будет возможно, после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии, что клинические показатели будут позволять и будет достигнут адекватный гемостаз (см. раздел "Фармакокинетика /Метаболизм и выведение").

- Женщины детородного возраста

репарат Ксарелто можно использовать у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.

- Удлинение корригированного интервала QT

лияния препарата Ксарелто на длительность интервала QT выявлено не было.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ

СРЕДСТВАМИ И МЕХАНИЗМАМИ

На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Срок годности:

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

Препарат следует хранить недоступном для детей месте при температуре не выше 30 град. С.

Дата актуализации инструкции 07.12.2017

Инструкция утверждена 01.06.2016

Производитель: Байер АГ (Bayer AG), Германия

Владелец регистрационного удостоверения: Bayer AG, Германия

Формы выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг, блистеры

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛП-002318 от 02.12.2013

Дата переоформления РУ: 31.10.2017

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 02.12.2018

Номер фармстатьи: ЛП 002318-021213

Производитель: Байер АГ (Bayer AG), Германия

Владелец регистрационного удостоверения: Bayer AG, Германия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг, блистеры

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛСР-009820/09 от 03.12.2009

Дата переоформления РУ: 06.02.2018

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-009820/09-031209

Производитель: Байер Фарма АГ, Германия

Владелец регистрационного удостоверения: Байер Фарма АГ, Германия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 15 мг, 20 мг (блистер) 10 х 10 (пачка картонная) таблетки покрытые пленочной оболочкой 15 мг(блистер) 14 х 1/2/3 (пачка картонная) таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг (блистер) 14 х 1/2 (пачка картонная)

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛП-001457 от 25.01.2012

Дата переоформления РУ: 17.10.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛП 001457-250112

Производитель: Байер Фарма АГ, Германия

Владелец регистрационного удостоверения: Байер Фарма АГ, Германия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 14 шт./2.5 мг, блистеры

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛП-002318 от 02.12.2013

Дата переоформления РУ: 31.10.2017

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 02.12.2018

Производитель: Байер Фарма АГ, Германия

Владелец регистрационного удостоверения: Байер Фарма АГ, Германия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг, упаковки ячейковые контурные

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛСР-009820/09 от 03.12.2009

Дата переоформления РУ: 06.02.2018

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-009820/09-031209

Производитель: Байер Хелскэр Мануфэкчуринг С.р.л., Италия

Владелец регистрационного удостоверения: Bayer AG, Германия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 15 мг, блистеры

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛП-001457 от 25.01.2012

Дата переоформления РУ: 17.10.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛП 001457-250112

Производитель: Байер Хелскэр Мануфэкчуринг С.р.л., Италия

Владелец регистрационного удостоверения: Bayer AG, Германия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг, блистеры

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛСР-009820/09 от 03.12.2009

Дата переоформления РУ: 06.02.2018

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-009820/09-031209

Производитель: Байер Шеринг Фарма АГ (Bayer Schering Pharma AG), Германия

Владелец регистрационного удостоверения: Bayer Schering Pharma AG, Германия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 15 мг, блистеры из Ал/ПП или Ал/ПВХ-ПВДХ; таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг, блистер из Ал/ПП или Ал/ПВХ-ПВДХ

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛП-001457 от 25.01.2012

Дата переоформления РУ: 17.10.2017

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 25.01.2017

Номер фармстатьи: ЛП 001457-250112

Производитель: Байер Шеринг Фарма АГ (Bayer Schering Pharma AG), Германия

Владелец регистрационного удостоверения: Bayer Schering Pharma AG, Германия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг, упаковки ячейковые контурные

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛСР-009820/09 от 03.12.2009

Дата переоформления РУ: 06.02.2018

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-009820/09-031209