Револейд (Элтромбопаг)

Торговое название: Револейд

Международное название: Элтромбопаг& (Eltrombopag)

Фармакологическая группа: гемопоэза стимулятор

Фармакологическая группа по АТХ: B02BX05. Эльтромбопаг

Фармакологическое действие: гемопоэтическое, гемостатическое, тромбоцитопоэтическое

Состав:

Каждая таблетка содержит:

Наименование компонентов	Количество, мг/табл.
	25 мг	50 мг
ГРАНУЛЫ
Действующее вещество
Элтромбопаг оламина измельченный (в пересчёте на элтромбопаг)	31,9 25	63,8 50
Вспомогательные вещества
Маннитол	29,7	59,5
Целлюлоза микрокристаллическая	14,9	29,8
Повидон К30	3,2	6,4
ЭКСТРАГРАНУЛОВЫЕ КОМПОНЕНТЫ
Целлюлоза микрокристаллическая	238,8	159,1
Карбоксиметилкрахмал натрия (тип А)	28,0	28,0
Магния стеарат	3,5	3,5
ПЛЕНОЧНАЯ ОБОЛОЧКА1
Опадрай белый YS-1-7706-G	14,0	-
Опадрай коричневый 03В26716	-	14,0

Цвет	Код опадрай	Компоненты	Количество, мг
Белый	Опадрай белый YS-1-7706-G	Гипромеллоза	8,365
		Титана диоксид	4,375
		Макрогол-400	1,12
		Полисорбат 80	0,14
Коричневый	Опадрай коричневый 03B26716	Гипромеллоза	8,75
		Титана диоксид	3,09
		Макрогол-400	0,875
		Краситель железа оксид желтый	0,99
		Краситель железа оксид красный	0,30

1 - Вес пленочного покрытия зависит от производительности процесса. Указанный вес плёночной оболочки допускает 100% производительность процесса нанесения оболочки. Количество Опадрай может изменяться от 12 до 16 мг для обеспечения надлежащего качества таблеток.

Описание:

- Таблетки дозировкой 25 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано "GS NX3" и "25".

- Таблетки дозировкой 50 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано "GS UFU" и "50".

Фармакодинамика:

Механизм действия

Тромбопоэтин (ТРО) - это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов; он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина (TPO-R).

Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного ТРО, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.

Элтромбопаг отличается от ТРО с точки зрения влияния на агрегацию тромбоцитов. В отличие от ТРО воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.

Фармакокинетика:

Параметры фармакокинетики элтромбопага после его введения пациентам с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) представлены в таблице ниже.

Средние геометрические (доверительный интервал (ДИ) 95%) значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых пациентов с ИТП

Схема лечения элтромбопагом	Максимальная концентрация (Cmax) (мкг/мл)	Площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" АUС(0-t) (мкг.ч/мл)
50 мг один раз в сутки (n=34)	8,01 (6,73; 9,53)	108 (88; 134)
75 мг один раз в сутки (n=26)	12,7 (11,0; 14,5)	168 (143; 198)

Данные зависимости концентрации элтромбопага в плазме крови от времени, полученные у 590 пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС), включенных в исследования III фазы TPL103922/ENABLE 1 и TPL108390/ENABLE 2, были объединены с данными у пациентов с ВГС, включенных в исследование II фазы TPL102357, и здоровых взрослых добровольцев в группе для анализа фармакокинетики.

Результаты измерений Cmax и АUС(0-t) элтромбопага для пациентов с ВГС, включенных в исследования III фазы, представлены в таблице для каждой исследуемой дозы. Наиболее высокую экспозицию элтромбопага наблюдали у пациентов с ВГС при назначаемых дозах элтромбопага (согласно таблице ниже).

Средние геометрические (ДИ 95%) значения стационарных параметров элтромбопага в плазме крови у пациентов с хроническим ВГС

Доза элтромбопага (один раз в сутки)	N	Cmax (мкг/мл)	АUС(0-t) (мкг.ч/мл)
25 мг	330	6,40 (5,97; 6,86)	118 (109, 128)
50 мг	119	9,08 (7,96; 10,35)	166 (143, 192)
75 мг	45	16,71 (14,26; 19,58)	301 (250, 363)
100 мг	96	19,19 (16,81; 21,91)	354 (304, 411)

Данные представлены в виде среднего геометрического значения (ДИ 95%). АUС(0-t) и Cmax основаны на вторичных оценках данных для каждого пациента из фармакокинетической группы в высокой дозе.

- Всасывание и биодоступность

Максимальная концентрация элтромбопага в плазме крови достигается через 2-6 часов после приема внутрь. Совместный прием элтромбопага с антацидами и прочими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага.

Абсолютная биодоступность элтромбопага при приеме внутрь не была установлена. На основании показателей почечной экскреции препарата и анализа метаболитов, выводимых через кишечник, было показано, что расчетные значения всасывания производных препарата после перорального применения его в однократной дозе 75 мг составило не менее 52%.

- Распределение

Элтромбопаг активно связывается с белками плазмы человека (>99,9%). Элтромбопаг является субстратом для BCRP (белок резистентного рака молочной железы), но не является субстратом Р-гликопротеина или OATP1B1.

- Метаболизм

Элтромбопаг преимущественно метаболизируется посредством расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. По данным клинического исследования препарата, меченого радиоактивным изотопом, было показано, что на долю элтромбопага приходится около 64% АUС0-оо радиоактивного изотопа углерода в плазме крови. Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится менее 10% радиоактивности плазмы крови, образуются путем глюкуронидации и окисления. Основываясь на исследовании меченого радиоактивным изотопом элтромбопага, было установлено, что примерно 20% введенной дозы препарата метаболизируется путем окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм, тогда как уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 - изоферментами, отвечающими за глюкуронидацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

- Выведение

Элтромбопаг после всасывания подвергается активному метаболизму. Преимущественным путем выведения элтромбопага является выделение через кишечник (59%); при этом 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество (элтромбопаг) в неизмененном виде в моче отсутствует. В неизмененном виде через кишечник выводится около 20% введенного препарата. Период полувыведения элтромбопага из плазмы крови составляет около 21-32 ч.

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

- Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения элтромбопага взрослым пациентам с нарушением функции почек.

После введения однократной дозы элтромбопага 50 мг пациентам с легкой степенью нарушения функции почек АUС0-оо, элтромбопага снижалась на 32% (90% ДИ: 63% снижение и 26% повышение); пациентам со средней степенью нарушения функции почек - на 36% (90% ДИ: 66% снижение и 19% повышение); пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек - на 60% (90% ДИ: 18% снижение, 80% снижение) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме, однако при сравнении таких пациентов и здоровых добровольцев была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции. Пациентам с нарушением функции почек элтромбопаг следует назначать с осторожностью и при наличии постоянного наблюдения.

- Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения элтромбопага взрослым пациентам с циррозом печени (нарушениями функций печени). После однократного введения дозы 50 мг значение АUС0-оо элтромбопага увеличивалась на 41% (90% ДИ: 13% снижение, 128% увеличение); пациентам со средней степенью нарушения функции печени - на 93% (90% ДИ: 19%, 213%); пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени - на 80% (90% ДИ: 11%, 192%) по сравнению со здоровыми добровольцами. При сравнении таких пациентов и здоровых лиц была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при повторном назначении препарата оценивалось посредством группового анализа фармакокинетики у 28 здоровых взрослых добровольцев и 79 пациентов с хроническими заболеваниями печени. Согласно результатам группового анализа фармакокинетики, у пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) отмечались более высокие плазменные показатели АUС(0-t) элтромбопага по сравнению с показателями здоровых добровольцев, при этом значения АUС(0-t) возрастали с повышением балловых показателей по шкале Чайлд-Пью.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени плазменные показатели АUС(0-t) элтромбопага были выше приблизительно на 87-110%, а у пациентов со средней степенью нарушения функции печени - приблизительно на 141-240%.

Пациентам с ИТП и циррозом печени (нарушением функции печени) следует назначать элтромбопаг с осторожностью и при наличии постоянного наблюдения. У пациентов с хронической ИТП и легкой, средней и тяжелой степенями нарушения функции печени терапию элтромбопагом следует начинать со сниженной дозы - 25 мг 1 раз в сутки.

Аналогичный анализ был проведен с участием 28 здоровых взрослых добровольцев и 635 пациентов с ВГС. У большинства пациентов показатель по шкале Чайлд-Пью составлял 5-6 баллов. По данным фармакокинетического анализа, пациенты с ВГС имели более высокие показатели АUС(0-t) элтромбопага по сравнению с показателями здоровых добровольцев, при этом значения АUС(0-t) возрастали с повышением балловых показателей по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с ВГС плазменные показатели АUС(0-t) элтромбопага были выше приблизительно на 100-144%. У пациентов с BГС терапию элтромбопагом следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

- Раса

Влияние азиатской расы на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (из них 31 - азиатской расы) и 88 пациентов с ИТП (из них 18 - азиатской расы). По данным фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП азиатской расы (т.е. японцы, китайцы, корейцы, тайцы, жители Тайваня), показатели АUС(0-t) элтромбопага оказались примерно на 87% выше, чем у пациентов не азиатской расы (преимущественно европеоидов): при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.

Изучение влияния этнической принадлежности к выходцам из стран Восточной Азии на фармакокинетику элтромбопага проводили с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (145 пациентов восточноазиатского происхождения и 69 пациентов южноазиатского происхождения). На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики установлено, что у пациентов восточноазиатского и южноазиатского происхождения наблюдалась сходная фармакокинетика элтромбопага.

В среднем у пациентов восточноазиатского и южноазиатского происхождения значения АUС(0-t) элтромбопага в плазме крови были примерно на 55% выше по сравнению с пациентами других рас (преимущественно европеоидной).

- Пол

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики y 111 здоровых добровольцев (из них 14 - женского пола) и 88 пациентов с ИТП (из них 57 - женского пола). По данным популяционного фармакокинетического анализа, плазменный показатель АUС(0-t) элтромбопага у пациенток с ИТП оказался примерно на 50% выше по сравнению с пациентами мужского пола; при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (260 - женского пола). По результатам оценки с помощью модели у женщин с вирусом гепатита С значения АUС(0-t) элтромбопага в плазме крови были на 41% выше по сравнению с мужчинами.

- Пациенты пожилого возраста

Возрастные различия по фармакокинетике элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 28 здоровых добровольцев и 635 пациентов с ВГС в возрасте от 19 до 74 лет. По результатам оценки с помощью модели у пожилых пациентов (>60 лет) значения АUС(0-t) элтромбопага в плазме крови были на 36% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Показания к применению:

Препарат Револейд показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), у которых отмечался недостаточный ответ па кортикостероиды, иммуноглобулины или спленэктомию.

Препарат Револейд назначается этим пациентам с целью уменьшения риска кровотечений.

Препарат Револейд показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС).

Препарат Револейд назначается этим пациентам с целью обеспечения возможности проведения или оптимизации проводимой противовирусной терапии, включающей интерферон.

Препарат Револейд показан для лечения цитопении у пациентов с тяжелой апластической анемией (ТАА), у которых не был достигнут достаточный ответ на иммуносупрессивную терапию.

Противопоказания:

Нет известных противопоказаний.

С осторожностью:

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, печени, женщин в период беременности/лактации, пациентов с факторами риска тромбоэмболии (например, дефицит V фактора Лейдена, антитромбина III, антифосфолипидный синдром).

Препарат Револейд не рекомендуется применять у пациентов с печеночной недостаточностью >5 баллов по шкале Чайлд-Пью, если ожидаемая польза не превышает риск тромбоза воротной вены. В случае, если лечение целесообразно, следует проявлять осторожность при применении препарата Револейд у пациентов с печеночной недостаточностью.

Режим дозирования:

Режим дозирования препарата Револейд назначается индивидуально на основании количества тромбоцитов у пациентов.

У большинства пациентов повышение количества тромбоцитов происходит в течение 1-2 недель лечения.

Препарат Револейд следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 4 часа после приема антацидов, молочных продуктов или минеральных добавок, содержащих поливалентные катионы (например, катионы алюминия, кальция, железа, магния, селена и цинка).

Препарат Револейд можно принимать с пищей, содержащей небольшое количество кальция (<50 мг) либо, что предпочтительно, вовсе не содержащей кальций.

Взрослые

ПАЦИЕНТЫ С ХРОНИЧЕСКОЙ ИММУННОЙ (ИДИОПАТИЧЕСКОЙ) ТРОМБОЦИТОПЕНИЕЙ

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов >/=50000/мкл необходимо использовать минимально эффективную дозу препарата Револейд. Подбор доз основан на изменении количества тромбоцитов. Препарат Револейд не следует использовать для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1-2 недель после начала терапии препаратом Револейд и снижение происходило в течение периода 1-2 недели после прекращения приема препарата Револейд.

- Первоначальный режим дозирования

Рекомендованная начальная доза препарата Револейд составляет 50 мг 1 раз в сутки.

- Мониторинг и коррекция дозы

После начальной терапии элтромбопагом необходимо корректировать дозу для поддержания количества тромбоцитов на уровне >/=50000/мкл, что необходимо для уменьшения риска кровотечения. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки.

На протяжении всего курса терапии препаратом Револейд следует регулярно проверять гематологические показатели и показатели функции печени. Доза элтромбопага должна быть изменена в соответствии с таблицей 1 в зависимости от количества тромбоцитов. Во время терапии элтромбопагом еженедельно необходимо проводить полный анализ крови, включая исследование количества тромбоцитов и мазок периферической крови, до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное содержание тромбоцитов >/=50000/мкл на протяжении, по крайней мере, 4 недель.

После стабилизации содержания тромбоцитов полный анализ крови, включая количество тромбоцитов и мазки периферической крови, необходимо проводить ежемесячно.

Следует использовать наименьшую дозу, позволяющую поддерживать содержание тромбоцитов на необходимом с клинической точки зрения уровне.

Таблица 1. Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с ИТП

Количество тромбоцитов	Коррекция дозы или ответ
<50000/мкл в течение, по крайней мере, 2 недель терапии	Увеличить суточную дозу на 25 мг до максимальной дозы 75 мг/сутки.
от >/=200000/мкл до ?400000/мкл	Уменьшить суточную дозу на 25 мг. Спустя 2 недели оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.
>400000/мкл	Отменить прием элтромбопага; увеличить частоту исследования содержания тромбоцитов до 2 раз в неделю. Если содержание тромбоцитов <150000/мкл, возобновить терапию в наименьшей суточной дозе.

Стандартная коррекция дозы в сторону снижения или повышения должна составлять 25 мг в сутки. Однако у некоторых пациентов может потребоваться комбинация различных доз в разные дни лечения.

После любой коррекции дозы препарата Револейд количество тромбоцитов следует контролировать, по крайней мере, еженедельно на протяжении 2-3 недель. Спустя, по меньшей мере, 2 недели следует оценить влияние корректированной дозы на количество тромбоцитов у пациентов для рассмотрения необходимости дальнейшей коррекции дозы.

У пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) повышать дозу следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

- Отмена препарата

Лечение препаратом Револейд следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до значения, достаточного для уменьшения риска кровотечений, после 4 недель терапии элтромбопагом в дозе 75 мг в сутки.

ПАЦИЕНТЫ С ХРОНИЧЕСКИМ ВГС, СОПРОВОЖДАЮЩИМСЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЕЙ

При приеме препарата Револейд в сочетании с противовирусной терапией необходимо учитывать полную информацию о совместном медицинском применении этих препаратов. Для поддержания и достижения необходимого количества тромбоцитов используют минимально эффективную дозу препарата, необходимую для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз основан на изменении количества тромбоцитов.

Препарат Револейд не используют для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1 недели после начала терапии препаратом Револейд.

- Первоначальный режим дозирования

Начальная доза препарата Револейд составляет 25 мг 1 раз в сутки.

- Мониторинг и коррекция дозы

Дозу элтромбопага увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения содержания количества тромбоцитов в крови, оптимального для начала противовирусной терапии и в соответствии с таблицей 2. До начала противовирусной терапии необходимо контролировать количество тромбоцитов каждую неделю.

Во время противовирусной терапии необходимо корректировать дозу элтромбопага таким образом, чтобы избежать снижения дозы пэгинтерферона. Количество тромбоцитов следует мониторировать еженедельно до достижения их стабильного уровня. В дальнейшем необходимо ежемесячно осуществлять мониторинг полного анализа крови, включая исследование количества тромбоцитов и мазок периферической крови. Доза не должна превышать 100 мг в сутки. Информацию о рекомендуемых дозах пэгинтерферона альфа или рибавирина получают из инструкции по применению этих препаратов.

Таблица 2. Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с ВГС во время противовирусной терапии

Количество тромбоцитов	Коррекция дозы или ответ
<50000/мкл в течение, по крайней мере, 2 недель терапии	Увеличить суточную дозу на 25 мг, но не выше 100 мг в сутки.
от >/=200000/мкл до ?400000/мкл	Уменьшить суточную дозу на 25 мг. Спустя 2 недели оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.
>400000/мкл	Остановить прием элтромбопага; увеличить частоту исследования содержания количества тромбоцитов до 2 раз в неделю. Если содержание количества тромбоцитов <150000/мкл, возобновить терапию в наименьшей суточной дозе - 1).

- 1). - Для пациентов, которые принимают элтромбопаг 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть вопрос о возобновлении приема препарата Револейд в дозе 12,5 мг 1 раз в сутки или 25 мг через день.

- Отмена препарата

У пациентов с ВГС генотипа 1/4/6, независимо от решения о продолжении терапии интерферонами, следует рассмотреть отмену элтромбопага в случае, если эффект от лечения противовирусными препаратами не достигнут на 12-й неделе. Следует прекратить лечение препаратом Револейд, если после 24-недельной терапии будет обнаружена РНК ВГС. После отмены противовирусной терапии следует прекратить применение препарата Револейд.

Следует прекратить применение препарата Револейд в случае чрезмерного повышения количества тромбоцитов, как описано в таблице 2, или клинически значимых отклонениях от нормы функциональных проб печени.

ТЯЖЕЛАЯ АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

- Первоначальный режим дозирования

Начальная доза препарата Револейд составляет 50 мг 1 раз в сутки.

- Мониторинг и коррекция дозы

Для достижения гематологического ответа, как правило, требуется титрация дозы до 150 мг, что может занять до 16 недель после начала лечения препаратом Револейд. Дозу препарата Револейд следует подбирать с шагом увеличения, равным 50 мг каждые 2 недели, до дозы, необходимой для достижения целевого количества тромбоцитов >/=50000/мкл. Доза не должна превышать 150 мг в сутки. Следует регулярно мониторировать клинические гематологические показатели и печеночные тесты во время всего курса терапии препаратом Револейд и корректировать дозу препарата Револейд на основании количества тромбоцитов и соответствии с правилами, указанными в таблице 3.

Таблица 3. Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с ТАА

Количество тромбоцитов	Коррекция дозы или ответ
<50000/мкл после, по меньшей мере, 2 недель лечения	Повысить суточную дозу на 50 мг, но не выше 150 мг в сутки. Пациентам азиатской расы или с нарушением функции печени следует принимать препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, увеличить суточную дозу до 50 мг перед повышением дозы на 50 мг.
от >/=200000/мкл до ?400000/мкл в любое время	Снизить суточную дозу на 50 мг. Спустя 2 недели оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.
>400000/мкл	Прекратить прием элтромбопага не менее чем на одну неделю. После того, как количество тромбоцитов достигнет <150000/мкл, возобновить лечение в дозе, сниженной на 50 мг.
>400000/мкл после 2 недель лечения элтромбопагом в самой низкой дозе	Отменить прием элтромбопага

- Постепенное снижение дозы у лиц с трехлинейным ответом на терапию (лейкоциты, эритроциты и тромбоциты)

Как только количество тромбоцитов достигнет уровня >50 000/мкл, концентрация гемоглобина достигнет >10 г/дл без трансфузий эритроцитной массы, и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) достигнет >1 х 109/л, и эти показатели сохранятся на протяжении не менее 8 недель, дозу элтромбопага следует снизить на 50%. Если показатели останутся стабильными через 8 недель после снижения дозы, следует прекратить прием элтромбопага и контролировать показатели крови. Если количество тромбоцитов снизится до <30 000/мкл, концентрация гемоглобина снизится до <9 г/дл или АЧН будет составлять <0,5 х 109/л, лечение элтромбопагом можно возобновить в прежней дозе.

- Отмена препарата

В случае отсутствия ответа после 16 недель лечения элтромбопагом, терапию следует отменить. Необходимо рассмотреть возможность отмены элтромбопага в случае появления новых цитогенетических отклонений (см. раздел "Побочное действие"). Также отмена лечения элтромбопагом требуется в случае чрезмерного ответа со стороны количества тромбоцитов (как указано в таблице 3) или важных отклонений результатов функциональных проб печени (см. раздел "Особые указания").

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

- Дети

Безопасность и эффективность применения элтромбопага у детей не установлены.

- Пациенты пожилого возраста

Имеются ограниченные данные по применению элтромбопага у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В ходе клинических исследований элтромбопага не было отмечено клинически значимых различий в безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами.

Другие клинические данные также указывают на отсутствие различий в ответе на лечение у пожилых пациентов и более молодого возраста, однако нельзя исключить повышенную чувствительность к препарату у отдельных пациентов пожилого возраста.

- Пациенты с нарушением функции печени

Необходимо соблюдать осторожность при назначении элтромбопага пациентам с ИТП и нарушением функции печени (индекс >5 по шкале Чайлд-Пью). Если использование элтромбопага у пациентов с ИТП, имеющих нарушение функции печени считается целесообразным, рекомендуется начинать лечение элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки.

Увеличивать дозу препарата Револейд пациентам с нарушениями функции печени следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

У пациентов с хроническим ВГС и с нарушением функций печени и у пациентов с ТАА с нарушением функции печени следует назначать препарат Револейд в дозе 25 мг 1 раз в сутки.

- Выходцы из стран Восточной Азии

У пациентов азиатской расы (например, китайцев, японцев, корейцев, тайцев и жителей Тайваня), включая пациентов с нарушением функции печени, лечение препаратом Револейд следует начинать в дозе 25 мг 1 раз в сутки.

Необходимо продолжать осуществлять мониторинг содержания тромбоцитов у пациентов и корректировать дозу в соответствии с рекомендациями (см. таблицы № 1-3).

Побочные действия:

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Безопасность и эффективность элтромбопага была показана в ходе двух двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований у взрослых пациентов с хронической ИТП, ранее подвергавшихся лечению.

В исследовании RAISE 197 пациентов были рандомизированы в группы элтромбопага (n = 135) и плацебо (n = 62) в соотношении 2:1. Пациенты получали исследуемый препарат в течение периода продолжительностью до 6 месяцев.

В исследовании TRA100773B было рандомизировано 114 пациентов, которые получали лечение на протяжении до 42 дней (либо плацебо (n = 38), либо элтромбопаг (n = 76)).

Исследования ENABLE 1 (TPL103922 N = 716) и ENABLE 2 (TPL108390 N = 805) были рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, многоцентровыми исследованиями для оценки эффективности и безопасности применения элтромбопага у пациентов с тромбоцитопенией и вирусным гепатитом С, которым показана противовирусная терапия.

В исследованиях пациентов с ВГС выборка для оценки безопасности состояла из всех рандомизированных пациентов, которые получали исследуемый препарат согласно двойному слепому методу в части 2 исследований ENABLE 1 (группа лечения элтромбопагом N = 449, плацебо N = 232) и ENABLE 2 (группа лечения элтромбопагом n = 506, плацебо n = 252).

Пациентов анализировали в соответствии с получаемой терапией элтромбопагом (общая выборка для оценки безопасности согласно двойному слепому методу, группа лечения элтромбопагом n = 955 и плацебо n = 484).

Безопасность применения элтромбопага у пациентов с ТАА была оценена в несравнительном открытом исследовании (N = 43), в котором 11 пациентов (26%) получали лечение на протяжении более 6 месяцев, и 7 пациентов (16%) на протяжении более 1 года.

Большинство нежелательных реакций, связанных с элтромбопагом, имели легкую или умеренную выраженность, раннее начало, и в редких случаях служили причиной для ограничения лечения.

Нежелательные реакции перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости (MedDRA). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и <1/10), нечасто (>/=1/1 000 и <1/100), редко (>/=1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ИТП

- Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто: грипп, назофарингит, оральный герпес, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекция верхних дыхательных путей.

Часто: фарингит, инфекции мочевыводящих путей.

- Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: злокачественные новообразования ректосигмоидного отдела толстой кишки.

- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия, анизоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, миелоцитоз, тромбоцитопения, увеличение содержания гемоглобина, увеличение количества палочкоядерных лейкоцитов, уменьшение содержания гемоглобина, увеличение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов.

- Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность.

- Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: анорексия, гипокалиемия, снижение аппетита, повышение аппетита, подагра, гипокальциемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

- Нарушения со стороны психики

Нечасто: нарушение сна (бессонница), тревога, депрессия, апатия, нарушение настроения, плаксивость.

- Нарушения со стороны нервной системы

Часто: парестезия.

Нечасто: дизгевзия, гипестезия, сомноленция, мигрень, тремор, нарушения равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, головная боль (включая сосудистый тип).

- Нарушения со стороны органа зрения

Часто: сухость глаза.

Нечасто: катаракта, нечеткость зрения, помутнение хрусталика, астигматизм, кортикальная катаракта, конъюнктивальные кровоизлияния, боль в глазу, усиленное слезотечение, кровоизлияние в сетчатку, пигментная эпителиальная ретинопатия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, аномальные результаты исследований остроты зрения, блефарит, сухой кератоконъюнктивит.

- Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: боль в ухе, головокружение.

- Нарушения со стороны сердца

Нечасто: тахикардия, острый инфаркт миокарда, сердечно-сосудистое заболевание, цианоз, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

- Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, эмболические осложнения, "приливы" жара, поверхностный тромбофлебит, ощущение "прилива крови", гематома.

- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: тошнота, диарея.

Часто: сухость слизистой оболочки полости рта, рвота.

Нечасто: носовое кровотечение, эмболия легочной артерии, инфаркт легкого, кашель, дискомфорт в носу, пузырьковые высыпания на слизистой ротоглотки, боль в ротоглотке, заболевание околоносовых пазух, синдром обструктивного апноэ во сне.

- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: запор, боли в верхних отделах живота, дискомфорт в животе, ощущение "переполнения" живота, диспепсия, боль в животе, кровотечения из десен, глоссодиния, геморрой, кровотечения из полости рта, болезненность живота, обесцвеченный стул, вздутие живота, пищевое отравление, частая дефекация, рвота с кровью, дискомфорт в полости рта.

- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение активности аланинаминотрасферазы (АЛТ), гипербилирубинемия, отклонение показателей функции печени от нормальных значений.

Нечасто: холестаз, поражение печени, гепатит.

- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: алопеция, сыпь.

Нечасто: зуд, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, генерализованный зуд, крапивница, дерматоз, петехии, холодный пот, эритема, меланоз, ночная потливость, нарушение пигментации кожи, нарушение окраски кожи, эксфолиация кожи, отечность лица.

- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: боль в спине, боль в грудной клетке костно-мышечного характера, костно-мышечная боль, миалгия, артралгия, мышечный спазм, боль в костях, боль в конечностях, ощущение тяжести.

Нечасто: мышечная слабость.

- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, протеинурия, повышенное содержание мочевины в крови, повышенное содержание креатинина в крови, повышенное отношение белок/креатинин в моче.

- Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто: утомляемость, периферический отек, боль в груди, ощущение жара, боль, кровотечение в месте пункции сосуда, астения, ощущение беспокойства, болезненное состояние, воспаление раны, гриппоподобный синдром, недомогание, воспаление слизистой, некардиальная боль в грудной клетке, лихорадка, ощущение инородного тела.

Л- абораторные и инструментальные данные

Нечасто: повышение содержания альбумина в крови, повышенная активность щелочной фосфатазы, повышение содержания общего белка, увеличение веса, уменьшение содержания альбумина в крови, увеличение рН мочи.

- Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Нечасто: ушиб, солнечный ожог.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С

- Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: инфекции мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, оральный герпес, гастроэнтерит, фарингит.

- Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто: злокачественные новообразования печени.

- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: анемия.

Часто: лимфопения, гемолитическая анемия.

- Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: понижение аппетита.

Часто: гипергликемия, аномальная потеря веса.

- Нарушения психики

Очень часто: бессонница.

Часто: депрессия, тревога, нарушение сна, состояние спутанности сознания, возбуждение.

- Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение, нарушение внимания, дисгевзия, печеночная энцефалопатия, летаргия, нарушение памяти, парестезия.

- Нарушения со стороны органа зрения

Часто: катаракта, экссудаты сетчатки, сухость глаз, желтушность склер, кровоизлияния в сетчатку.

- Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: вертиго.

- Нарушения со стороны сердца

Часто: ощущение сердцебиения.

- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель.

Часто: одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, продуктивный кашель.

- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, диарея.

Часто: рвота, асцит, боль в животе, боль в верхних отделах живота, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие живота, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в животе, гастрит, варикозное расширение вен пищевода, афтозный стоматит, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода.

- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: гипербилирубинемия, желтуха, тромбоз воротной вены, печеночная недостаточность.

- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: зуд, алопеция.

Часто: сыпь, сухость кожи, экзема, зудящие кожные высыпания, эритема, гипергидроз, генерализованный зуд, ночная потливость, поражение кожи.

- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто: миалгия.

Часто: артралгия, мышечные спазмы, боль в спине, боль в конечностях, костно-мышечная боль, боль в костях.

- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: дизурия,

- Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: утомляемость, гипертермия, лихорадка, астения, периферический отек, гриппоподобное заболевание, озноб.

Часто: раздражительность, боль, недомогание, реакция в месте инъекции, некардиальная боль в грудной клетке, отек, сыпь в месте инъекции, дискомфорт в грудной клетке, зуд в месте инъекции.

- Лабораторные и инструментальные данные

Часто: повышенное содержание билирубина в крови, снижение веса, лейкопения, уменьшение содержании гемоглобина, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, увеличение международного нормализованного отношения, удлинение АЧТВ, гипергликемия, уменьшение содержания альбумина в крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С ТАА

- Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея.

- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: боль в животе, диарея, тошнота.

- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: повышение активности трансаминаз.

- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: кровоподтеки.

- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто: артралгия, мышечные спазмы, боль в конечностях.

- Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: головокружение, утомляемость, фебрильная нейтропения, гипертермия.

В несравнительном открытом исследовании ТАА у пациентов определяли наличие цитогенетических отклонений в аспирационных биоптатах костного мозга. У 7 пациентов были обнаружены впервые выявленные цитогенетические аномалии, из них у 5 пациентов были изменения в 7-й хромосоме.

ПОСТРЕГИСТРАЦИОННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

При применении элтромбопага в пострегистрационный период были зарегистрированы следующие нежелательные реакции.

Сведении о них были получены из спонтанных сообщений, а также они были зарегистрированы в качестве серьезных нежелательных явлений в реестрах, в исследованиях, спонсированных исследователем, клинико-фармакологических исследованиях и поисковых исследованиях при применении по неутвержденным показаниям.

- Нарушения со стороны сосудов

Редко: тромботическая микроангиопатия с острой почечной недостаточностью.

Передозировка:

Симптомы

В ходе клинических исследований зарегистрирован один случай передозировки, когда пациент принял внутрь 500 мг элтромбопага. При этом отмечались следующие симптомы: нераспространенная сыпь, преходящая брадикардия, утомляемость и повышение уровня трансаминаз. Данные изменения были обратимыми.

Лечение

В случае передозировки возможно значительное увеличение количества тромбоцитов, что может приводить к тромботическим/тромбоэмболическим осложнениям. В случае передозировки следует рассмотреть вопрос о приеме внутрь препаратов, содержащих катионы металлов, например, кальция, алюминия или магния, для уменьшения всасывания элтромбопага. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов. Лечение элтромбопагом возобновляют в соответствии с рекомендациями по режиму дозирования.

Поскольку почечная экскреция не является основным путем выведения элтромбопага, который активно связывается с белками плазмы крови, вероятнее всего, гемодиализ не является эффективным методом существенного ускорения выведения элтромбопага из организма.

Взаимодействие:

- Розувастатин: исследования in vitro показали, что элтромбопаг не является субстратом для транспортного полипептида органических анионов OATP1B1, но выступает в роли ингибитора этого транспортировщика. Результаты исследований in vitro также позволили установить, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP.

При совместном применении элтромбопага и розувастатина в рамках клинического исследования лекарственного взаимодействия наблюдали повышение концентрации розувастатина в плазме крови. При совместном применении с элтромбопагом следует рассмотреть вопрос о снижении дозы розувастатина, а также проводить тщательный мониторинг. В клинических исследованиях элтромбопага при комбинированной терапии с розувастатином было рекомендовано снижение дозы последнего на 50%. При комбинированном применении элтромбопага и прочих субстратов полипептидных транспортеров органических анионов (ОАТР1B1) и BCRP следует соблюдать осторожность.

ВЛИЯНИЕ ЭЛТРОМБОПАГА НА ДРУГИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

- Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА: в исследованиях in vitro было установлено, что элтромбопаг не является субстратом для транспортного полипептида органических анионов OATP1B1, но выступает в роли ингибитора этого переносчика. В исследовании in vitro также установлено, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP). При применении элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки у 39 здоровых взрослых добровольцев было отмечено повышение Сmах розувастатина в плазме крови на 103% (90% доверительный интервал [ДИ]: 82%, 126%) и AUC0-oo на 55% (90% ДИ: 42%, 69%). Возникновение взаимодействий также ожидается при применении элтромбопага с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА, включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. При совместном применении с элтромбопагом необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы статинов и обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациента в отношении нежелательных реакций статинов.

- Субстраты OATP1B1 и BCRP: совместное применение элтромбопага и субстратов OATP1B1 (например, метотрексата) и BCRP субстратов (например, топотекана и метотрексата) необходимо осуществлять с осторожностью.

- Субстраты цитохрома P450: в исследованиях с микросомами печени человека было продемонстрировано, что элтромбопаг (до 100 мкмоль/л) в исследованиях in vitro не вызывал ингибирования ферментов 1A2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 3А4/5 и 4А9/11 цитохрома CYP450, но являлся ингибитором цитохромов CYP2C8 и CYP2C9, что было подтверждено с помощью применения паклитаксела и диклофенака в качестве зондовых субстратов. При применении элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки на протяжении 7 дней 24 здоровыми добровольцами мужского пола не было зарегистрировано признаков ингибирования или индукции метаболизма зондовых субстратов для 1A2 (кофеин), 2C19 (омепразол), 2C9 (флурбипрофен) или 3А4 (мидазолам) у человека. Клинически значимых взаимодействий при одновременном применении элтромбопага и субстратов CYP450 не ожидается.

- Ингибиторы протеазы вируса гепатита С: при совместном применении элтромбопага и телапревира или боцепревира корректировки дозы элтромбопага не требуется. При сопутствующем применении элтромбопага в однократной дозе 200 мг и телапревира в дозе 750 мг каждые 8 часов не наблюдалось изменений экспозиции телапревира в плазме крови.

При одновременном применении элтромбопага в однократной дозе 200 мг и боцепревира в дозе 800 мг каждые 8 часов не наблюдалось изменений AUC(0-t) боцепревира в плазме крови, но отмечалось повышение Cmax на 20% и снижение Cmin на 32%. Клиническая значимость снижения Cmin не установлена, рекомендуется усиленный клинический и лабораторный мониторинг супрессии вируса гепатита С.

ВЛИЯНИЕ ДРУГИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ЭЛТРОМБОПАГ

- Поливалентные катионы (образование хелатных комплексов): элтромбопаг образует хелатные соединения с такими поливалентными катионами, как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Применение элтробопага в однократной дозе 75 мг в сочетании с антацидом, содержащим поливалентные катионы (1524 мг алюминия гидроксида и 1425 мг магния карбоната) приводило к снижению и AUC0-oo элтромбопага на 70% (90% ДИ: 64%, 76%) и Сmах на 70% (90% ДИ: 62%, 76%).

Во избежание значительного снижения всасывания элтромбопага интервал между приемом антацидов, молочных продуктов и других продуктов, содержащих поливалентные катионы, например, минеральные добавки, должен составлять не менее 4 часов до или после приема элтромбопага.

- Взаимодействие с пищей: введение однократной дозы элтромбопага 50 мг со стандартным высококалорийным завтраком, содержащим большое количество жира и молочные продукты, снижает показатели и AUC0-oo на 59% (90% ДИ: 54%, 64%) и Сmах на 65% (90% ДИ: 59%, 70%). Пища с небольшим содержанием кальция (<50 мг кальция), включающая фрукты, постную ветчину, говядину, соевое молоко, крупу, фруктовый сок (без добавок кальция, железа и магния), не оказывает существенного влияния на плазменную экспозицию элтромбопага вне зависимости от калорийности и содержания жира в пище.

- Комбинация лопинавира с ритонавиром: одновременное применение элтромбопага и комбинации лопинавира с ритонавиром может привести к снижению концентрации элтромбопага. В исследовании с участием 40 здоровых добровольцев было установлено, что одновременное однократное применение элтромбопага в дозе 100 мг и многократное применение комбинации лопинавира с ритонавиром в дозе 400 мг/100 мг 2 раза в сутки приводило к снижению значения AUC0-oo элтромбопага в плазме крови на 17% (90% ДИ: 6,6%, 26,6%). Следовательно, при одновременном применении элтромбопага и комбинации лопинавира с ритонавиром необходимо проявлять повышенную осторожность. Необходим тщательный контроль количества тромбоцитов для надлежащего подбора дозы элтромбопага при назначении или отмене комбинации лопинавира с ритонавиром.

- Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8: элтромбопаг метаболизируется различными путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные препараты, ингибирующие или индуцирующие отдельный фермент, по-видимому, не оказывают значимого влияния на концентрацию элтромбопага в плазме крови, в то время как лекарственные препараты, ингибирующие или индуцирующие несколько ферментов, могут повышать (например, флувоксамин) или снижать (например, рифампицин) концентрацию элтромбопага в плазме крови.

Особые указания:

Эффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения других заболеваний и состояний, сопровождающихся тромбоцитопенией, включая тромбоцитопению после химиотерапии и миелодиспластические синдромы, в настоящее время не установлены.

- Мониторинг функции печени

Применение элтромбопага может вызвать отклонения лабораторных показателей функции печени. В клинических исследованиях применения элтромбопага у пациентов с хронической ИТП отмечено повышение активности сывороточных АЛТ, АСТ и концентрации непрямого билирубина. Эти реакции носили по большей части легкий (1-2-я степени) и обратимый характер без клинически значимых симптомов, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. По данным 2-х плацебоконтролируемых исследований нежелательные реакции в виде повышения активности АЛТ у пациентов с ИТП были отмечены у 5,7% и 4,0% пациентов, получавших лечение элтромбопагом и плацебо, соответственно.

В 2-х контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС были зарегистрированы случаи >/=3-кратного увеличения значения верхней границы нормы (ВГН) АЛТ или АСТ у 34% и 38% пациентов при приеме в группе элтромбопага и в группе плацебо, соответственно. Назначение элтромбопага совместно с комбинацией пэгинтерферона и рибавирина было косвенно связано с гипербилирубинемией. Были зарегистрированы случаи >/=1,5-кратного увеличения общего билирубина выше значения ВГН в 76% и 50% при приеме в группе элтромбопага и в группе плацебо, соответственно.

Сывороточные активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина необходимо оценить до начала лечения элтромбопагом, затем контролировать каждые 2 недели во время титрации дозы, а также ежемесячно после установления стабильной дозы.

Повторное исследование после выявления отклонения тестов функции печени проводят в течение 3-5 дней. Если сывороточная концентрация общего билирубина увеличена, следует определить концентрации его отдельных фракций. В случае подтверждения отклонения мониторинг продолжают до момента разрешения данного явления, его стабилизации либо возвращения показателей к исходному уровню.

Лечение элтромбопагом прекращают в случае увеличения активности АЛТ при >/=3-кратном повышении значения ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или >/=3-кратном увеличении относительно исходного уровня у пациентов с повышенной активностью АЛТ до начала лечения и следующих признаков:

- прогрессирование отклонения, либо

- сохранение отклонения >/=4 недель, либо

- его сочетание с повышением концентрации прямого билирубина, либо

- его сочетание с клиническими симптомами поражения печени или признаками декомпенсации функции печени.

У пациентов с заболеваниями печени элтромбопаг следует назначать с осторожностью. Необходимо использовать минимальную начальную дозу элтромбопага при назначении пациентам с ИТП и ТАА и нарушениями функции печени.

- Декомпенсация функции печени (применение с интерферонами)

У пациентов с хроническим ВГС и циррозом печени при лечении интерферонами альфа может существовать риск декомпенсации функции печени, в некоторых случаях с летальным исходом. В двух контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, в которых элтромбопаг использовали по мере необходимости для достижения целевого количества тромбоцитов, необходимого для проведения противовирусной терапии, о результатах по безопасности, свидетельствующих о декомпенсации функции печени, чаще сообщали в группе элтромбопага (13%), чем в группе плацебо (7%). У пациентов с низким уровнем альбумина (<3,5 г/дл) или баллом >/=10 по шкале MELD (модель конечной стадии заболевания печени) на исходном уровне был более высокий риск декомпенсации функции печени. Пациентов с такими характеристиками следует тщательно наблюдать на наличие признаков и симптомов декомпенсации функции печени. Для получения информации о критериях отмены используйте инструкцию по применению соответствующих препаратов интерферона. Прием препарата Револейд следует прекратить, если противовирусную терапию отменили в связи с декомпенсацией функции печени.

- Тромботические и/или тромбоэмболические осложнения

Содержание тромбоцитов выше нормы представляет теоретический риск тромботических и/или тромбоэмболических осложнений. В клинических исследованиях элтромбопага у пациентов с ИТП тромбоэмболические осложнения наблюдались при низком и нормальном содержании тромбоцитов.

Пациентам с известными факторами риска тромбоэмболических осложнений (таких как мутация фактора V (Leiden), дефицит АТIII, антифосфолипидный синдром и др.) следует уделять особое внимание при назначении элтромбопага.

Следует тщательно контролировать содержание тромбоцитов и рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене элтромбопага, если содержание тромбоцитов превышает целевые значения.

В исследованиях по ИТП у 17 из 446 пациентов (3,8%) был отмечен 21 тромботической и/или тромбоэмболический эпизод. Тромбоэмболии включали: эмболию, в том числе легочную эмболию, тромбоз глубоких вен, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заподозренный пролонгированный обратимый ишемический неврологический дефицит.

Не следует применять элтромбопаг для лечения пациентов с нарушением функции печени (>/=5 баллов по шкале Чайлд-Пью), если ожидаемая польза не превышает установленный риск тромбоза воротной вены. Если лечение считается целесообразным, следует соблюдать осторожность при применении элтромбопага у пациентов с нарушением функции печени.

В 2-х контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, получавших терапию интерфероном, у 31 из 955 пациентов (3%), получавших элтромбопаг, и у 5 из 484 пациентов (1%), получавших плацебо, отмечались тромботические и/или тромбоэмболические осложнения. Тромбоз воротной вены был наиболее распространенным из тромботических и/или тромбоэмболических осложнений в обеих группах (у 1% пациентов, получавших элтромбопаг и 1% пациентов, получавших плацебо). Временной связи между началом лечения и развитием тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не наблюдалось. Большинство случаев тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не привело к прекращению противовирусной терапии.

В контролируемом исследовании с участием пациентов с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени (n = 288), перенесших элективные инвазивные вмешательства, риск тромбоза в системе воротной вены был повышен у пациентов, получавших элтромбопаг в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней.

У шести из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническим заболеванием печени, получавших элтромбопаг, развились тромбоэмболические явлении (все в портальной венозной системе), а в группе плацебо тромбоэмболические явления развились у двух из 145 (1%) пациентов (1 случай в портальной венозной системе, и 1 случай инфаркта миокарда). У пяти пациентов, получавших лечение элтромбопагом, тромбоэмболические явления развились в течение 14 дней после завершения приема элтромбопага при количестве тромбоцитов, превышавшем 200000/мкл.

Препарат Револейд не следует применять для лечения тромбоцитопении у пациентов с хроническим заболеванием печени в рамках подготовки к инвазивным процедурам (например, биопсия печени, трансюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование, эндоскопический метод лечения варикозного расширения вен пищевода).

- Кровотечение после прекращения лечения элтромбопагом

После прекращения лечения элтромбопагом у большинства пациентов содержание тромбоцитов в течение 2 недель возвращается к исходному значению, что повышает риск развития кровотечения, а в некоторых случаях может привести к кровотечению. Содержание тромбоцитов необходимо еженедельно контролировать па протяжении 4 недель после отмены элтромбопага.

- Образование ретикулина а костном мозге и риск фиброза костного мозга

Агонисты TPO-R, включая элтромбопаг, могут повышать риск образования или разрастания ретикулиновых волокон в костном мозге.

Перед началом лечения элтромбопагом следует оценить мазки периферической крови для определения исходного уровня морфологических изменений клеток. После достижения стабильной дозы элтромбопага ежемесячно выполняют полный клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.

При выявлении незрелых или диспластических клеток следует провести исследование мазка периферической крови на предмет появления новых либо усиления существующих морфологических изменений (например, появления каплевидных и ядерных эритроцитов, незрелых лейкоцитов) или выявления цитопении. При появлении у пациента новых, либо усилении существующих морфологических отклонений или цитопении следует прекратить лечение элтромбопагом и рассмотреть вопрос о диагностической биопсии костного мозга, включая окраску мазка с целью выявления фиброза.

- Злокачественные новообразования и прогрессирование злокачественных новообразований

Существует теоретическая возможность, что агонисты TPO-R могут стимулировать прогрессирование существующих гематологических новообразований, например, миелодиспластического синдрома (МДС). В ходе клинических исследований у пациентов с ИТП (n = 493) и ВГС (n = 1439) не было показано различий в частоте развития злокачественных новообразований или злокачественных заболеваний крови между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими элтромбопаг.

Это согласуется с информацией, полученной в ходе доклинических исследований, в которых не было получено свидетельств злокачественной пролиферации клеток при инкубации в присутствии элтромбопага клеточных линий МДС, клеточных линий различных типов лейкоза и клеточных линий солидных опухолей (толстого кишечника, предстательной железы, яичников и легких).

- Катаракта

В токсикологических исследованиях элтромбопага у грызунов выявлялась катаракта. Рекомендуется плановый мониторинг пациентов на предмет развития катаракты.

В контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, которые получали лечение на основе интерферонов (n = 1439), сообщали о прогрессировании катаракты, существовавшей исходно, или о появлении катаракты у 8% пациентов в группе элтромбопага и 5% пациентов в группе плацебо.

- Удлинение интервала QT/QTc

Исследование влияния препарата на интервал QTc с участием здоровых добровольцев, получавших элтромбопаг в дозе 150 мг в сутки, не выявило клинически значимого эффекта препарата на реполяризацию сердца. Удлинение интервала QTc регистрировали в клинических исследованиях с участием пациентов с ИТП и пациентов с тромбоцитопенией, инфицированных ВГС. Клиническая значимость данных явлений удлинения интервала QTc не установлена.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ

Беременность

Эффекты элтромбопага у беременных неизвестны.

Элтромбопаг должен применяться во время беременности лишь в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает все потенциальные риски для плода.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком.

Лечение элтромбопагом не рекомендовано женщинам в период лактации, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает все потенциальные риски для ребенка.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Исследования по влиянию элтромбопага на способность к управлению автомобилем или работе с механизмами не проводились. На основании фармакологических свойств элтромбопага отрицательное влияние на такие виды деятельности не ожидается.

Однако при оценке способности пациента выполнять действия, которые требуют быстроты мышления, двигательных и познавательных навыков, следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений элтромбопага.

Срок годности:

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

При температуре не выше 30град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 09.10.2015

Производитель: Глаксо Вэллком С.А. (Glaxo Wellcome S.A.), Испания

Владелец регистрационного удостоверения: Novartis Pharma AG, Швейцария

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 25 мг, блистеры

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛСР-010032/09 от 09.12.2009

Дата переоформления РУ: 29.09.2015

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-010032/09-091209

Производитель: Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед, Великобритания

Владелец регистрационного удостоверения: ГлаксоСмитКляйн Трейдинг ЗАО, Россия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 7 шт./25 мг, блистеры

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛСР-010032/09 от 09.12.2009

Дата переоформления РУ: 29.09.2015

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Производитель: Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лтд (Glaxo Operations UK Limited), Великобритания

Владелец регистрационного удостоверения: ГлаксоСмитКляйн Трейдинг ЗАО, Россия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 50 мг, упаковки ячейковые контурные; таблетки покрытые пленочной оболочкой 25 мг, упаковки ячейковые контурные

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛСР-010032/09 от 09.12.2009

Дата переоформления РУ: 29.09.2015

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-010032/09-091209