Невирапин (Невирапин)

Торговое название: Невирапин (Nevirapine)

Международное название: Невирапин& (Nevirapine)

Фармакологическая группа: противовирусное ВИЧ средство

Фармакологическая группа по АТХ: J05AG01. Невирапин

Фармакологическое действие: анти-ВИЧ, противовирусное

Состав:

Одна таблетка содержит:

- действующее вещество - невирапин 200 мг;

- вспомогательные вещества: - лактозы моногидрат - 340.0 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 212,0 мг; карбоксиметилкрахмал натрия - 26,0 мг; повидон-К30 - 6,0 мг; кремния диоксид коллоидный - 8,0 мг; магния стеарат - 8,0 мг.

Описание:

Овальные двояковыпуклые таблетки, белого или почти белого цвета. На одной стороне таблетки гравировки "С" и "35" и между ними риска, на другой стороне таблетки только риска.

Фармакодинамика:

Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Невирапин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка этого фермента. Не конкурирует с матричными или нуклеозидными трифосфатами.

Невирапин не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клеток эукариот (таких как ДМК-полимеразы человека альфа-, бета-, гамма- или сигма-ДНК). В комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами уменьшает вирусную нагрузку и увеличивает количество СD4+-клеток. При монотерапии быстро развивается устойчивость. In vitro развивается перекрестная резистентность с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Фармакокинетика:

Невирапин хорошо (>90%) всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность - 93%. После однократного приема препарата в дозе 200 мг максимальная концентрация (Cmax) составляла 1,6-2,4 мкг/мл, время достижения максимальной концентрации (ТСmax) - 4 часа. После многократного приема препарата в дозах от 200 до 400 мг/день максимальная концентрация невирапина увеличивалась линейно в зависимости от величины дозы. При приеме 400 мг в сутки равновесная Cmax невирапина составляла 5-7,44 мкг/мл, площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) - 109 мкг/мл/ч.

Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом значении pН. Невирапин хорошо проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Связывание невирапина с белками плазмы составляет около 60%. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости у человека составляет 45% от концентраций в плазме.

Невирапин интенсивно биотрансформируется путем метаболизма (реакция окисления) с участием изоферментов цитохрома P450 до нескольких гидроксилированных метаболитов. Окислительный метаболизм невирапина осуществляется, в основном, с помощью изоферментов цитохрома P450 из семейства CYP3A, дополнительную роль могут играть и другие изоферменты. Далее невирапин подвергается конъюгации с глюкуронидами. Элиминируется преимущественно почками - 70,2-92,4% (менее 3% в виде неизмененного вещества), в меньшей степени кишечником - 8,6-11,6%. Невирапин является индуктором микросомальных ферментов печени. В результате аутоиндукции метаболизма терминальный период полувыведения (Т1/2) снижается с 45 ч (при однократном приеме) до 25-30 ч (при многократном приеме).

Пол

Клиренс у женщин на 13,8% ниже, чем у мужчин. Фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов не изменяется в зависимости от возраста (диапазон 18-68 лет) или расы (негроидная, латиноамериканская или европеоидная раса).

Недостаточность функции почек

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) фармакокинетика не изменяется, однако при терминальной ХПН, требующей проведения диализа, AUC невирапина снижается на 43,5%. Отмечается кумуляция гидроксиметаболитов в плазме, поэтому взрослым пациентам рекомендуется вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, которая компенсирует влияние диализа на клиренс препарата.

Недостаточность функции печени

Невирапин не должен применяться у пациентов с тяжелой степенью тяжести нарушений функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты с легкой и средней степенью тяжести нарушений функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) не требуется подбор доз, но за такими пациентами необходимо тщательное наблюдение в целях регистрации нежелательных лекарственных реакций.

Показания к применению:

Лечение ВИЧ 1-инфекции у взрослых (в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами).

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к невирапину и/или компонентам препарата;

- Детский возраст до 18 лет и старше 65 лет;

- Вес менее 50 кг или площадь поверхности тела менее 1,25 квадратного метра;

- Нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) или в случае исходного увеличения активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ), более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, до тех пор, пока активность АСТ/АЛТ не снизится (устойчиво) до уровня, который не превышает верхнюю границу нормы в 5 раз;

- Повторное назначение пациентам, у которых ранее, в ходе терапии невирапином потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи, реакций гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином; отмечалось повышение активности АСТ или АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени;

- Одновременное применение с препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) (вследствие риска снижения концентрации невирапина в плазме и уменьшения его клинического эффекта); с рифампицином; с итраконазолом, кетоконазолом; с эфавирензом, делавердином, этравирином, рилпивирином, атазанавиром/ритонавиром, фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира), боцепревиром, элвитегравиром (совместно с кобицистатом);

- Наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

Нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью); одновременное применение с рифабутином, флуконазолом, итраконазолом, телапревиром, варфарином, метадоном, лопинавиром/ритонавиром, клариторомицином, этинилэстадиолом, индинавиром.

Режим дозирования:

Внутрь.

Невирапин может приниматься независимо от приема пищи.

Препарат должен приниматься только в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами (необходимо руководствоваться информацией, изложенной в инструкции по применению конкретного лекарственного средства).

Для снижения частоты развития кожной сыпи взрослым следует принимать только одну дозу препарата в день в течение первых 14 дней ("вводный период"). Если в этом периоде развивается кожная сыпь, то следует немедленно обратиться к врачу за консультацией и не повышать дозу.

По одной таблетке (200 мг) ежедневно в течение первых 14 дней (использование этого начального периода необходимо, так как установлено, что при этом уменьшается частота развития сыпи), а в последующем по одной таблетке (200 мг) 2 раза в день. Максимальная суточная доза не должна превышать 400 мг.

При XПН с клиренсом креатинина (КК) больше или равно20 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с XПН, которым проводится диализ, после процедуры дополнительно назначается 200 мг.

При нарушении функции печени легкой и средней степенью тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Режим дозирования у лиц, старше 65 лет не установлен.

В случае пропуска приема препарата в течение 8 часов, пациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принять пропущенную дозу. Если время приема дозы пропущено более чем на 8 часов, пациент должен принять следующую дозу в обычное время.

Пациенты, у которых во время 14-дневного начального периода ежедневного приема препарата в дозе 200 мг в день отмечается сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Однако более 28 дней невирапин в дозе 200 мг/сут не применяют (требуется подбор альтернативной терапии).

Пациенты, прервавшие прием невирапина на срок более 7 дней, при возобновлении терапии должны вновь использовать рекомендуемый режим применения, то есть принимать препарат в дозе 200 мг 1 раз в день (начальный период), а затем одну таблетку 200 мг 2 раза в день.

Предотвращение передачи ВИЧ от матери ребенку.

Рекомендуется следующий режим дозирования для беременных: однократный прием 200 мг как можно быстрее после начала родов.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 20 мл/мин), требующей проведения диализа, рекомендуется вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг. Пациентам, клиренс креатинина у которых более 20 мл/мин, не требуется коррекции дозы невирапина.

Недостаточность функции печени

Пациентам с легкой и средней степенью тяжести нарушений функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) не требуется подбор доз, но за такими пациентами необходимо тщательное наблюдение в целях регистрации нежелательных лекарственных реакций.

Побочные действия:

Наиболее частыми нежелательными явлениями были сыпь, аллергические реакции, изменение показателей функции печени, тошнота, утомляемость, лихорадка, головная боль, рвота, диарея, боль в животе и миалгия.

Нежелательные явления вероятно связанные с терапией невирапином встречались со следующей частотой: очень часто (больше или равно1/10), часто (больше или равно1/100; <1/10); нечасто (больше или равно1/1000; <1/100), редко (больше или равно1/10000; <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны лабораторных показателей:

Часто: - изменение показателей функции печени (повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, повышение общего билирубина, щелочной фосфатазы);

Нечасто: - гипофосфатемия;

Со стороны системы крови и кроветворных органов:

Часто: - гранулоцитопения

Нечасто: - анемия;

Со стороны нервной системы:

Часто: - головная боль;

Со стороны пищеварительной системы:

Часто: - тошнота, рвота, диарея, боль в животе;

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

Очень часто: - сыпь

Нечасто: - синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (который может приводить к смерти), ангионевротический отек, крапивница;

Со стороны опорно-двигательной системы:

Часто: - миалгия

Нечасто: - артралгия

Со стороны иммунной системы:

Часто: - аллергические реакции (включая ангоиневротический отек, крапивницу);

Редко: - лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и общими симптомами, анафилаксия;

Со стороны гепатобилиарной системы:

Часто: - гепатит, в том числе серьезная и опасная для жизни гепатотоксичность;

Нечасто: - желтуха

Редко: - фулминантный гепатит (в том числе с летальным исходом);

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нечасто - повышение артериального давления;

Прочие:

Часто: - лихорадка, усталость;

На фоне комбинированной антиретровирусной терапии отмечались перераспределение подкожной клетчатки (истончение подкожной клетчатки лица и на периферии и ее увеличение в области живота, внутренних органов, груди и живота, гипертрофия молочных желез); метаболические нарушения; гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия, панкреатит, периферическая нейропатия, тромбоцитопении, нейтропения.

Постмаркетинговый опыт: сонливость; рвота; желтуха, тяжелый гепатит, печеночная недостаточность, некроз печени; анемия, эозинофилия, нейтропения; гипофосфатемия; артралгия, рабдомиолиз; парестезии; поражение почек; повышение артериального давления; синдром реактивности иммунитета; остеонекроз.

Передозировка:

Симптомы: отек, узловатая эритема, усталость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, легочные инфильтраты, сыпь, вертиго, рвота, повышение активности "печеночных" трансаминаз, снижение массы тела.

Лечение: отмена невирапина, антидот не известен.

Взаимодействие:

Является индуктором изоферментов CYP3A и потенциально изоферментов CYP2B6, максимальная индукция наблюдается в течение 2-4 недель после начала терапии. Может привести к снижению концентраций в плазме других одновременно применяющихся лекарственных препаратов, которые интенсивно метаболизируются изоферментами CYP3A или изоферментами CYP2B6. Если у пациента, которому ранее был подобран режим дозирования какого-либо препарата, метаболизирующегося с помощью изофермента CYP3А или CYP2B6, начинается лечение невирапином, может возникнуть необходимость в коррекции дозы этого препарата. Максимальная индукция наблюдается в течение 2-4 недель после начала терапии.

Прием пищи, антацидов и препаратов с щелочной буферной средой не влияет на абсорбцию невирапина.

Нуклеозидные аналоги.

При одновременном применении невирапина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (диданозином 100-150 мг 2 раза в сутки; ламивудином 150 мг 2 раза в сутки, ставудином 30/40 мг 2 раза в сутки, тенофовиром 300 мг в сутки, зидовудином 100-200 мг 3 раза в сутки; залцитабином 0,125-0,25 мг 3 раза в сутки, эмтрицитабином и абакавиром) коррекции режима дозирования невирапина не требуется.

Ненуклеозидные аналоги.

Не рекомендуется одновременное применение со следующими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эфавирензом 600 мг/сут (кумуляция токсичности, отсутствие аддитивного эффекта; снижение AUC, минимальной концентрации (Сmin) и Cmax эфавиренза), делавирдином, этравирином (значительное снижение этравирина в плазме и снижение его эффективности), рилпивирином.

Ингибиторы протеазы ВИЧ.

Одновременное применение атазанавира/ритонавира в комбинации с невирапином противопоказано. При использовании данной комбинации (невирапин с атазанавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки) наблюдается снижение AUC, Сmin и Сmах атазанавира и повышение AUC, Сmin и Cmax невирапина.

Одновременное применение невирапина с фосампренавиром 1400 мг 2 раза в сутки приводит к снижению AUC, Сmin и Cmax фосампренавира, повышению AUC, Сmin и Cmax невирапина, поэтому одновременное применение данной комбинации противопоказано в случае, когда она не применяется совместно с низкой дозой ритонавира.

При одновременном применении со следующими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки; фосампренавиром/ритонавиром 700/100 мг 2 раза в сутки; нелфинавиром 750 мг 3 раза в сутки; ритонавиром 600 мг 2 раза в сутки; саквинавиром/ритонавиром, типранавиром/ритонавиром 500/200 мг 2 раза в сутки коррекции режима дозирования не требуется.

При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки необходимо их повысить дозу до 533/133 мг (4 капсулы) или 500/125 мг (5 таблеток по 100/25 мг) 2 раза в сутки, коррекции дозы невирапина не требуется.

Ингибиторы интегразы.

При одновременном применении с ингибиторами интегразы ВИЧ (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки) коррекция режима дозирования не требуется.

Совместное применение невирапина и элвитегравира (в комбинации с кобицистатом) противопоказано. Кобицистат является ингибитором цитохрома Р4503А, поэтому совместное применение, скорее всего, приведет к изменению концентрации кобицистата и невирапина и плазме.

Ингибиторы слияния.

При одновременном применении с ингибиторами слияния (энфувиртид, маравирок 300 мг/сут) коррекции режима дозирования не требуется.

Ингибиторы протеазы.

При одновременном применении с индинавиром отмечается снижение его концентрации, соответствующих доз для данной комбинации не установлено, но увеличения дозы индинавира могут быть необходимы.

Другие противовирусные препараты.

Боцепревир частично метаболизируется изоферементами CYP3A4, поэтому одновременное применение боцепревира с лекарственными средствами, которые являются индукторами или ингибиторами CYP3A4 может привести к увеличению или уменьшению экспозиции боцепревира. Отмечалось снижение плазменных концентраций боцепревира при одновременном назначении с ННИОТ, имеющими те же пути метаболизма, что и невирапин. Клиническое значение снижения концентраций боцепревира не оценивалось. Одновременное применение боцепревира и невирапина не рекомендуется.

Адефовир. In vitro выявлен слабый антагонизм между невирапином и адефовиром. В клинических исследованиях данное взаимодействие не подтверждено, снижение эффективности не ожидается. Адефовир не влияет на изоферменты цитохрома P450, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, и выводится почками. Не ожидается клинически значимого взаимодействия при одновременном назначении невирапина и адефовира. Коррекции режима дозирования не требуется.

Энтекавир. Учитывая особенности метаболизма (энтекавир не является субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома P450), клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между энтекавиром и невирапином не ожидается. При одновременном применении невирапина и энтекавира коррекция режима дозирования не требуется.

Рибавирин. Рибавирин не является индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450, клинически значимых (фармакокинетических взаимодействий между рибавирином и невирапином не ожидается. При одновременном применении невирапина и рибавирина коррекция режима дозирования не требуется.

Телапревир. Телапревир в основном метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4, а также является субстратом Р-гликопротеина. Лекарственные препараты, являющиеся индукторами CYP3A4 или Р-гликопротеина, могут снижать концентрацию телапревира в плазме крови. При одновременном применении телапревира с другими ННИОТ. имеющими те же пути метаболизма, что и невирапин (например, эфавирензем) отмечается снижение концентрации телапревира в плазме. При одновременном применении невирапина с телапревиром следует соблюдать осторожность, возможна коррекция доз телапревира.

Телбивудин. Учитывая особенности метаболизма (телбивудин не является субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома P450), клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между телбивудином и невирапином не ожидается. При одновременном применении невирапина и телбивудина коррекция режима дозирования не требуется.

Пегилированные интерфероны альфа-2а и альфа-2b.

Не выявлено влияния интерферонов на активность изоферментов CYP2B6, CYP3A4. Поэтому клинически значимого взаимодействия между пегилированными интерферонами альфа-2а и альфа-2b и невирапином не ожидается. При одновременном применении невирапина с указанными препаратами коррекция режима дозирования не требуется.

Индукторы изофермента CYP450.

Не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры рифабутина (150 мг/сут или 300 мг/сут), однако из-за высоких колебаний концентрации последнего у разных лиц, может отмечаться существенное повышение AUC, что требует осторожности при одновременном применении рифабутина и невирапина. Одновременное применение с рифампицином (600 мг/сут) не рекомендуется из-за значительного снижения AUC, Сmin и Cmax невирапина, рекомендуется переход на рифабутин.

Ингибиторы изофермента СYP450.

Значительно снижает AUC, Cmin и Cmax кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и повышает AUC и Cmax его метаболита - 14 - гидроксикларитромицина; т.к. последний проявляет меньшую активность в отношении комплекса Mycobacterium aviumintracellulare, необходимо рассмотреть возможность перехода на азитромицин: дополнительно рекомендуется проводить контроль показателей функции печени.

Вследствие повышения AUC, Cmin и Cmax невирапина в 2 раза при одновременном применении с флуконазолом (200 мг/сут) следует соблюдать осторожность. При одновременном применении с итраконазолом (200 мг/сут) может потребоваться увеличение дозы последнего. Невирапин и итраконазола не следует вводить одновременно в связи с потенциальным снижением концентрации в плазме крови итраконазола. Одновременное применение с кетоконазолом (400 мг/сут) не рекомендуется (снижение AUC, Cmin и Cmax кетоконазола и повышение данных параметров у невирапина). Кетоконазол и эритромицин существенно ингибируют образование гидроксилированных метаболитов невирапина.

При одновременном применении с антацидами/циметидином коррекции режима дозирования не требуется.

Антикоагулянты.

При одновременном применении с варфарином следует усилить контроль за показателями свертывания крови.

Медроксипрогестерон. При одновременном применении с медроксипрогестероном (депо-форма, 150 мг каждые 3 мес.) коррекция режима дозирования не требуется.

Пероральные контрацептивы. При одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,035 мг) или норэтистерон (1 мг/сут), следует использовать дополнительные методы контрацепции. При одновременном применении невирапина с медроксипрогестероном (депо-форма, 150 мг каждые 3 месяца) изменения дозы не требуется.

Метадон. При одновременном применении с метадоном следует иметь в виду возможность развития синдрома "отмены", что может потребовать коррекции дозы метадона.

Зверобой продырявленный. Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими зверобой продырявленный, противопоказано.

Если пациент уже принимает данные препараты, следует проверить концентрацию невирапина и, если возможно, активность вируса, и прекратить применение препаратов содержащих экстракт травы зверобоя. После их отмены концентрация невирапина может повышаться. Может потребоваться изменение дозы препарата Невирапин. После прекращения приема препаратов, содержащих экстракт травы зверобоя, индуктивный эффект может сохраняться в течение, как минимум, 2 недель.

Особые указания:

Невирапин не излечивает ВИЧ-1 инфекцию: у пациентов могут отмечаться заболевания, связанные с прогрессированием ВИЧ-1 инфекции, в т.ч. инфекции, вызываемые условно-патогенной флорой.

Не снижает риска заражения других лиц ВИЧ-1 при половом контакте или при попадании вируса в кровь.

Необходим ежедневный прием препарата. В случае пропуска приема препарата в течение 8 часов, пациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принять пропущенную дозу. Если время приема дозы пропущено более чем на 8 часов, пациент должен принять следующую дозу в обычное время.

Невирапин не должен применяться в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-инфекции или добавляться в качестве единственного препарата к режиму терапии, оказавшемуся неэффективным (быстрое развитие резистентности).

При выборе новых антиретровирусных лекарственных средств, которые предполагается использовать в комбинации с невирапином, следует принимать во внимание возможность развития перекрестной устойчивости. В случае отмены антиретровирусной терапии, содержащей невирапин, необходимо иметь в виду его длительный Т1/2.

Критическое значение имеют первые 18 недель терапии невирапином. В этот период требуется тщательное наблюдение пациентов для выявления возможных тяжелых и опасных для жизни кожных реакций (включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза) или серьезного гепатита/печеночной недостаточности. Наибольший риск гепатологических и дерматологических реакций существует в первые 6 недель терапии. Риск нежелательных явлений со стороны печени повышен у женщин и у пациентов с более высоким числом CD4+-клеток.

Необходимо строго придерживаться рекомендуемого режима терапии, особенно во время начального 14-дневного периода.

Реакции со стороны кожи.

У пациентов, получавших невирапин, отмечались серьезные и угрожающие жизни дерматологические реакции, в том числе со смертельным исходом. Наблюдались случаи синдрома Стивенса-Джонсона (ССД), токсического эпидермального некролиза (ТЭН) и синдрома гиперчувствительности, характеризовавшегося сыпью, общими реакциями и поражением внутренних органов. Необходимо тщательное наблюдение пациентов в течение первых 18 недель лечения. Тщательное наблюдение требуется и в случае развития изолированной сыпи. Невирапин должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения в полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах или мышцах, общее недомогание), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. Невирапин должен быть отменен и не должен назначаться вновь у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами, а также изменениями внутренних органов, в том числе при гепатите, эозинофилии, гранулоцитопении и дисфункции почек, или другими признаками поражения внутренних органов.

Пациентам необходимо сообщить о том, что основным проявлением токсичности невирапина является сыпь. Должен использоваться начальный период лечения, так как установлено, что это уменьшает частоту сыпи. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом невирапина, возникает в первые 6 недель терапии. Поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального периода лечения дозу препарата не следует повышать до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Режим дозирования с применением 200 мг препарата один раз в день не должен продолжаться более 28 дней, к этому моменту времени следует разработать другой режим.

Показано, что одновременное применение преднизона (40 мг/день, в течение первых 14 дней приема невирапина) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а, напротив, может учащать дерматологические реакции в течение первых 6 недель терапии.

К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении препарата в дозе 200 мг в день в течение начального периода терапии. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала симптомов.

Реакции со стороны печени.

У пациентов, лечившихся невирапином, отмечались серьезная или угрожающая жизни гепатотоксичность, включая фатальный фульминантный гепатит. Критическое значение имеют первые 18 недель лечения, в течение которого необходим тщательный контроль. Наивысший риск реакций со стороны печени отмечается в первые 6 недель терапии. Повышенный риск нежелательных гепатологических реакций отмечается у женщин и пациентов с более высоким числом CD4-клеток. Этот риск сохраняется и в дальнейшем, поэтому частый контроль должен продолжаться на протяжении всего лечения. Необходимо проинформировать пациентов о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности невирапина и что появление признаков, указывающих на развитие гепатита, должно быть поводом для незамедлительной консультации с врачом.

Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, в том числе и во время применения режимов, включающих невирапин, отмечается при исходном увеличении активности АСТ или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы и/или при наличии гепатита В и/или С. Риск развития гепатологических реакций, ассоциированных с сыпью, у женщин, в три раза выше, чем у мужчин. Риск развития гепатологических реакций, ассоциированных с сыпью при лечении невирапином, может быть также выше у пациентов с более высоким числом CD4+-клеток. По данным ретроспективного анализа, у женщин с числом CD4+-клеток более 250 клеток/мм3, риск гепатологических реакций, ассоциированных с сыпью, был в 9 раз выше, чем у женщин с числом CD4-клеток менее 250 клеток/мм3.

Повышенный риск наблюдался и у мужчин с числом CD4-клеток >400 клеток/мм3 по сравнению с мужчинами с числом CD4+-клеток <400 клеток/мм3. Невирапин не должен назначаться женщинам с числом CD4+-лимфоцитов более 250 в 1 мм3, и мужчинам с числом CD4+-лимфоцитов более 400 в 1 мм3, у которых в плазме определяется РНК ВИЧ-1, если только польза от приема препарата не превышает риск развития побочных эффектов.

Контроль состояния печени.

При использовании невирапина сообщалось об изменениях показателей функции печени, иногда возникающих уже в первые недели терапии. Бессимптомное повышение активности ферментов печени описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения невирапина. Бессимптомное повышение активности гамма-глутамил трансферазы не является противопоказанием к продолжению терапии.

Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 недель лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения невирапином. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, ахоличный стул, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращаться за медицинской консультацией в таких случаях.

В случае повышения активности АСТ или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы перед началом или в процессе лечения, показатели функции печени должны проверяться более часто во время регулярных клинических визитов. Невирапин не должен назначаться пациентам, у которых исходный уровень АСТ или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока он стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего ВГН).

Если АСТ или АЛТ повышаются более чем в 5 раз выше ВГН в ходе лечения, невирапин должен быть немедленно отменен.

Если уровень АСТ и АЛТ возвращаются к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита, общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение невирапина может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинических соображений. Повторное назначение невирапина должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, в начальной дозе 200 мг/день (в течение 14 дней), с последующим ее повышением до 400 мг/день. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть окончательно отменен.

Если возникает гепатит, сопровождающийся такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха, и лабораторными нарушениями (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета ГГТ), невирапин должен отменяться окончательно. Невирапин не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

Заболевания печени.

Невирапин интенсивно метаболизируется в печени, а метаболиты невирапина выводятся преимущественно почками. Результаты фармакокинетических исследований указывают на необходимость соблюдения осторожности при назначении невирапина пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью). Невирапин не должен назначаться пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, в т.ч. и во время применения режимов, включающих невирапин, отмечаются у пациентов с исходными заболеваниями печени, получающими невирапин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, следует вести тщательное наблюдение; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или отмены терапии.

Рабдомиолиз.

В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с использованием невирапина, наблюдался рабдомиолиз. Пациентов следует предупреждать, что при первых признаках мышечной боли и слабости или потемнении мочи надо немедленно прекратить прием препарата и обратиться к лечащему врачу для определения активности креатинкиназы в крови.

Остеонекроз.

Несмотря на то, что этиология остеонекроза является мултифакторной, имеются сообщения о таких случаях, в особенности, у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией/или продолжительно получающих антиретровирусную терапию. Пациенты должны обратиться за консультацией к лечащему врачу при появлении таких симптомов, как вялость, скованность, боли в суставах или при появлении затруднений при движении.

Липодистрофия.

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдалось перераспределение/накопление жировой клетчатки, включая ожирение центрального типа, увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области ("горб буйвола"), уменьшение объема периферической жировой ткани, уменьшение подкожного жира в области лица, гипертрофию молочных желез и "кушингоидный внешний вид". Механизм развития и отдаленные последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны, их причинно-следственная связь с применением тех или иных антиретровирусных препаратов не установлена.

Синдром восстановления иммунитета.

В начале лечения антиретровирусными средствами ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом возможно обострение воспалительного процесса на фоне бессимптомной оппортунистической инфекции или ее остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики.

Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала проведения антиретровирусной терапии. Например: цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония (Р. Carinii). Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение.

Аутоиммунные заболевания

(такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Другие предостережения.

В случае применения невирапина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось и о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их возникновения можно ожидать при использовании невирапина в комбинации с другими препаратами вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.

У пациентов, получающих невирапин или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Сведений о способности невирапина уменьшать риск горизонтальной трансмиссии ВИЧ-1 другим лицам не имеется.

Несмотря на то, что способность невирапина предотвращать трансмиссию ВИЧ-1 от матери ребенку установлена (у женщин, не получавших другие антиретровирусные препараты), для минимизации возможности передачи ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется более интенсивное лечение матери до родов с применением комбинаций антиретровирусных препаратов (когда это возможно).

У женщин, принимающих невирапин, не следует использовать в качестве основного метода контрацепции оральные противозачаточные средства и другие гормональные методы, так как невирапин может снижать концентрации этих препаратов в плазме.

Кроме того, в случае применения во время терапии невирапином оральных контрацептивных средств в целях гормональной регуляции, необходим контроль за терапевтическим эффектом гормонального лечения.

Фармакокинетические исследования, проведенные у пациентов с нарушениями функции почек, находившихся на гемодиализе, показали, что вспомогательная терапия невирапином с добавлением дозы, составляющей 200 мг, после каждого сеанса диализа может помочь компенсировать влияние диализа на клиренс невирапина. Таким образом, у пациентов с клиренсом креатинина более 20 мл/мин изменений дозирования невирапина не требуется.

Существующие данные фармакокинетических исследований указывают на нецелесообразность одновременного применения рифампицина и невирапина. При необходимости лечения сопутствующего туберкулеза у пациентов, получающих режим терапии, включающий невирапин, может рассматриваться возможность применения рифабутина. Рифабутин и невирапин могут применяться совместно без изменений дозирования.

Гранулоцитопения.

Риск развития гранулоцитопении повышен у пациентов, получающих одновременно невирапин и зидовудин (особенно у больных, получающих зидовудин в высоких дозах и пациентов со сниженным резервом костного мозга). У таких пациентов необходим тщательный мониторинг гематологических показателей.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Полноценных контролируемых исследований лечения у ВИЧ-1-инфицированных беременных до настоящего времени не проводилось. Невирапин должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда возможная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Безопасность и эффективность невирапина, используемого в целях предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку, установлена в случае применения препарата в составе режима терапии, включавшего однократный прием внутрь дозы 200 мг матерью во время родов.

В соответствии с рекомендацией ВОЗ о том, что ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей (во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ), матери, которые получают невирапин, должны прекратить грудное вскармливание.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Специальных исследований в отношении способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Если пациенты испытывают усталость, они должны избегать управления транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Срок годности:

3 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 24.02.2016

Производитель: Анхуи Байокэм Юнайтед Фармасьютикал Ко.Лтд, Китай

Владелец регистрационного удостоверения: Биокад ЗАО, Россия

Формы выпуска: субстанция-порошок, пакеты полиэтиленовые двухслойные

Данные гос. регистрации: ФС-001025 от 25.02.2015

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ФС 001025-250215

Производитель: БратскХимСинтез ООО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: БратскХимСинтез ООО, Россия

Формы выпуска: субстанция-порошок, пакеты полиэтиленовые двухслойные

Данные гос. регистрации: ФС-001614 от 28.02.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ФС 001614-280217

Производитель: Технология лекарств ООО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Технология лекарств ООО, Россия

Формы выпуска: субстанция, пакеты полиэтиленовые

Данные гос. регистрации: ФС-000566 от 25.04.2013

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ФС 000566-250413

Производитель: Фармославль Акционерное общество (АО "Фармославль"), Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Фармославль Акционерное общество (АО "Фармославль"), Россия

Формы выпуска: субстанция-порошок, пакеты полимерные

Данные гос. регистрации: ФС-001487 от 24.08.2016

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Производитель: Хетеро Лабс Лимитед (Hetero Labs Limited), Индия

Владелец регистрационного удостоверения: Hetero Labs Limited, Индия

Формы выпуска: субстанция , полиэтиленовый пакет

Данные гос. регистрации: ФС-000118 от 08.07.2011

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ФС 000118-080711

Производитель: Чжэцзян Хуахай Фармасьютикал Ко.Лтд (Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.Ltd), Китай

Владелец регистрационного удостоверения: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.Ltd, Китай

Формы выпуска: субстанция-порошок, мешки полиэтиленовые двухслойные

Данные гос. регистрации: ФС-000807 от 31.03.2014

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ФС 000807-310314

Производитель: Шанхай Десано Кемикал Фармасьютикалс Ко. Лтд., Китай

Владелец регистрационного удостоверения: Фармсинтез ОАО, Россия

Формы выпуска: субстанция-порошок, пакеты полиэтиленовые двухслойные

Данные гос. регистрации: ФС-000469 от 29.12.2012

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ФС 000469-291212

Производитель: Ауробиндо Фарма Лтд (Aurobindo Pharma Ltd), Индия

Владелец регистрационного удостоверения: Aurobindo Pharma Ltd, Индия

Формы выпуска: таблетки 200 мг, блистеры

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-003018 от 02.06.2015

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 02.06.2020

Номер фармстатьи: ЛП 003018-020615

Производитель: Технология лекарств ООО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Р-Фарм АО, Россия

Формы выпуска: таблетки 200 мг, флаконы полиэтиленовые

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-003760 от 28.07.2016

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 28.07.2021

Производитель: Хетеро Драгс Лимитед (Hetero Drugs Limited), Индия

Владелец регистрационного удостоверения: Hetero Drugs Limited, Индия

Формы выпуска: таблетки 200 мг, флаконы полиэтиленовые; таблетки 200 мг, банки

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛСР-003039/10 от 09.04.2010

Дата переоформления РУ: 02.11.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-003039/10-090410, ЛСР-003039/10-150812

Производитель: Хетеро Лабс Лимитед (Hetero Labs Limited), Индия

Владелец регистрационного удостоверения: Hetero Labs Limited, Индия

Формы выпуска: таблетки 200 мг, флаконы

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛСР-003039/10 от 09.04.2010

Дата переоформления РУ: 02.11.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-003039/10-150812

Производитель: Эмкюр Фармасьютикалз Лтд (Emcure Pharmaceuticals Ltd), Индия

Владелец регистрационного удостоверения: Emcure Pharmaceuticals Ltd, Индия

Формы выпуска: таблетки 200 мг, контейнеры

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-004262 от 28.04.2017

Дата переоформления РУ: 02.11.2017

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 28.04.2022

Номер фармстатьи: ЛП 004262-280417