Рибомустин (Бендамустин)

Торговое название: Рибомустин

Международное название: Бендамустин& (Bendamustine)

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - алкилирующее соединение

Фармакологическая группа по АТХ: L01AA09. Бендамустин

Фармакологическое действие: алкилирующее средство, противоопухолевое, цитостатическое

Состав:

1 флакон содержит:

активное вещество: бендамустина гидрохлорид 25 мг, 100 мг

вспомогательные вещества: маннитол.

Описание:

Лиофилизированный порошок белого цвета, микрокристаллический

Фармакодинамика:

Механизм действия

Бендамустин является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том,что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффектбендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo - на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

Фармакокинетика:

Распределение

После однократной 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела бета-фаза элиминации (T1/2-бета) составляет 28,3 мин. Объем распределения при 30-минутной внутривенной инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации объем распределения составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином.

Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Метаболизм

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (МЗ) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент CYP 1A2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2Е1 и СYР ЗА4.

Элиминация и экскреция

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составило 639,4 мл/мин. Около 20 % введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 часов.

Количества экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин> бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

*Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин <1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функциейпечениипочеквотношениимаксимальнойконцентрации (Сmax),времени достижения максимальной концентрации (t max), площади под кривой "концентрация- время" (AUC), периода полувыведения (Т1/2-бета), объема распределения и выведения.

*Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин, в том числе находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Cmax,t max, AUC, T1/2-бета, объема распределения и выведения.

*Пожилые пациенты: пациенты старше 84 летне включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались.

*Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.

Показания к применению:

Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена).

Индолетные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-ой линии.

Противопоказания:

*Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость;

*Беременность и лактация;

*Умеренная и выраженная печеночная недостаточность;

*Желтуха;

*Количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл;

*Хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии;

*Инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией;

*Детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью:

При легкой печеночной недостаточности, при нарушениях функции почек. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии Рибомустином.

Режим дозирования:

При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Рибомустин предназначен для внутривенного (в/в) введения.

*Хронический лимфоцитарный лейкоз

Рибомустин 100 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 28 дневного цикла (до 6 циклов).

В случае развития гематологической токсичности 3-4 степени или негематологической токсичности > 2 степени выраженности введение Рибомустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов > 1000/мкл и количества тромбоцитов >75000/мкл и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до 1 степени и менее.

Модификация доз при гематологической токсичности:при развитии токсичности 3-4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м2.

Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3-4 степени токсичности дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м2.

*Неходжкинская лимфома

Монотерапия: Рибомустин 120 мг/м2 в виде 60 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 21 дневного цикла (до 8 циклов)

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.

Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 90 мг/м . В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.

Комбинированная терапия: Рибомустин 60 мг/м поверхности тела внутривенно в виде 30 минутной инфузии ежедневно с 1 по 5 дни, винкристин внутривенно в 1 день, преднизолон 100 мг/м внутривенно ежедневно с 1 по 5 дни каждого 21 дневного цикла.

*Применение у пациентов с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нормальной функцией печени (концентрация билирубина в сыворотке крови <1,2 мг/дл). При легкой степени печеночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью. При умеренной (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) в 2.5-10 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или концентрация сывороточного билирубина выше ВГН в 1.5-3 раза) или тяжелой печеночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови > 3 X ВГН) бендамустин применять нельзя.

*Применение у пациентов с нарушением функции почек

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин.

Методы применения и принцип действия:

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий:

Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 510 минутной экспозиции необходимая доза Рибомустина растворяется в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 часов при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения.

Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.

Побочные действия:

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: часто: от >/= 1/100 до < 1/10, нечасто: от >/= 1/1000 до < 1/100, редко: от >/= 1/10 000 до < 1/1000, частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

*Со стороны органов кроветворения:

очень часто - лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения;

часто - кровотечения;

очень редко - гемолиз.

*Со стороны системы пищеварения:

очень часто - тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, боль в животе, диспепсия;

часто - диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина;

очень редко - геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение

*Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто - аритмия, тахикардия, снижение артериального давления;

нечасто - выпот в полости перикарда;

редко -- острая сосудистая недостаточность;

очень редко - инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит

*Со стороны дыхатечъной системы:

часто - нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит;

очень редко - фиброз легких, первичная атипичная пневмония

*Со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль, головокружение, бессонница;

часто - нарушения вкуса, тревожность, депрессия;

редко - повышенная сонливость, афония;

очень редко - парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинэргический синдром, атаксия, энцефалит.

*Со стороны кожи и кожных придатков:

очень часто - алопеция;

часто - кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз;

очень редко эритема, дерматит, зуд, макулопапулезная сыпь.

*Со стороны костно-мышечной системы:

очень часто - боль в спине;

часто - артралгия, боль в конечностях, боль в костях.

*Со стороны иммунной системы:

часто - реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница);

редко - анафилактические/анафилактоидные реакции;

очень редко анафилактический шок.

*Со стороны репродуктивной системы:

часто - аменорея;

очень редко - бесплодие.

*Местные реакции:

часто - боль в месте инъекции, эритема;

редко - некроз окружающих тканей.

*Прочие:

очень часто - повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость,снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто - периферические отеки, гипокалиемия;

редко - сепсис;

очень редко - синдром лизиса опухоли.

Передозировка:

При применении максимальной однократной дозы 280 мг/м2 у пациентов на 7-21 день наблюдались нарушения на ЭКГ, включая удлинение интервала Q-T, синусовая тахикардия, изменения сегмента ST и зубца Т и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Специфический антидот неизвестен. В случае возможной передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ.

Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

Взаимодействие:

Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин(МЗ) и N-десметил-бендамустин(М4) образуются под действием Р450CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1А2 (например омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения. Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

Особые указания:

Лечение Рибомустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

На фоне терапии следует регулярно, как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности "печеночных" ферментов.

Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило наблюдается на 14-20 день, восстановление - через 3-5 недель.

При использовании Рибомустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки где произошла экстравазация.Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену.

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6-ти месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до началалечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата.

При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

Дата актуализации инструкции 23.07.2014

Производитель: Лаборатория Тиссен С.А. (Laboratoires Thissen S.A.), Бельгия

Владелец регистрационного удостоверения: Astellas Pharma Europe B.V., Нидерланды

Формы выпуска: порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 100 мг, флаконы; порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 25 мг, флаконы

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Срок годности: 3 года

Данные гос. регистрации: ЛСР-006546/10 от 08.07.2010

Дата переоформления РУ: 16.12.2016

Состояние регистрационного удостоверения: действующее