Генфатиниб (Иматиниб)

Торговое название: Генфатиниб (Genfatinib)

Международное название: Иматиниб& (Imatinib)

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Фармакологическая группа по АТХ: L01XE01. Иматиниб

Состав:

1 таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:

активное вещество: иматиниба мезилат 119,5 мг или 478,0 мг, что соответствует содержанию иматиниба 100 мг или 400 мг соответственно.

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, опадрай II белый (гипролоза, лактозы моногидрат, макрогол-4000, титана диоксид (E171)), краситель красный очаровательный.

Описание:

Таблетки 100 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, на поперечном разрезе - ядро белого цвета.

Таблетки 400 мг: Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, на поперечном разрезе - ядро белого цвета.

Фармакодинамика:

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Всr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом. Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом. Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в первый день, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме на 7 или 28 день.

- Абсорбция

После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя "площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 964,7 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Сmах на 11%, AUC - на 7.4%) и замедление скорости всасывания по сравнению с приемом натощак.

- Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

- Метаболизм

Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

- Выведение

После перорального приема одной дозы препарат выводится в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - кишечником и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). Период полувыведения составляет около 18 ч. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз/сут, фармакокинетика иматиниба не изменяется. Значение равновесной концентрации превышало значение исходной в 1.5-2.5 раза.

- Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов старше 65 лет было выявлено незначительное увеличение объема распределения иматиниба на 12%.

У пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8.5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11.8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата при приеме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно.

При сравнении значений AUC(0-24) на первый и восьмой дни после повторного приема препарата 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается 1.7-кратная кумуляция иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 20 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1.5-2.0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Показания к применению:

- - Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ХМЛ) у детей и взрослых;

- - Ph+ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

- - впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

- - рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

- - миелодиспластические/миелопролифе ративные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

- - системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;

- - гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой;

- - неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к компонентам препарата, беременность, период кормления грудью, детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью:

Следует с осторожностью применять Генфатиниб пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести, тяжелыми нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4. парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Режим дозирования:

Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды. Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде; таблетки разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл - для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

- При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза препарата Генфатиниб зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

- При Ph+остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза препарата Генфатиниб составляет 600 мг в сутки.

- При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Генфатиниб составляет 400 мг в сутки.

- При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Генфатиниб составляет 800 мг в сутки.

- При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза препарата Генфатиниб составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

- При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленным аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

- Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями печени препарат следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

- Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение препаратом следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки.

Хотя опыт применения иматиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз в сутки.

При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности -- увеличена.

- Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

- Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата.

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности "печеночных" трансаминаз до значения менее 2,5хВГН

Терапию препаратом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 до 260 мг/м в сутки.

- Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

- При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная доза препарата Генфатиниб 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:

1. отменить препарат Генфатиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >/=1500/мкл и тромбоцитов >/=75000/мкл;

2. возобновить лечение препаратом Генфатиниб в дозе, применяемой до прерывания терапии.

- При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м ) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:

1. отменить препарат Генфатиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >/=1500/мкл и тромбоцитов >/=75000/мкл;

2. возобновить лечение препаратом Генфатиниб в дозе, применяемой до прерывания терапии.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Генфатиниб в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).

- В фазу акселерации и властного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов, (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл и/или числа тромбоцитов <10000/мкл после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

1. проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

2. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Генфатиниб до 400 мг (у детей - 260 мг/м2);

3. если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м2);

4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Генфатиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >/=1000/мкл и тромбоцитов >/=20000/мкл; затем возобновить лечение препаратом Генфатиниб в дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).

- При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Генфатиниб 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/ мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:

1. отменить препарат Генфатиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >/=1500/мкл и тромбоцитов >/=75000/мкл;

2. возобновить лечение препаратом Генфатиниб в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Генфатиниб в уменьшенной дозе 400 мг.

Побочные действия:

На развернутой стадии хронического миелолейкоза больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных эффектов из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов. У больных с хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь иматиниб в целом переносился хорошо. У большинства пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные эффекты легкой или умеренной степени.

Побочные эффекты сходны почти у всех больных, получавших иматиниб по различным показаниям.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, являются преходящие легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь. Все эти явления легко купируются.

1. Общая частота нежелательных явлений различной степени тяжести (за исключением отеков) и частота развития серьезных нежелательных явлений сходны у пациентов, получающих терапию препаратом в дозе 400 мг/сут и 800 мг/сут.

Отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 - <1/10), нечасто (>/=1/1000 - <1/100), редко (>/=1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения:

- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия.

- Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, утомляемость; часто - бессонница, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, депрессия, тревога, снижение либидо, нарушение памяти, ишиас, синдром "беспокойных ног", тремор, геморрагический инсульт;

редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва, спутанность сознания, субдуральные гематомы.

- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, сухость во рту, гастрит, гастроэзофагальный рефлюкс; нечасто - стоматит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, асцит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, отрыжка, эзофагит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, илеус, воспаление кишечника.

- Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышенный аппетит или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия: гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность1, некроз печени1.

- Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, синдром "сухого" глаза, "затуманивание" зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

- Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха

- Нарушения со стороны сердца и сосудов: нечасто - сердцебиение, застойная2 сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, "приливы", кровоизлияния3, редко -- аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца; инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение артериального давления, гематомы, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно.

- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто -- носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот4, боли в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, ушибы, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, склонность к кровоизлияниям, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона.

- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы и судороги, миалгия, мышечно-скелетные боли, артралгии, боль в костях5; часто - отечность суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артриты.

- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

- Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

- Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - сепсис, пневмония6, герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, синусит, воспаление подкожной клетчатки, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей; редко - микозы.

- Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела; нечасто - боль в груди, общее недомогание, повышение концентрации креатинина и активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в крови; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

1).Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.

2).Нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

3).Кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза.

4).Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

5).Мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях часто отмечались у пациентов с ХМЛ.

6).Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза.

2. При применении иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований, отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 - <1/10), нечасто (>/=1/1000 - <1/100), редко (>/=1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения. Взаимосвязь между применением иматиниба и данными нежелательными явлениями не установлена (размер популяции пациентов неизвестен).

- Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - отек мозга.

- Нарушения со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в стекловидное тело.

- Нарушения со стороны сердца и сосудов: нечасто - тромбозы/эмболии; редко -- перикардит; тампонада сердца; очень редко - анафилактический шок.

- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: нечасто - острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная болезнь легких.

- Нарушения со стороны .желудочно-кишечного тракта: нечасто - паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли/некроз гастроинтестинальной опухоли, гастроинтестинальная перфорация2; редко - дивертикулит.

- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко - лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.

- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко - аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости.

1).Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

2).Сообщалось об отдельных случаях развития гастроинтестинальных перфораций с летальным исходом.

3. Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

- Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение костномозгового кроветворения.

- Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ, чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями XMЛ. У пациентов с XMЛ. у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

- Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелируем с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (>65 лет).

- Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции

У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря па продолжение лечения препаратом. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении сыпи, выраженность ее была незначительной, лечения не требовалось. Однако, в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRЕSS) может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать глюкокортикоидные препараты для системного применения. - Гепатотоксичность

Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялась и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.

Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.

- Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника

У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба.

- Тяжелые нежелательные явления со стороны дыхательной системы

Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) нежелательные явления отмечались на фоне приема иматиниба, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательного явления.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или вы заметили любые другие побочные эффекты, не описанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки препарата. В случае передозировки рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Имеется сообщение о повышении концентрации креатинина в сыворотке, асците, повышении печеночных трансаминаз, увеличении показателя билирубина у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза, принимавшего препарат в дозе 1200 мг в течение 6 дней. Терапия иматинибом была временно приостановлена; в течение 1 недели показатели нормализовались. Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 мг в сутки в течение 6 дней. Антидот к иматинибу неизвестен.

Взаимодействие:

Увеличение концентрации иматиниба в плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 - ингибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), позаконазол, вориконазол, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин вследствие замедления метаболизма иматиниба. Необходима осторожность при сочетанном применении иматиниба с препаратами - ингибиторами изоферментов CYP3A4. Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазона, рифампицина, препаратов из зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: фенобарбитала, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, примидона) может привести к усилению метаболизма иматиниба и, как следствие, снижению его концентрации в плазме.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин фентаинил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоЛ-редуктазы, в том числе статины).

Иматиниб также ингибирует CYP2C9 и CYP2C19 in vitro. Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования препарата. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.

При комбинации препарата Генфатиниб с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах, возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения концентрации печеночных трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации препарата и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызвать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим следует учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с иматинибом.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронирование парацетамола, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом (особенно при использовании высоких доз парацетамола). Описан случай летального исхода в связи с острой печеночной недостаточностью при одновременном применении иматиниба и парацетамола. У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при совместном использовании с иматинибом. Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов химиотерапии у пациентов с Ph+ OЛЛ.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др.

Имеются сообщения о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагиназы.

Особые указания:

Лечение препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата. При применении иматиниба рекомендуется проводить регулярно клинические анализы крови и контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.

В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать вес пациентов. В случае быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию и/или применять диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении препарата отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпот, застойной сердечной и почечной недостаточностью.

При применении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинические исследования периферической крови и печеночных ферментов.

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории больных.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти нежелательные явления купируются после введения системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены иматиниба.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию тропонина. При выявлении отклонений от нормы, в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

Во время терапии препаратом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.

Выраженное повышение концентрации трансаминаз или билирубина отмечалось у менее, чем 3% пациентов с ХМЛ и обычно корректировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели).

БЕРЕМЕННОСТЬ И ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ

Иматиниб противопоказан к применению при беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОТРАНСПОРТОМ И РАБОТАТЬ С МЕХАНИЗМАМИ

Некоторые побочные действия препарата, такие как головокружение и затуманивание зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Срок годности:

2 года.

Препарат не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

В сухом месте при температуре не выше 30град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 11.11.2015

Производитель: Лаборатория Варифарма С.А. (Laboratorio Varifarma S.A.), Аргентина

Владелец регистрационного удостоверения: Laboratory Tuteur S.A.C.I.F.I.A., Аргентина

Формы выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг, упаковка контурная ячейковая

Принадлежит к ЖНВЛП

Орфанный препарат: программа 7ВЗН

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛСР-008978/10 от 31.08.2010

Дата переоформления РУ: 10.07.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛСР-008978/10-310810