Навельбин (Винорелбин)

Торговое название: Навельбин (Navelbine)

Международное название: Винорелбин& (Vinorelbine)

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - алкалоид

Фармакологическая группа по АТХ: L01CA04. Винорельбин

Фармакологическое действие: противоопухолевое, цитостатическое

Состав:

КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

1 мл концентрата содержит:

Действующее вещество:
винорелбина тартрат	13,85 мг
эквивалентно винорелбину основанию	10,00 мг
Вспомогательные вещества:
вода для инъекций	до 1 мл
азот (инертный газ)	ск. тр.

КАПСУЛЫ

1 капсула содержит:

	Дозировка
	20 мг	30 мг
Действующее вещество:
винорелбина тартрат	27,70 мг	41,55 мг
в пересчете на винорелбин основание	20,00 мг	30,00 мг
Вспомогательные вещества:
этанол безводный	5,00 мг	7,50 мг
вода очищенная	12,50 мг	18,75 мг
глицерин	2,00 мг	3,00 мг
макрогол 400	ск. треб. до 175,00 мг	ск. треб. до 262,50 мг
Оболочка капсулы:
желатин	67,31 мг	101,89 мг
глицерин 85%	37,98 мг	55,63 мг
Анидрисорб 85/70 (D-сорбитол, 1,4-сорбитан, маннитол, высшие полиолы)	10,54 мг	15,96 мг
триглицериды средней цепи	ск. треб.	ск. треб.
PHOSAL 53 MST (фосфатидилхолин, глицериды, этанол)	ск. треб.	ск. треб.
железа оксид красный E172	-	0,050 мг
железа оксид желтый E172	0,55 мг	-
титана диоксид E171	1,16 мг	1,50 мг
Состав чернил для печати на пищевых продуктах: E120, гипромеллоза, пропиленгликоль

Описание:

КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

Прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.

КАПСУЛЫ

Капсулы 20 мг

Мягкие желатиновые капсулы (овальные, размер 3), правильной формы, с гладким контуром, без трещин и протечек, непрозрачные, с блестящей, однородно окрашенной поверхностью, светло-коричневого цвета, с яркой отпечатанной надписью "N20" красного цвета.

Содержимое капсул - вязкий раствор от светло-желтого до оранжево-желтого цвета.

Капсулы 30 мг

Мягкие желатиновые капсулы (продолговатые, размер 4), правильной формы, с гладким контуром, без трещин и протечек, непрозрачные, с блестящей, однородно окрашенной поверхностью, розового цвета, с яркой отпечатанной надписью "N30" красного цвета.

Содержимое капсул - вязкий раствор от светло-желтого до оранжево-желтого цвета.

Фармакодинамика:

КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ, КАПСУЛЫ

Винорелбин - противоопухолевое средство растительного происхождения из группы полусинтетических винкаалкалоидов, выделенный из растения рода Vinca (барвинок).

Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении высоких доз оказывает влияние также на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.

Фармакокинетика:

КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

* Распределение

Объем распределения винорелбина высокий, составляет в среднем 21,2 л/кг (диапазон 7,5-39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях.

Связывание с белками плазмы незначительное (13,5%). Винорелбин в больших количествах связывается с клетками крови, особенно с тромбоцитами (около 78%).

Наблюдается значительный захват винорелбина легочной тканью, где достигается концентрация в 300 раз выше, чем в плазме крови. Винорелбин не обнаруживается в тканях головного мозга.

* Метаболизм

Винорелбин биотрансформируется в печени под действием изофермента CYP3A4 цитохрома P450. Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, за исключением 4-О-деацетилвинорелбина, являющегося основным активным метаболитом в плазме крови. Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.

* Выведение

Средний период полувыведения винорелбина в конечной фазе элиминации составляет около 40 часов (27,7-43,6). Системный клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32-1,26 л/ч/кг).

Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизмененном виде и в виде метаболитов. Почками выводится менее 20% введенной внутривенно дозы, в основном в виде исходного вещества.

КАПСУЛЫ

* Абсорбция

После приема внутрь винорелбин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальное время всасывания Tmax находится в диапазоне от 1,5 до 3 часов с пиком концентрации в крови (Cmax) около 130 нг/мл после приема препарата в дозе 80 мг/м2. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40%, одновременный прием пищи не влияет на степень всасывания винорелбина.

Прием препарата внутрь в дозах 60 мг/м2 и 80 мг/м2 обеспечивает концентрацию винорелбина в крови, эквивалентную концентрации, достигающейся при внутривенном введении препарата в дозах 25 мг/м2 и 30 мг/м2 соответственно.

Концентрация винорелбина в плазме крови увеличивается пропорционально дозе при применении в дозах до 100 мг/м2.

* Распределение

Связывание с белками плазмы незначительное - 13,5%, винорелбин в больших количествах связывается с клетками крови, особенно с тромбоцитами (около 78%).

Наблюдается значительный захват винорелбина легочной тканью, где достигается концентрация в 300 раз выше, чем в плазме крови.

Винорелбин не обнаруживается в тканях головного мозга.

* Метаболизм

* Выведение

Средний период полувыведения винорелбина в конечной фазе элиминации составляет около 40 часов (27,7-43,6 ч). Системный клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32-1,26 л/ч/кг).

Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизмененном виде, а также в виде метаболитов. Почками выводится менее 5% дозы, в основном в виде исходного вещества.

ФАРМАКОКИНЕТИКА У ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика винорелбина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. В связи с низкой почечной элиминацией винорелбина не требуется снижение дозы препарата Навельбин капсулы при применении у пациентов данной группы.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика винорелбина не изменялась после применения в дозе 60 мг/м2 в неделю у пациентов с печеночной недостаточностью начальной степени (концентрация общего билирубина превышает верхнюю границу нормы (ВГН) не более чем в 1,5 раза, активность трансаминаз превышает ВГН от 1,5 до 2,5 раз) и в дозе 50 мг/м2 в неделю у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (концентрация общего билирубина превышает ВГН не более чем в 1,5-3 раза независимо от активности трансаминаз).

Фармакокинетика винорелбина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалась. Препарат Навельбин капсулы не рекомендуется применять у пациентов данной группы.

Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)

Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов в возрасте старше 70 лет. Тем не менее, учитывая возможные сопутствующие заболевания у пациентов пожилого возраста, следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата Навельбин у пациентов данной группы.

Показания к применению:

КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

Немелкоклеточный рак легкого;

Распространенный рак молочной железы;

Гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с лечением Пероральными глюкокортикостероидами в малых дозах).

КАПСУЛЫ

- немелкоклеточный рак легкого;

- распространенный рак молочной железы.

Противопоказания:

КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

- Гиперчувствительность к винорелбину или другим винкаалкалоидам, а также к любому из компонентов препарата;

- Исходное абсолютное число нейтрофилов <1 500 клеток/мкл крови;

- Исходное число тромбоцитов <100 000 клеток/мкл крови;

- Инфекционные заболевания в день начала терапии или перенесенные в течение последних 2-х недель;

- Совместное применение с вакциной против желтой лихорадки;

- Беременность и период грудного вскармливания;

- Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены).

КАПСУЛЫ

- гиперчувствительность к винорелбину или другим алкалоидам барвинка, а также к любому из компонентов препарата;

- заболевания и состояния, приводящие к снижению всасывания в желудочно-кишечном тракте;

- значимая резекция желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе;

- исходное абсолютное число нейтрофилов <1 500 клеток/мкл крови;

- исходное число тромбоцитов <100 000 клеток/мкл крови;

- инфекционные заболевания в день начала терапии или перенесенные в течение последних 2-х недель;

- потребность в продолжительной оксигенотерапии;

- беременность и период грудного вскармливания;

- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены);

- печеночная недостаточность тяжелой степени;

- совместное применение с вакциной против желтой лихорадки.

С осторожностью:

КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

Препарат Навельбин следует применять с осторожностью в следующих случаях:

- у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе, у пациентов с тяжелым общим состоянием, при печеночной недостаточности тяжелой степени;

- при совместном применении с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, антагонистами витамина К, макролидами, кобицистатом, ингибиторами протеазы, лапатинибом. Подробную информацию см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия";

- у пациентов из японской популяции (в связи с более частыми случаями развития интерстициальных легочных нарушений у данной категории пациентов).

КАПСУЛЫ

Применять с осторожностью у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе, у пациентов с тяжелым общим состоянием, при печеночной недостаточности средней степени тяжести.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, антагонистами витамина К, макролидами, кобицистатом, ингибиторами протеазы. Подробную информацию см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия".

Режим дозирования:

КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

Вводить строго внутривенно.

Интратекальное введение может привести к летальному исходу, категорически запрещено!

Необходимо предварительное разведение концентрата! Концентрат разводят в 20-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или в 5% растворе декстрозы для инъекций.

Приготовленный раствор вводят в виде 6-10-минутной инфузии.

Сразу же после завершения инфузии следует ввести не менее 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида для промывания вены.

Частоту введения препарата и продолжительность лечения определяет врач.

Дозу определяет врач, исходя из результатов гематологического анализа.

Режим монотерапии

Стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/м2 один раз в неделю.

Режим комбинированной химиотерапии

Стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/м2, но частота введения уменьшается - в дни 1 и 5 каждые 3 недели или в дни 1 и 8 каждые 3 недели - в зависимости от протокола противоопухолевой терапии.

Коррекции режима дозирования при гематологической токсичности

При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл крови и/или тромбоцитопении <100 000 клеток/мкл крови очередное введение препарата Навельбин откладывают до восстановления их исходного количества.

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)

Клинический опыт применения винорелбина у пациентов пожилого возраста не выявил значимых отличий в отношении развития ответа на терапию, однако нельзя полностью исключить возможность повышенной чувствительности к токсическим свойствам винорелбина у некоторых пожилых пациентов.

Фармакокинетика винорелбина у пожилых пациентов не изменяется.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены.

Препарат Навельбин противопоказан у детей.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. Тем не менее, в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы до 20 мг/м2 и тщательный контроль гематологических показателей у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика винорелбина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. В связи с низкой почечной элиминацией винорелбина не требуется снижение дозы препарата Навельбин при применении у пациентов данной группы.

ИНСТРУКЦИИ ПО ВВЕДЕНИЮ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

Подготовка к введению и введение препарата Навельбин должны осуществляться медицинским персоналом, обученным работе с химиотерапевтическими препаратами. Персоналу следует использовать защиту для глаз, одноразовые перчатки, маску и фартук.

Раствор для инфузий следует вводить строго внутривенно: до начала введения препарата необходимо убедиться, что игла или катетер точно установлены в вене.

При экстравазации следует прекратить вливание, промыть вену 0,9% раствором натрия хлорида, остаток дозы ввести в другую вену. В случае экстравазации для уменьшения риска флебита следует немедленно ввести внутривенно глюкокортикостероиды.

ХРАНЕНИЕ ГОТОВОГО РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

С микробиологической точки зрения готовый раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если раствор не был введен немедленно, медицинский работник берет на себя ответственность за условия и продолжительность его хранения до введения. Длительность такого хранения не должна превышать 24 ч при температуре от 2град.С до 8град.С в защищенном от света месте.

Неиспользованный раствор должен быть утилизирован согласно регламенту лечебно-профилактического учреждения.

КАПСУЛЫ

Препарат Навельбин капсулы применяют по назначению врача.

Для приема внутрь.

Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не рассасывая во рту. Рекомендуется принимать капсулы во время еды.

Частоту приемов и продолжительность лечения определяет врач.

Дозу на прием определяет врач, исходя из результатов гематологического анализа.

При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл крови и/или тромбоцитопении <100000 клеток/мкл крови введение препарата откладывают до восстановления их количества.

Рекомендуется начинать применение препарата со стартовой дозы 60 мг/м2 и в дальнейшем увеличивать ее до 80 мг/м2 в случае хорошей переносимости.

РЕЖИМ МОНОТЕРАПИИ

Первые три приема

Рекомендованная доза - 60 мг/м2 один раз в неделю.

Последующие приемы

После третьего приема рекомендуется увеличить дозу до 80 мг/м2 один раз в неделю.

Увеличение дозы до 80 мг/м2 возможно лишь в том случае, если в течение первых трех недель приема препарата в дозе 60 мг/м2 абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ни разу не уменьшалось ниже 500 клеток/мкл, либо уменьшалось до уровня 500-1000 клеток/мкл не более одного раза.

АЧН в течение первых 3 циклов введения препарата в дозе 60 мг/м2/неделю	>/=1 000	>/=500 и <1 000 (1 эпизод)	>/=500 и <1 000 (2 эпизода)	<500
Рекомендованная доза начиная с 4-го введения (мг/м2)	80	80	60	60

Коррекция дозы

Если в период применения препарата в дозе 80 мг/м2 АЧН становится ниже 500 клеток/мкл или более чем один раз уменьшается до уровня 500-1000 клеток/мкл, следует отложить следующее введение препарата до восстановления АЧН и уменьшить дозу до 60 мг/м2 для трех последующих введений.

АЧН после 4-го введения в дозе 80 мг/м2/неделю	>1 000	>/=500 и <1 000 (1 эпизод)	>/=500 и <1 000 (2 эпизода)	<500
Рекомендованная доза для начала следующего введения (мг/м2)	80		60

Повторное увеличение дозы с 60 мг/м2 до 80 мг/м2 в неделю возможно только в том случае, если в течение трех недель приема препарата в дозе 60 мг/м2 в неделю АЧН ни разу не уменьшалось ниже 500 клеток/мкл, либо уменьшалось до уровня 500-1000 клеток/мкл не более одного раза.

Режим комбинированной химиотерапии

Для комбинированных режимов, в которых чередуется пероральное и внутривенное введение винорелбина, следует учитывать, что пероральный прием препарата Навельбин капсулы в дозах 60 мг/м2 и 80 мг/м2 обеспечивает концентрацию винорелбина в крови, эквивалентную концентрации, достигающейся при внутривенном введении препарата Навельбин концентрат для приготовления раствора для инфузий в дозах 25 мг/м2 и 30 мг/м2 соответственно.

Дозы и схемы должны быть адаптированы под протокол лечения.

Для пациентов с площадью поверхности тела более 2 м2 общая разовая доза
не должна превышать 120 мг в неделю при назначении препарата в дозе 60
мг/м2 и 160 мг в неделю при назначении препарата в дозе 80 мг/м2.

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)

Фармакокинетика винорелбина у пациентов пожилого возраста не изменяется.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены. Препарат Навельбин противопоказан у детей.

Пациенты с нарушением функции печени

При печеночной недостаточности начальной степени (концентрация общего билирубина превышает верхнюю границу нормы (ВГН) не более чем в 1,5 раза, активность трансаминаз превышает ВГН от 1,5 до 2,5 раз) препарат Навельбин капсулы можно применять в стандартной дозе 60 мг/м2 в неделю.

При печеночной недостаточности средней степени тяжести (концентрация общего билирубина превышает ВГН не более чем в 1,5-3 раза независимо от активности трансаминаз) рекомендуется применять препарат Навельбин капсулы в дозе 50 мг/м2 в неделю.

При печеночной недостаточности тяжелой степени не рекомендуется применять препарат Навельбин капсулы в связи с недостатком данных в отношении фармакокинетики, эффективности и безопасности винорелбина у пациентов данной группы.

Пациенты с нарушением функции почек

Почечная экскреция винорелбина незначительна, поэтому не требуется снижать дозу препарата Навельбин у пациентов с почечной недостаточностью.

Побочные действия:

КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

Нежелательные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией:

Очень часто	>/=1/10
Часто	>/=1/100, <1/10
Нечасто	>/=1/1 000, <1/100
Редко	>/=1/10 000, <1/1 000
Очень редко	<1/10 000
Неизвестно	Единичные постмаркетинговые сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: бактериальные, вирусные и грибковые инфекции различных локализаций (респираторные, гастроинтестинальные, мочевыводящих путей), от умеренной до средней степени тяжести, обычно обратимые при соответствующем лечении.

Нечасто: тяжелый сепсис с органной недостаточностью; септицемия.

Очень редко: осложненная септицемия (в некоторых случаях - с летальным исходом).

Неизвестно: нейтропенический сепсис.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия, приводящая в основном к нейтропении (является обратимой, количество нейтрофилов восстанавливается в течение 5-7 дней, не кумулятивна); анемия.

Часто: тромбоцитопения.

Неизвестно: фебрильная нейтропения; панцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: системные аллергические реакции (анафилаксия, анафилактический шок или реакции анафилактоидного типа).

Нарушения со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Редко: тяжелая гипонатриемия.

Частота неизвестна: анорексия.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: неврологические нарушения, включая снижение или потерю сухожильных рефлексов. Сообщалось о развитии слабости нижних конечностей при длительном проведении химиотерапии.

Нечасто: тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, обычно обратимые.

Нарушения со стороны сердца

Редко: ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, в некоторых случаях - с летальным исходом).

Очень редко: тахикардия, фибрилляция, нарушения сердечного ритма.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: снижение артериального давления, повышение артериального давления,

ощущение "приливов", похолодание конечностей.

Редко: снижение артериального давления тяжелой степени, коллапс.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка, бронхоспазм.

Редко: интерстициальная пневмония (в некоторых случаях - с летальным исходом).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: стоматит, тошнота, рвота, запор (в некоторых случаях приводит к паралитической кишечной непроходимости).

Часто: диарея (обычно умеренной или средней степени тяжести).

Редко: паралитическая кишечная непроходимость (лечение может быть продолжено после восстановления нормальной моторики кишечника); панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз без клинической симптоматики.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция, обычно умеренной степени.

Редко: генерализованные кожные реакции.

Частота неизвестна: эритема на ладонях и стопах.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия, боль в височно-нижнечелюстном суставе, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: реакции в месте введения могут включать эритему, жгучую боль, изменение цвета вены и флебит в месте введения (степень 3-4: 3,7% при монотерапии препаратом Навельбин).

Часто: астения, слабость, лихорадка, боль различной локализации, включая боль в грудной клетке и в области опухоли.

Редко: некроз тканей в месте введения. Данный эффект может быть уменьшен при правильной установке внутривенной иглы или катетера, а также за счет болюсного введения препарата и обильного промывания вены после окончания инфузии.

КАПСУЛЫ

Очень часто	>/=1/10
Часто	>/=1/100, <1/10
Нечасто	>/=1/1 000, <1/100
Редко	>/=1/10 000, <1/1 000
Очень редко	<1/10 000
Неизвестно	Единичные постмаркетинговые сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: бактериальные, вирусные и грибковые инфекции без нейтропении, различных локализаций (респираторные, гастроинтестинальные, мочевыводящих путей).

Часто: бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, являющиеся результатом миелосупрессии и/или иммуносупрессии (нейтропенические инфекции) обычно обратимые при соответствующем лечении; инфекции, ассоциированные с нейтропенией.

Неизвестно: септическая нейтропения; осложненная септицемия (в некоторых случаях - с летальным исходом).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия, приводящая к нейтропении (обратимый и дозозависимый токсический эффект); лейкопения; анемия; тромбоцитопения.

Часто: нейтропения, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38град.С, фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Частота неизвестна: тяжелая гипонатриемия.

Нарушения психики

Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: неврологические нарушения, включая снижение или потерю сухожильных рефлексов.

Часто: нейромоторные расстройства; головная боль; головокружение; нарушение вкусового восприятия.

Нечасто: атаксия.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нарушение зрительного восприятия.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма.

Частота неизвестна: инфаркт миокарда у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: повышение артериального давления; снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: одышка; кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота; рвота; диарея; анорексия; стоматит; боль в животе; запор; желудочные нарушения.

Часто: эзофагит; дисфагия.

Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость (в исключительных случаях - с летальным исходом). Применение препарата Навельбин капсулы может быть продолжено только после восстановления нормальной моторики кишечника.

Неизвестно: желудочно-кишечное кровотечение.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушения функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция (обычно умеренной степени).

Часто: кожные реакции.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия, включая боль в височно-нижнечелюстном суставе; миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: дизурия; другие мочеполовые нарушения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: слабость, общее недомогание; лихорадка.

Часто: боль, включая боль в области опухоли; озноб.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто: снижение массы тела.

Часто: увеличение массы тела.

Передозировка:

КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

* Симптомы

Основным токсическим эффектом вследствие передозировки является подавление функции костного мозга, иногда - в сочетании с инфекцией, лихорадкой, паралитической кишечной непроходимостью и нарушением функции печени.

* Неотложная помощь

В случае передозировки необходима госпитализация и тщательный мониторинг функций жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие меры - переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста. Рекомендуется мониторирование функции печени.

* Антидот

Специфический антидот не известен.

КАПСУЛЫ

* Симптомы

Подавление функции костного мозга, иногда в сочетании с инфекцией, лихорадкой, паралитической кишечной непроходимостью и нарушениями функции печени.

* Неотложная помощь

Госпитализация и тщательное мониторирование функций жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие терапевтические меры: переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста.

* Антидот

Специфический антидот неизвестен.

Взаимодействие:

КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ХАРАКТЕРНЫЕ ДЛЯ ВСЕХ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

* Совместное применение противопоказано:

С вакциной против желтой лихорадки: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом.

* Совместное применение не рекомендуется

С живыми аттенуированными вакцинами: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом. Данный риск увеличивается у пациентов с иммуносупрессией, вызванной основным заболеванием. Рекомендуется использовать инактивированные вакцины в случае их существования.

Фенитоин: риск обострения судорожного синдрома из-за уменьшения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте при совместном применении с цитотоксическим препаратом; риск увеличения цитотоксичности, или потеря эффективности цитотоксического препарата в результате ускорения его метаболизма в печени.

* Совместное применение с осторожностью:

Антагонисты витамина К: риск кровотечений и тромбозов в случае опухолевых заболеваний. Кроме того, возможно взаимодействие между антикоагулянтами и противоопухолевыми средствами. В случае применения у пациента пероральных антикоагулянтов требуется более частый контроль МНО (международного нормализованного отношения).

Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин): риск повышения токсичности антимитотического агента вследствие уменьшения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический и лабораторный мониторинг. При возможности - применение альтернативных антибиотиков.

Кобицистат: увеличение нейротоксичности антимитотического агента вследствие снижения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический мониторинг. При возможности - коррекция дозы антимитотического агента.

* При совместном применении принять во внимание:

Иммуносупрессоры (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус): выраженная иммуносупрессия с риском лимфопролиферативного синдрома.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ХАРАКТЕРНЫЕ ДЛЯ ВИНКААЛКАЛОИДОВ

* Совместное применение не рекомендуется:

Итраконазол, позаконазол, кетоконазол: повышение нейротоксичности винкаалкалоидов в результате снижения их метаболизма в печени.

* Совместное применение с осторожностью:

Ингибиторы протеазы: повышение токсичности антимитотического агента из-за снижения его метаболизма в печени. Необходим тщательный клинический мониторинг, при возможности - корректировка дозы антимитотического агента.

* При совместном применении принять во внимание:

Митомицин С: повышение легочной токсичности митомицина и винкаалкалоидов.

Индукторы и ингибиторы Р-гликопротеина: винкаалкалоиды являются субстратом для Р-гликопротеина, следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Навельбин с препаратами, изменяющими функцию данного транспортного белка.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ХАРАКТЕРНЫЕ ДЛЯ ВИНОРЕЛБИНА

Совместное применение винорелбина с другими препаратами с известной миелотоксичностью может усиливать выраженность миелосупрессивных нежелательных реакций.

В метаболизме винорелбина участвует изофермент CYP3A4. Совместное применение с сильными ингибиторами данного изофермента (кетоконазол, итраконазол) может повышать концентрацию винорелбина в плазме крови; комбинация с сильными индукторами данного изофермента (рифампицин, фенитоин) может снижать концентрацию винорелбина в плазме крови.

Отсутствует взаимное влияние при совместном применении винорелбина с цисплатином в течение нескольких циклов лечения. Однако частота встречаемости гранулоцитопении, ассоциированной с приемом винорелбина в комбинации с цисплатином, была выше, чем при применении винорелбина в монотерапии.

В клиническом исследовании I фазы, изучавшем комбинацию винорелбина для в/в введения и лапатиниба, наблюдалось увеличение проявлений нейтропении степени 3/4. В данном исследовании рекомендованная доза винорелбина составляла 22,5 мг/м2 в день 1 и день 8 каждые 3 недели в сочетании с 1000 мг лапатиниба ежедневно. Такая комбинация должна применяться с осторожностью.

Пищевые продукты не влияют на фармакокинетические свойства винорелбина.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Не использовать щелочные растворы для разбавления концентрата (возможно выпадение осадка). Не смешивать готовый раствор для инфузий препарата Навельбин с другими лекарственными препаратами для внутривенного введения.

КАПСУЛЫ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ХАРАКТЕРНЫЕ ДЛЯ ВСЕХ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

* Совместное применение противопоказано

* Совместное применение не рекомендуется

* Совместное применение с осторожностью

Антагонисты витамина К: риск кровотечений и тромбозов в случае опухолевых заболеваний. Кроме того, возможно взаимодействие между антикоагулянтами и цитотоксическими средствами. В случае применения у пациента пероральных антикоагулянтов требуется более частый контроль МНО (международного нормализованного отношения).

Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин): риск повышения токсичности антимитотического агента вследствие снижения его метаболизма в печени. Тщательный клинический и лабораторный мониторинг. При возможности следует использовать альтернативные антибиотики.

Кобицистат: повышение нейротоксичности антимитотического агента вследствие снижения его метаболизма в печени. Тщательный клинический мониторинг. При возможности следует снизить дозу антимитотического агента.

* При совместном применении принять во внимание

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ХАРАКТЕРНЫЕ ДЛЯ ВИНКААЛКАЛОИДОВ

* Совместное применение не рекомендуется

* Совместное применение с осторожностью

Ингибиторы протеазы: повышение токсичности антимитотического агента в результате снижения его метаболизма в печени. Необходим тщательный клинический мониторинг, при возможности - корректировка дозы антимитотического агента.

* При совместном применении принять во внимание

Митомицин С: повышается риск легочной токсичности митомицина и винкаалкалоидов.

Индукторы и ингибиторы Р-гликопротеина: поскольку известно, что винкаалкалоиды являются субстратом для Р-гликопротеина, следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Навельбин с препаратами, изменяющими функцию данного транспортного белка.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ХАРАКТЕРНЫЕ ДЛЯ ВИНОРЕЛБИНА

В метаболизме винорелбина участвует главным образом CYP3A4. Совместное применение с сильными ингибиторами данного изофермента (кетоконазол, итраконазол) может повышать концентрацию винорелбина в плазме крови; комбинация с сильными индукторами данного изофермента (рифампицин, фенитоин) может снижать концентрацию винорелбина в плазме крови.

Отсутствует взаимное влияние при совместном применении винорелбина с цисплатином в течение нескольких циклов лечения. Однако, частота встречаемости гранулоцитопении, ассоциированной с приемом винорелбина, в комбинации с цисплатином была выше, чем при применении винорелбина в монотерапии.

Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при совместном применении винорелбина с паклитакселом, доцетакселом, капецитабином, пероральным циклофосфамидом.

Противорвотные средства из группы антагонистов 5HT3-рецепторов (ондансетрон, гранисетрон) не влияют на фармакокинетику винорелбина.

Пищевые продукты не влияют на фармакокинетические свойства винорелбина.

Особые указания:

КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

Препарат предназначен исключительно для внутривенного введения. Интратекальное введение приводит к летальному исходу, категорически запрещено! Применять только по назначению врача.

Поскольку ингибирование системы гемопоэза является основным фактором риска, связанным с применением винорелбина, необходим тщательный гематологический контроль в период применения препарата Навельбин. Перед каждым очередным введением препарата следует определять число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, концентрацию гемоглобина.

Основной нежелательной реакцией, ограничивающей дозу, является нейтропения. Этот эффект не является кумулятивным, имеет надир в диапазоне от 7 до 14 дня после введения, показатели быстро восстанавливаются в течение 5-7 дней. Если количество нейтрофилов становится ниже 1500 клеток/мкл и/или количество тромбоцитов ниже 100 000 клеток/мкл, то введение препарата должно быть отложено до восстановления их количества.

В случае подозрения на сопутствующую инфекцию в день начала терапии следует обследовать пациента и оценить соотношение пользы и риска при принятии решения о введении препарата.

При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать пациента для исключения легочной токсичности.

Попадание концентрата на кожу, слизистые оболочки или в глаза может привести к ожогу. Если это произошло, пострадавшие участки следует немедленно и тщательно промыть 0,9% раствором натрия хлорида.

Препарат Навельбин не следует применять одновременно с проведением рентгенотерапии, особенно захватывающей область печени.

Не рекомендуется совместное применение с живыми аттенуированными вакцинами, фенитоином, итраконазолом, позаконазолом, кетоконазолом.

КАПСУЛЫ

Необходим тщательный гематологический контроль в период применения препарата Навельбин. Перед каждым очередным приемом препарата следует определять число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, концентрацию гемоглобина.

Прием препарата Навельбин капсулы связан с риском развития тошноты/рвоты. Рекомендуется первичная профилактика с использованием противорвотных средств. В случае возникновения рвоты в течение нескольких первых часов после приема препарата не следует принимать повторную дозу препарата.

Содержимое капсулы обладает раздражающим действием. Если пациент по ошибке разжевал или рассосал капсулу, необходимо незамедлительно промыть полость рта 0,9% раствором натрия хлорида или водой.

В случае механического повреждения капсулы контакт с жидким содержимым может привести к ожогу кожи, слизистых оболочек, глаз. Если это случилось, пострадавшие участки следует немедленно тщательно промыть 0,9% раствором натрия хлорида или водой. Поврежденные капсулы нужно передать в медицинское учреждение с целью уничтожения должным образом.

Препарат Навельбин капсулы не следует применять одновременно с проведением рентгенотерапии, захватывающей область печени.

В состав оболочки капсулы входит сорбитол. Пациентам с непереносимостью фруктозы не следует принимать препарат Навельбин капсулы.

В составе препарата содержится незначительное количество этилового спирта (этанола) - менее 100 мг на дозу.

ВЛИЯНИЕ НА ФЕРТИЛЬНОСТЬ

Мужчины и женщины должны использовать надежные способы контрацепции в период лечения препаратом Навельбин, а также в течение трех месяцев после окончания химиотерапии.

Пациентам, планирующим рождение детей после завершения лечения, рекомендуется генетическая консультация.

Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате химиотерапии, пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения препаратом Навельбин.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Беременность

Данные по применению винорелбина у беременных женщин отсутствуют.

В исследованиях на животных винорелбин продемонстрировал эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данные доклинических исследований, а также фармакологическое действие лекарственного препарата позволяют предположить существование потенциального риска токсического действия на эмбрион и плод.

Препарат Навельбин противопоказан во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли винорелбин в грудное молоко. Невозможно исключить риск токсического действия винорелбина в период грудного вскармливания.

Препарат Навельбин противопоказан в период грудного вскармливания.

Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала применения препарата.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ К ВОЖДЕНИЮ АВТОТРАНСПОРТА И УПРАВЛЕНИЮ МЕХАНИЗМАМИ

Специальных исследований по влиянию препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Тем не менее, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если они испытывают побочные реакции, способные повлиять на выполнение этой деятельности.

Срок годности:

КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

3 года

Не применять после даты истечения срока годности.

КАПСУЛЫ

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

При температуре от 2град.С до 8град.С, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

КАПСУЛЫ

При температуре от 2град.С до 8град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 15.11.2017

Инструкция утверждена 17.10.2017

Производитель: Пьер Фабр Медикамент Продакшн (Pierre Fabre Medicament Production), Франция

Владелец регистрационного удостоверения: Pierre Fabre Medicament Production, Франция

Формы выпуска: капсулы 20 мг, упаковки ячейковые контурные; капсулы 30 мг, упаковки ячейковые контурные; капсулы 40 мг, упаковки ячейковые контурные; капсулы 20 мг, блистер из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги; капсулы 30 мг, блистер из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги; капсулы 80 мг, упаковки ячейковые контурные

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛС-000704 от 07.02.2011, 09.09.2005

Дата переоформления РУ: 22.06.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛС-000704-220617, НД 42-13631-05

Производитель: Пьер Фабр Медикамент Продакшн (Pierre Fabre Medicament Production), Франция

Владелец регистрационного удостоверения: Pierre Fabre Medicament Production, Франция

Формы выпуска: концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл, флаконы; концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/5 мл, флаконы

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: П N011707/01 от 04.02.2011, 02.09.2005

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: НД 42-7100-05, П N011707/01-040211

Откройте актуальную версию документа прямо сейчас

Получить бесплатный доступ

Если вы являетесь пользователем интернет-версии системы ГАРАНТ, вы можете открыть этот документ прямо сейчас или запросить по Горячей линии в системе.