Клопидекс (Клопидогрел)

Торговое название: Клопидекс

Международное название: Клопидогрел& (Clopidogrel)

Фармакологическая группа: антиагрегантное средство

Фармакологическая группа по АТХ: B01AC04. Клопидогрел

Состав:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: клопидогрел 75,00 мг (в виде клопидогрела гидросульфата формы-I - 97,875 мг).

Вспомогательные вещества: гипролоза - 6,125 мг, маннитол - 120,175 мг, целлюлоза микрокристаллическая (РН 102) - 17,150 мг, макрогол-6000 - 2,450 мг, касторовое масло гидрогенизированное - 1,225 мг;

Оболочка таблетки: опадрай розовый (лактозы моногидрат - 2,800 мг, гипромеллоза (15 CPS) - 1,921 мг, титана диоксид (E171) - 1,656 мг, триацетин - 0,560 мг, краситель железа оксид красный (E172) - 0,063 мг) - 7,000 мг.

Описание:

Двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета.

Фармакодинамика:

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором тромбоцитов P2Y12 и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобожденным АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи ферментов системы CYP450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, обычно, в течение 5 дней. Результаты клинического исследования показали, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но не могли или не хотели принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом АСК и плацебо) уменьшал суммарную частоту инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) или сосудистой смерти, в большей степени за счет снижения риска развития инсульта.

Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.

Фармакокинетика:

Всасывание

При однократном и регулярном приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средняя пиковая концентрация (Cmax) неизменного клопидогрела в плазме (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после однократного приема внутрь дозы 75 мг) достигается примерно через 45 мин после приема. По данным выведения метаболитов клопидогрела почками, абсорбция клопидогрела составляет около 50%.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98% и 94%, соответственно), данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел активно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - с помощью эстераз, приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), второй - с помощью изоферментов цитохрома P450. Клопидогрел сначала метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется с помощью изофермента CYP2C19 при участии также некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, тем самым блокируя агрегацию тромбоцитов.

Максимальная концентрация активного метаболита клопидогрела (Cmax) после приема однократной нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза выше, чем после 4-х дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. Cmax достигается приблизительно через 30-60 мин.

Выведение

Около 50% препарата выводится почками и около 46% через кишечник в течение 120 часов после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела. После однократного приема внутрь дозы 75 мг период полувыведения (Т1/2) клопидогрела составляет примерно 6 часов. Т1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита после однократного и повторного приема составляет 8 часов.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных ферментов системы цитохрома P450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита - 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ех vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и в 99% среди представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изоферменты CYP2C19 составляет у представителей европеоидной расы 2%, у представителей негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19.

Возможны также генетические варианты других ферментов системы цитохрома P450 с эффектами на способность образования активных метаболитов клопидогрела.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и по данным метаанализа шести исследований (335 добровольцев), в которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71% по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19.

При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5 день лечения) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5 день лечения) у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5 день лечения) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5 день лечения), что было больше такового у лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой активностью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.

Аналогично результатам данного исследования метаанализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19 у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 - на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ, составляющими 5,9% и 21,4%, соответственно.

Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных, рандомизированных, контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования имеются в следующих клинических исследованиях: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3-х когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).

В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от активности изофермента CYP2C19.

ОТДЕЛЬНЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста, детей, пациентов с заболеваниями почек и печение изучена недостаточно.

Пожилые пациенты

Различий в показателях агрегации тромбоцитов и времени кровотечения между лицами пожилого возраста (старше 75 лет) и молодыми добровольцами не наблюдалось. Не требуется коррекции дозы клопидогрела для лиц пожилого возраста.

Дети

Фармакокинетика клопидогрела у детей не изучена.

Нарушение функции почек

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев, однако удлинения времени кровотечения не отмечалось.

Нарушение функции печени

Среднее время кровотечения и ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов при применении клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелым поражением печени сопоставимо со здоровыми добровольцами.

Расовая принадлежность

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный или сниженный метаболизм, отличается у представителей различных расовых групп. Имеющиеся литературные данные недостаточны для того, чтобы оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для применения в клинической практике.

Пол

В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Показания к применению:

Предотвращение атеротромботических осложнений у пациентов:

* после перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;

* с острым коронарным синдромом (в комбинации с АСК):

- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

- с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений (включая инсульт) при фибрилляции предсердий у взрослых пациентов с мерцательной аритмией, которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с АСК).

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к клопидогрелу или к любому из вспомогательных компонентов препарата; тяжелая печеночная недостаточность; острое кровотечение (в том числе пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние); непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы); беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

* умеренная печеночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (опыт клинического применения ограничен);

* хроническая почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (опыт клинического применения ограничен);

* заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и особенно при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как АСК и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП));

* у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в том числе селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), и другими лекарственными средствами, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел);

* у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19;

* при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие, как тиклопидин, празугрел);

* при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК).

Режим дозирования:

Взрослые

Внутрь, независимо от приема пищи.

Инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт (ИИ) и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий

Препарат принимают по 75 мг 1 раз в сутки.

У пациентов с ИМ лечение можно начинать с первых дней по 35-й день после ИМ, а у пациентов с ИИ - в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ИИ.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение препаратом начинают с однократного приема нагрузочной дозы - 300 мг, а затем принимают по 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с АСК в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность приема препарата до 12 месяцев после развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда)

Препарат следует принимать по 75 мг 1 раз в сутки с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель. Эффективность применения комбинированной терапии клопидогрелом и АСК при данном показании свыше 4-х недель не изучена.

Фибрилляция предсердий

С целью профилактики тромботических и тромбоэмболических осложнений препарат следует принимать по 75 мг 1 раз в сутки в комбинации с приемом АСК в суточной дозе 75-100 мг.

Пропуск приема очередной дозы

Если прошло менее 12 часов после пропуска приема очередной дозы препарата, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем следующие дозы принимать в обычное время.

Если прошло более 12 часов после пропуска приема очередной дозы препарата, то пациент должен принять следующую дозу препарата в обычное время. Не следует принимать двойную дозу.

Пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. В настоящее время в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, оптимальный режим дозирования у таких пациентов не установлен.

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема нагрузочной дозы.

Дети

Опыт применения препарата у детей отсутствует.

Пациенты с нарушением функции печени

Клинический опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести весьма ограничен, поэтому при применении препарата у этой группы пациентов следует соблюдать осторожность.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинический опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК 60-30 мл/мин) ограничен, поэтому при применении препарата у этой группы пациентов следует соблюдать осторожность.

Побочные действия:

Данные, полученные в клинических исследованиях

Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A.

Кровотечения и кровоизлияния

Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК

В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4% и 1,6%, соответственно.

В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла (2,0% и 2,7%, соответственно), в том числе частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, составляла (0,7% и 1,1%, соответственно).

Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7,3% против 6,5%, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6% или 0,4%, соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных). Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4% или 0,5%, соответственно).

Сравнение комбинированной терапии клопидогрел + АСК и плацебо + АСК

В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7% против 2,7%), и малых кровотечений (5,1% против 2,4%). В основном, источниками больших кровотечений являлись желудочно-кишечный тракт и места пункции артерий.

Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2% и 1,8%, соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2% при обоих видах терапии).

Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК (1,6% и 1%, соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1% при обоих видах терапии).

Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг: 2,6%; 100-200 мг: 3,5%; >200 мг: 4,9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК (<100 мг: 2,0%; 100-200 мг: 2,3%; >200 мг: 4,0%).

У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4% в группе клопидогрел + АСК и 5,3% в группе плацебо + АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% (в группе клопидогрел + АСК) и 6,3% (в группе плацебо + АСК).

В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых, как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением гемоглобина >5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3% против 1,1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК, соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8% против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5% против 0,7%) при лечении клопидогрел + АСК и плацебо + АСК, соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6% в группе клопидогрел + АСК и 0,5% в группе плацебо + АСК).

В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7% против 4,3%, соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3% против 3,5%), главным образом, из желудочно-кишечного тракта (3,5% против 1,8%). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8%, соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1% против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8% против 0,6%).

Нарушения со стороны крови

В исследовании CAPRIE, тяжелая нейтропения (<0,45*10-9/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02%), принимавших АСК.

У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении.

При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.

Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (<80*10-9/л) составила 0,2% у пациентов, принимавших клопидогрел и 0,1% у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов <30*10-9/л.

В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.

Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT и ACTIVE-A.

Для обозначения частоты нежелательных реакций, которые наблюдались во время проведения вышеуказанных клинических исследований, используется классификация ВОЗ: очень часто >/=10%, часто >/=1% и <10%, нечасто >/=0,1% и <1%, редко >/=0,01% и <0,1%, очень редко <0,01%, частота неизвестна - не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, парестезия; редко - вертиго.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто - тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь, зуд.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови; лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

ПОСТМАРКЕТИНГОВЫЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний); агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел) (см. раздел "Особые указания").

Нарушения психики: частота неизвестна - спутанность сознания, галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - нарушения вкусового восприятия.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - васкулит, снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - колит (в том числе язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - макулезно-папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - гломерулонефрит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна - лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Передозировка:

Симптомы: возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения должно быть проведено соответствующее лечение. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Взаимодействие:

Лекарственные средства, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечения: имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Одновременное с клопидогрелом применение лекарственных препаратов, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечения, следует проводить с осторожностью.

Варфарин: хотя прием клопидогрела 75 мг/сутки не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или МНО (Международное Нормализированное Отношение) у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и препарата Клопидекс.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: назначение совместно с клопидогрелом повышает риск развития кровотечений, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при их одновременном применении.

Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает влияние АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный прием 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не оказывал существенного влияния на увеличение времени кровотечения, вызываемое приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому, при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК до одного года.

Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому применение данной комбинации требует осторожности.

Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитиков и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитиков и гепарина с АСК.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

НПВП: в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому, назначение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с препаратом Клопидекс следует проводить с осторожностью.

Ингибиторы CYP2C19: так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, использование препаратов, ингибирующих эту систему, может привести к снижению содержания активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Клиническое значение этого взаимодействия остается неизвестным, однако в качестве меры предосторожности рекомендуется избегать одновременного приема препарата Клопидекс с препаратами, ингибирующими CYP2C19 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол).

Ингибиторы протонной помпы: одновременный прием препарата Клопидекс и ингибиторов протонной помпы (таких как омепразол и эзомепразол) не рекомендуется. Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься совместно с клопидогрелом, следует выбирать препарат с наименьшим влиянием на изофермент CYP2C19, например, пантопразол и ланзопразол.

Другая комбинированная терапия

Были проведены клинические исследования с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

- при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

- одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;

- антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;

- фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом. Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 семейства цитохрома P450;

- ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства и гормонозаместительная терапия: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8

Было показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Клопидекс и лекарственных препаратов, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

Особые указания:

В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.

Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с риском выраженного кровотечения, связанного с травмами, хирургическими вмешательствами, у пациентов, имеющих повреждения, склонные к кровотечению (особенно желудочно-кишечные и внутриглазные), а также у пациентов, получающих АСК, нестероидные противовоспалительные препараты (в том числе ЦОГ-2), гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС или тромболитические препараты. За пациентами необходимо тщательно наблюдать для выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно на протяжении первых недель применения препарата и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургических операций.

Одновременное применение клопидогрела и варфарина следует проводить с осторожностью, так как оно может усилить кровотечение.

В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (в сочетании с АСК или без нее) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени. Пациенты должны информировать врача о каждом случае кровотечения. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме препарата Клопидекс.

Очень редко на фоне приема клопидогрела развивалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), иногда после краткосрочного применения. Это состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологическими признаками, поражением почек и лихорадкой. ТТП является потенциально жизнеугрожающим состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Из-за отсутствия данных не рекомендуется назначать клопидогрел пациентам с острым ишемическим инсультом давностью менее 7 дней.

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении препарата Клопидекс в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, эти тесты могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью CYP2C19.

Приобретенная гемофилия

Сообщается о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует заподозрить возможность развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться у специалистов по этому заболеванию. Прием клопидогрела необходимо прекратить.

Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами

Следует уточнять наличие в анамнезе у пациентов аллергических и/или гематологических реакций на другие производные тиенопиридина (такие как тиклопидин и прасугрел), так как описаны случаи перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами. Тиенопиридины могут вызывать умеренные или тяжелые аллергические реакции (сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (тромбоцитопения, нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов - производных тиенопиридина, могут иметь повышенный риск развития таких реакций при приеме другого препарата из группы тиенопиридинов. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения в течение всего периода терапии для выявления признаков гиперчувствительности к клопидогрелу.

У пациентов, недавно перенесших ИИ или транзиторную ишемическую атаку, с высоким риском повторных атеротромботических событий, комбинированная терапия клопидогрелом и АСК не продемонстрировала более высокую эффективность в сравнении с монотерапией клопидогрелом, но может повысить риск больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.

При тяжелых нарушениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза, поэтому таким пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью.

Опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому таким пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью.

Лекарственные формы, содержащие гидрогенизированное касторовое масло, могут вызывать диспепсию и диарею.

Препарат Клопидекс содержит лактозу, поэтому пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции препарат противопоказан.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

* Беременность

Поскольку клинические данные о применении препарата во время беременности отсутствуют, применение клопидогрела у беременных женщин противопоказано. Испытания на животных не указывают на прямые или косвенные неблагоприятные воздействия на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.

* Грудное вскармливание

При необходимости терапии клопидогрелом следует прекратить грудное вскармливание, поскольку испытания на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Данные о проникновении клопидогрела в грудное молоко человека неизвестны.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЕНИЯ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И МЕХАНИЗМАМИ

Препарат Клопидекс не оказывает существенного влияния на способность управления транспортными средствами и механизмами.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения:

При температуре не выше 25град.С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Дата актуализации инструкции 16.03.2018

Инструкция утверждена 16.02.2017

Производитель: Билим Фармасьютикалз (Bilim Pharmaseuticals), Турция

Владелец регистрационного удостоверения: BELUPO, Хорватия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 75 мг, блистеры

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛП-001246 от 21.11.2011

Дата переоформления РУ: 16.02.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛП 001246-160217