Волибрис (Амбризентан)

Торговое название: Волибрис

Международное название: Амбризентан& (Ambrisentan)

Фармакологическая группа: гипотензивное средство-эндотелиновых А рецепторов антагонист селективный

Состав:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество

Амбризентан 5,0/10,0

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат 95,0/90,0

Целлюлоза микрокристаллическая 35,0/35,0

Кроскармеллоза натрия 4,0/4,0

Магния стеарат 1,0/1,0

Пленочная оболочка*

Опадрай II розовый (таблетка 5 мг) 7,0

или

Опадрай II красный (таблетка 10 мг) 7,0

* Приведено примерное количество пленочной оболочки, производственная формула включает 50% допустимого избытка.

Состав пленочной оболочки:

Цвет	Код Опадрай	Наименование компонентов	Количест- во,мг
Розо- вый	Опадрай II	Спирт поливиниловый частично гидролизованный	44,00
		Тальк	20,00
		Титана диоксид	18,65
		Макрогол 3350	12,35
		Лецитин соевый	3,50
		Лак алюминиевый на основе красителя красного очаровательного	1,50
Крас- ный	Опадрай II	Спирт поливиниловый частично гидролизованный	44,00
		Тальк	20,00
		Титана диоксид	13,74
		Макрогол 3350	12,35
		Лецитин соевый	3,50
		Лак алюминиевый на основе красителя красного очаровательног	6,41

Описание:

Дозировка 5 мг: квадратные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета; на одной стороне выгравировано "GS", на другой стороне - "К2С".

Дозировка 10 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета; на одной стороне выгравировано "GS", на другой стороне - "КЕЗ".

Фармакодинамика:

Механизм действия

Амбризентан является активным антагонистом рецепторов эндотелина класса пропановой кислоты, селективным в отношении рецепторов эндотелина подтипа А (ЕТА) для приема внутрь. Эндотелии играет значительную роль в патофизиологии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).

Амбризентан блокирует ЕТА-рецепторы, расположенные преимущественно на поверхности гладкомышечных клеток стенки сосудов и кардиомиоцитов. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию систем вторичных мессенджеров, что приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Селективность амбризентана в отношении ЕТА-рецепторов сохраняет опосредованную рецепторами эндотелина подтипа В продукцию вазодилататоров (оксида азота и простациклина).

Применение амбризентана приводит к существенному повышению сердечного индекса у пациентов с ЛАГ.

Анализ результатов плацебо-контролируемых исследований показал, что при применении амбризентана внутрь в течение 12 недель отмечается улучшение функционального класса по классификации Всемирной организации здравоохранения в корреляции со снижением концентрации В-натрийуретического пептида (BNP).

Отсутствие эффективности лечения и увеличение случаев госпитализаций при идиопатическом легочном фиброзе

Было проведено исследование с участием 492 пациентов (амбризентан N = 329, плацебо N = 163) с идиопатическим легочным фиброзом, 11% из которых имели вторичную легочную гипертензию (ВОЗ, 3-я группа), но исследование было прекращено в связи с отсутствием эффективности амбризентана у этих пациентов. В этом исследовании пациенты были рандомизированы на получающих амбризентан или плацебо в соотношении 2:1. Было отмечено девяносто случаев (27%) развития идиопатического легочного фиброза (включая госпитализации, связанные с дыхательной недостаточностью) или смертельных исходов у пациентов в группе амбризентана по сравнению с 28 случаями (17%) в группе плацебо. Оценка компонентов первичного исхода эффективности в исследовании показала, что в группе амбризентана в сравнении с группой плацебо у пациентов чаще отмечались случаи госпитализации, связанные с дыхательной недостаточностью, смертельные исходы и снижение дыхательной функции. Поэтому абризентан противопоказан больным с идиопатическим фиброзом легких с или без вторичной легочной гипертензии.

Фармакокинетика:

Всасывание

Амбризентан быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) примерно через 1,5 ч после приема внутрь как натощак, так и во время еды. Величина Сmax и площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) увеличиваются пропорционально дозе во всем диапазоне терапевтических доз. Равновесное состояние обычно достигается через 4 дня после начала

регулярного приема препарата.

Висследовании по изучению влияния приема пищи при применении амбризентана натощак и во время приема пищи с высоким содержанием жира было показано, что Сmax снижалась на 12%, в то время как показатель AUC не изменялся. Это снижение Сmах клинически не значимо, таким образом, амбризентан можно принимать как натощак, так и во время приема пищи.

Распределение

Амбризентан в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Связь с белками плазмы крови in vitro достигает в среднем 98,8 % и не зависит от концентрации в плазме крови в диапазоне 0,2-20 мкг/мл. Амбризентан связывается, главным образом, с альбумином (96,5 %) и, в меньшей степени, с альфа1-кислым гликопротеином.

Распределение амбризентана в эритроцитах невелико. Среднее соотношение форменных элементов крови к плазме крови составляет 0,57 у мужчин и 0,61 - у женщин.

Метаболизм

Амбризентан подвергается глюкуронизации под влиянием нескольких UGT-ферментов (уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза) (UGT1A9S, UGT2B7S и UGT1A3S) с образованием глюкуронида амбризентана.

Амбризентан подвергается также метаболическому окислению под влиянием, главным образом, изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, изоферментов CYP3A5 и CYP2C19 с образованием 4-гидроксиметил-амбризентана, который в процессе последующей глюкуронизации превращается в 4-гидроксиметил- амбризентан глюкуронид. В плазме крови AUC 4-гидроксиметил-амбризентана составляет примерно 4% от исходной AUC амбризентана. Более того, связывающая способность 4-гидроксиметил-амбризентана в отношении ЕТa-рецепторов более чем в 100 раз ниже, чем у амбризентана. В связи с этим можно считать, что 4-гидроксиметил-амбризентан не играет значимой роли в фармакологической активности амбризентана.

В исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов было показано, что амбризентан является возможным субстратом для печеночного захватывающего (influx) транспортера органических анионно-транспортных полипептидов (ОАТР) и выводящего (efflux) транспортера Р-гликопротеина (P-gp), но не для печеночного influx или efflux натрий-таурохолатного ко-транспортера протеина (NTCP) или насоса экспорта солей желчных кислот (BSEP), соответственно.

Данные in vitro свидетельствуют о том, что амбризентан в терапевтических концентрациях не угнетает изоферменты UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4 цитохрома Р450. В дополнительных исследованиях in vitro было показано, что амбризентан не угнетает NTCP, ОАТР или В SEP. Кроме того, он не индуцирует активность изоформы-2 протеина мультирезистентности к препаратам (MRP2), P-gp или BSEP.

Выведение

Амбризентан и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник с желчью в процессе печеночного и/или внепеченочного метаболизма. 40% принятой дозы обнаруживаются в каловых массах в виде исходного амбризентана, а 21% - в виде метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. После приема внутрь приблизительно 22% принятой дозы определяется в моче: 3,3% в виде неизмененного амбризентана, а остальное - в виде, глюкуронидных метаболитов. Период полувыведения в равновесном состоянии составляет 13,6- 16,5 ч у здоровых добровольцев и 12,9-17,9 ч у пациентов с ЛАГ. Особые группы пациентов Возраст и пол По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев и у пациентов с ЛАГ, такие факторы, как пол и возраст, не оказывали значительного влияния на фармакокинетику амбризентана.

*Пациенты с нарушением функции печени

При тяжелой печеночной недостаточности или при клинически значимом повышении активности "печеночных" трансаминаз фармакокинетика амбризентана не изучалась. Тем не менее, считается, что при нарушении функции печени будет иметь место увеличение экспозиции амбризентана (Сmах и AUC), поскольку его метаболизм связан с глюкуронизацией и, в меньшей степени, окислением с последующим выведением через кишечник с желчью. Значение этого действия, а также его связь с эффективностью и безопасностью не изучалась.

Таким образом, амбризентан противопоказан для данной группы пациентов.

По данным конечной популяционной фармакокинетической модели, созданной на основе результатов клинических исследований, выявлена значимая связь между клиренсом амбризентана и функцией печени (с оценкой концентрации общего билирубина).

Однако значение изменений концентрации общего билирубина при этом относительно небольшое.

*Пациенты с нарушением функции почек

При почечной недостаточности фармакокинетика амбризентана не изучалась. Однако, на основании того, что почечный метаболизм и выведение амбризентана почками незначительно, считается, что почечная недостаточность не влияет на экспозицию амбризентана.

По данным конечной популяционной фармакокинетической модели, созданной на основе результатов клинических исследований, выявлена значимая связь между клиренсом амбризентана и функцией почек (с оценкой клиренса креатинина). Однако маловероятно, что изменение клиренса амбризентана будет иметь клиническое значение.

Показания к применению:

Легочная артериальная гипертензия II-III функционального класса.

Противопоказания:

*Гиперчувствительность к амбризентану или любому из компонентов препарата (препарат содержит лактозу);

*идиопатический легочный фиброз с или без вторичной легочной гипертензии;

*беременность;

*период лактации;

*возраст до 18 лет;

*применение препарата у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;

*тяжелая степень печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);

*непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

*повышение активности "печеночных" трансаминаз: ACT (аспартатаминотрансфераза) и/или АЛТ (аланинаминотрансфераза) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН).

С осторожностью:

У пациентов с нарушением функции печени, при одновременном применении с циклоспорином А.

Режим дозирования:

Внутрь вне зависимости от приема пищи, запивая водой.

На начальном этапе терапию и наблюдение, должен, проводить только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Взрослые:

Лечение препаратом Волибрис следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки.

При хорошей переносимости дозы 5 мг допускается ее увеличение до максимальной суточной дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Дети и подростки:

Сведения о применении препарата Волибрис у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют, поэтому применение препарата у данной возрастной категории пациентов не рекомендовано.

Особые группы пациентов:

*Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

*Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

*Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не

рекомендовано (см. раздел "ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ").

При одновременном применении с циклоспорином А доза препарата Волибрис должна быть снижена до 5 мг один раз в день.

Побочные действия:

Безопасность амбризентана изучалась в ряде клинических исследований с участием более 480 пациентов с ЛАГ.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (больше или равно1/10), часто (больше или равно1/100 и <1/10), нечасто (больше или равно1/1 000 и <\100), редко (больше или равно1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно. (не может -- быть оценена по имеющимся данным). Категории частоты, сформированные на основании опытных клинических исследований препарата, могут не отражать частоту нежелательных явлений, встречающихся в клинической практике.

Частота встречаемости нежелательных явлений

*Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия (снижение гемоглобина и/или гематокрита).

*Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность (например, ангионевротический отек, кожная сыпь).

*Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

*Нарушения со стороны сердца

Часто: ощущение сердцебиения.

*Нарушения со стороны сосудов

Часто: "приливы" крови к голове и верхней части тела.

*Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: заложенность носа (дозозависимая нежелательная реакция), синусит, ринофарингит.

*Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: боль в животе, запор.

*Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: задержка жидкости, периферические отеки.

Пострегистрационное наблюдение

Помимо нежелательных явлений, определенных в клинических исследованиях, были получены следующие нежелательные явления в период пострегистрационного наблюдения. Так как эти сообщения были получены от количества добровольцев, число которых неизвестно, частоту оценить невозможно.

*Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Неизвестно: анемия, требующая переливания крови.

*Нарушения со стороны нервной системы

Неизвестно: головокружение.

*Нарушения со стороны сердца

Неизвестно: сердечная недостаточность (связанная с задержкой жидкости).

*Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Неизвестно: одышка.

Сообщения о нарастании одышки неясной этиологии были зарегистрированы через короткий период времени после начала лечения амбризентаном.

*Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Неизвестно: тошнота, рвота.

*Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Неизвестно: нарушение функции печени, аутоиммунный гепатит.

Сообщалось о случаях возникновения или обострения аутоиммунного гепатита и нарушения функции печени неясной этиологии во время терапии амбризентаном.

*Общие расстройства и нарушения в месте введения

Неизвестно: слабость, утомляемость.

Передозировка:

Симптомы:

Головная боль, "приливы" крови к голове и верхней части тела, головокружение, тошнота, заложенность носа.

Учитывая механизм действия амбризентана, его передозировка может привести также к выраженному снижению артериального давления (АД).

Лечение:

Симптоматическое. В случае выраженного снижения АД может потребоваться проведение активных мероприятий (уложить пациента, приподнять ноги, восполнить объем циркулирующей крови введением кристаллогидратов), направленных на поддержку артериального давления. Специфического антидота нет.

Взаимодействие:

Амбризентан подвергается метаболизму преимущественно в процессе глюкуронизации и, в меньшей степени, за счет окислительного метаболизма, в основном посредством изофермента CYP3A и, в меньшей степени, изофермента CYP2C19.

Амбризентан в терапевтических концентрациях не угнетает и не индуцирует ферменты I или II фазы метаболизма лекарственных средств, что свидетельствует в пользу его низкого потенциала воздействия на профиль препаратов, метаболизм которых осуществляется данным путем.

Способность амбризентана повышать активность изофермента CYP3A4 изучалась в исследовании с участием здоровых добровольцев, результаты исследования позволяют предположить отсутствие индуцирующего влияния амбризентана на изофермент CYP3A4.

Циклоспорин А: в исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз циклоспорина А (100-150 мг 2 раза в день) на равновесную фармакокинетику амбризентана (5 мг однократно в сутки) и влияние повторных доз амбризентана (5 мг однократно в сутки) на равновесную фармакокинетику циклоспорина А (100-150 мг 2 раза в день). Значения Сmах и AUC(0-t) (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" от времени 0 до определенного промежутка времени сбора данных) для амбризентана увеличивались (48 % и 121 % соответственно) на фоне многократного приема циклоспорина А. На основании этих изменений доза амбризентана должна быть снижена до 5 мг один раз в день при совместном применении с циклоспорином А. Однако многократный прием амбризентана не имеет клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина А и не требует коррекции дозы циклоспорина А.

Кетоконазол: в исследовании с участием 16 здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику амбризентана (10 мг однократно в сутки). Продолжительность экспозиции амбризентана по данным AUC(0-бесконечность) (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время", экстраполируемая к бесконечности) и Сmах выросли на 35% и 20% соответственно.

Маловероятно, чтобы эти изменения имели какое-либо клиническое значение, таким образом, амбризентан можно применять с кетоконазолом. На основании результатов этого исследования не требуется коррекции дозы амбризентана при соответствующем применении с ингибиторами изофермента CYP3A.

Рифампицин: влияние высоких и повторных доз рифампицина (600 мг однократно в сутки) на равновесную фармакокинетику амбризентана (10 мг однократно в сутки) изучалось у здоровых добровольцев.

С приемом начальных доз рифампицина появлялось временное увеличение AUC(0-t) амбризентана (87% и 79% после первичного и вторичного приема соответственно). Однако к 7-му дню клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана при совместном многократном применении с рифампицином не было. Коррекции дозы амбризентана при совместном применении с рифампицином не требуется.

Силденафил: в исследовании с участием 19 здоровых добровольцев было изучено влияние приема силденафила в течение 7 дней в дозе 20 мг 3 раза в сутки на фармакокинетику амбризентана (разовой дозы), а также влияние приема амбризентана в течение 7 дней по 10 мг 1 раз в сутки на фармакокинетику силденафила (разовой дозы). За исключением повышения Сmax силденафила на 13 % при совместном применении с амбризентаном, никаких других изменений фармакокинетических параметров силденафила, N-десметил-силденафила и амбризентана выявлено не было. Такое небольшое повышение Сmax силденафила не считается клинически значимым.

Тадалафил: прием тадалафила (40 мг 1 раз в сутки) в сочетании с однократным приемом амбризентана (10 мг) у здоровых добровольцев не вызывал клинически значимого изменения показателей фармакокинетики ни амбризентана, ни его метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана.

Фармакокинетика тадалафила (40 мг однократно в сутки) не изменялась при приеме повторных доз амбризентана (10 мг 1 раз в сутки).

Пероральные контрацептивы: в исследовании с участием здоровых добровольцев-женщин изучалось влияние 12-дневного курса приема амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтиндрона и 35 мкг этинилэстрадиола, принятого однократно.

Значения Сmax и AUC(0-бесконечность) для этинилэстрадиола несколько снижались (8% и 4% соответственно), а для норэтиндрона - увеличивались (13% и 14% соответственно). Эти изменения продолжительности действия этинилэстрадиола и норэтиндрона были незначительными и, по-видимому, не имели существенного клинического значения. Маловероятно влияние амбризентана на экспозицию эстроген- или прогестеронсодержащих контрацептивов.

Варфарин: в исследовании с участием 20 здоровых добровольцев изучалось влияние амбризентана (10 мг один раз в сутки) на фармакокинетику и фармакодинамику в равновесном состоянии однократной дозы варфарина (25 мг), измерялись протромбиновое время и международное нормализованное отношение. Амбризентан не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Кроме того, при совместном применении с варфарином не меняется фармакокинетика амбризентана.

Дигоксин: в исследовании с участием 15 здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз амбризентана (10 мг) на фармакокинетику однократной дозы дигоксина. Повторный прием амбризентана приводил к небольшому увеличению AUC(0-last) (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" от времени 0 до последнего промежутка времени сбора данных) дигоксина и его минимальных равновесных концентраций, а также к увеличению Сmах на 29%. Увеличение продолжительности воздействия дигоксина в условиях повторного приема амбризентана было сочтено клинически незначительным, корректировки дозы амбризентана не требуется. Амбризентан in vitro не оказывает ингибирующего воздействия на P-gp-опосредованное высвобождение дигоксина и является слабым субстратом для P-gp опосредованного высвобождения. Кроме того, в исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов было показано, что амбризентан не ингибирует NTCP, ОАТР, BSEP и MRP2. Исследования in vitro с культурами крысиных гепатоцитов также показали, что амбризентан не индуцирует влияние на Р-gp, BSEP или MRP2.

Применение амбризентана у здоровых добровольцев в постоянной дозе не сопровождалось клинически значимыми эффектами в отношении фармакокинетики дигоксина (субстрата P-gp) при его однократном применении.

Омепразол: одновременное применение амбризентана с омепразолом (ингибитор изофермента CYP2C19) не сопровождалось существенными изменениями фармакокинетики амбризентана у пациентов с ЛАГ.

Особые указания:

*Нарушение функции печени

Повышение активности "печеночных" трансаминаз наблюдается при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов. В связи с этим перед применением препарата Волибрис необходимо оценить функцию печени.

Если активность АЛТ или ACT превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, то применять препарат Волибрис не рекомендуется.

Помимо этого рекомендуется ежемесячно контролировать активность "печеночных" трансаминаз.

В случае, если у пациентов в процессе проводимой терапии выявляется клинически значимое повышение активности "печеночных" трансаминаз или если повышение активности "печеночных" трансаминаз сопровождается симптомами нарушения функции печени (например, желтухой), то лечение препаратом Волибрис необходимо прекратить.

При отсутствии желтухи или клинических симптомов нарушения функции печени в случае нормализации активности "печеночных" трансаминаз можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата Волибрис.

Известно, что у пациентов с ЛАГ встречаются нарушения функции печени и развитие аутоиммунного гепатита, у пациентов с идиопатической ЛАГ часто обнаруживают аутоантитела. При терапии препаратом Волибрис были зарегистрированы случаи аутоиммунного гепатита, в том числе возможные обострения существующего аутоиммунного гепатита и нарушения функции печени, хотя связь амбризентана с развитием этих случаев остается неясной.

Таким образом, пациенты должны проходить обследование на наличие нарушения функции печени и соблюдать осторожность во время применения амбризентана в качестве монотерапии или в сочетании с другими лекарственными препаратами, применение которых вызывает нарушение функции печени, так как неизвестны, дополнительные эффекты при совместном применении амбризентана с этими агентами.

Лечение аутоиммунного гепатита у пациентов с ЛАГ должно быть оптимизировано до начала применения и во время лечения препаратом. Если у пациента развиваются признаки или симптомы гепатита, или обострение имеющегося аутоиммунного гепатита, применение препарата необходимо прекратить.

*Гематологические нарушения

При применении антагонистов эндотелиновых рецепторов, включая амбризентан, отмечено снижение гематокрита и гемоглобина, причем имеются также сообщения о том, что в ряде случаев это приводило к развитию анемии, иногда требовавшей переливания крови. В клинических исследованиях в течение первых нескольких недель лечения наблюдалось снижение гематокрита и гемоглобина, которое впоследствии возвращалось к норме. В плацебоконтролируемых исследованиях продолжительностью 12 недель среднее снижение гемоглобина к концу курса лечения в сравнении с исходными значениями составило 0,8 г/дл. В долгосрочной открытой продолжительной третьей фазе клинических исследований среднее уменьшение концентрации гемоглобина по сравнению с исходным уровнем (в диапазоне от 0,9 г/дл до 1,2 г/дл) сохраняется до 4-х лет лечения препаратом Волибрис.

Гемоглобин рекомендуется контролировать перед началом применения, препарата Волибрис, через месяц и в дальнейшем - периодически. Пациентам с клиническими признаками анемии применять препарат Волибрис не рекомендуется. Если в процессе лечения при исключении иных причин наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, то следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Волибрис.

*Задержка жидкости

При лечении антагонистами эндотелиновых рецепторов, включая амбризентан, было отмечено возникновение периферических отеков. Отеки также могут быть клиническим следствием ЛАГ. В большинстве случаев при применении препарата Волибрис в клинических исследованиях периферические отеки носили легкий или умеренно выраженный характер, при этом у пациентов пожилого возраста отеки наблюдались чаще и были более выражены.

В пострегистрационный период были зарегистрированы сообщения о случаях задержки жидкости в организме, развивающейся в течение нескольких недель после начала лечения препаратом Волибрис, которые в ряде ситуаций стали причиной проведения медицинских мероприятий:. терапии диуретиками, госпитализации в связи с нарушением водно-электролитного баланса и/или декомпенсацией сердечной недостаточности.

При уже имеющейся задержке жидкости следует провести терапию в соответствии с ее клиническими проявлениями перед началом курса лечения препаратом Волибрис.

При возникновении клинически значимой задержки жидкости в ходе терапии препаратом Волибрис с приростом массы тела или без него необходимо провести дифференциальную диагностику, является ли данный симптом признаком сердечной недостаточности либо проявлением действия амбризентана, и назначить специфическую терапию или отменить препарат Волибрис.

*Легочные венно-окклюзионные заболевания

У пациентов с легочной венно-окклюзионной болезнью отмечались случаи острого отека легких при терапии сосудорасширяющими препаратами, такими как антагонисты эндотелиновых рецепторов. В случае развития острого отека легких во время начала терапии амбризентаном следует учесть возможность наличия легочного венно-окклюзионного заболевания.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОТРАНСПОРТОМ ИЛИ СЛОЖНЫМИ МЕХАНИЗМАМИ

Исследований, направленных на изучение влияния препарата Волибрис на способность управлять автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Учитывая профиль безопасности препарата, его неблагоприятное влияние на данные виды деятельности считается маловероятным.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ

Беременность:

В доклинических исследованиях выявлено, что амбризентан обладает тератогенным действием. Клинических исследований по применению препарата во время беременности не проводили. Препарат Волибрис противопоказан во время беременности.

Перед началом лечения препаратом Волибрис врач должен провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о риске неблагоприятного воздействия амбризентана на плод во время беременности. Наступление беременности рекомендовано контролировать во время всего лечения препаратом Волибрис как клиническое показание.

Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время терапии препаратом Волибрис и в течение не менее 3 месяцев после ее завершения.

Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о необходимости незамедлительного обращения к своему врачу в случае наступления беременности или возникновения подозрений о ее наличии.

Период лактации:

Неизвестно, выделяется ли амбризентан с грудным молоком. Если в период грудного вскармливания необходимо проведение терапии препаратом Волибрис, то грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Фертильность:

Развитие канальцевой атрофии яичек у животных мужского пола связано с длительным применением антагонистов рецепторов эндотелина, включая амбризентан. Влияние препарата на мужскую фертильность у человека не установлено.

Срок годности:

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре 15-30град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 20.01.2014

Производитель: Патеон Инк. (Patheon Inc.), Канада

Владелец регистрационного удостоверения: ГлаксоСмитКляйн Трейдинг ЗАО, Россия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг, блистеры; таблетки покрытые пленочной оболочкой 5 мг, блистеры

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-001345 от 12.12.2011

Дата переоформления РУ: 03.04.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛП 001345-121211