Джевтана (Кабазитаксел)

Торговое название: Джевтана (Jevtana)

Международное название: Кабазитаксел& (Cabazitaxel)

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - алкалоид

Состав:

В 1 флаконе с препаратом содержится:

действующее вещество: кабазитаксела ацетоновый сольват (в пересчете на кабазитаксел)

-- 60,00 мг;

вспомогательное вещество: полисорбат-80 (рН 3,5) - 1,56 г.

В 1 мл концентрата содержится 40 мг кабазитаксела ацетонового сольвата (в пересчете на

кабазитаксел).

В 1 флаконе с растворителем содержится:

этанол 96 % - 573,3 мг, вода для инъекций до 4,5 мл.

Описание:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачная маслянистая жидкость

от желтого до коричневато-желтого цвета.

Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакодинамика:

Кабазитаксел является противоопухолевым средством, которое действует путем разрушения клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки.

Кабазитаксел продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме этого кабазитаксел показал активность в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к

химиотерапии, включая доцетаксел.

Оценка эффективности и безопасности препарата Джевтана в комбинации с преднизоном или преднизолоном была проведена у пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела (в общей сложности 755 пациентов).

Больные получали кабазитаксел 25 мг/м2 поверхности тела внутривенно каждые 3 недели в течение максимум 10-ти циклов в сочетании с ежедневным приемом внутрь преднизона или преднизолона 10 мг/сутки. В группе сравнения пациенты получали митоксантрон 12 мг/м2 поверхности тела внутривенно каждые три недели в сочетании с ежедневным приемом внутрь преднизона или преднизолона 10 мг/сутки.

Общая выживаемость была более продолжительной в группе кабазитаксела с 30 % снижением риска смерти в сравнении с группой митоксантрона (медиана выживаемости 15,1 (14,1-16,3) и 12,7 (11,6-13,7) месяцев, соответственно). Наблюдалось увеличение продолжительности выживаемости до прогрессирования заболевания в группе препарата Джевтана по сравнению с группой митоксантрона 2,8 (2,4-3,0) месяца против 1,4 (1,4-1,7) месяца, соответственно. Имелась достоверно большая частота ремиссий заболевания, составляющая 14,4 % у пациентов, получавших препарат Джевтана, по сравнению с 4,4 % у пациентов в группе митоксантрона. Не было статистически значимых различий в обеих группах в отношении прогрессирования боли или ремиссии боли.

Фармакокинетика:

Популяционный анализ фармакокинетических показателей проводился у 170 пациентов, включая пациентов с местно распространенными солидными опухолями, метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком предстательной железы. Эти пациенты получали дозы кабазитаксела в диапазоне 10-30 мг/м2 поверхности тела еженедельно или каждые 3 недели.

Абсорбция

После одночасовой внутривенной инфузии кабазитаксела в дозе 25 мг/м2 поверхности тела у пациентов с метастатическим раком предстательной железы максимальная концентрация кабазитаксела в плазме крови (Сmax) достигалась к концу одночасовой инфузии (Tmax), среднее значение Сmax составляло 226 нг/мл. Среднее значение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) составляло 991 нг.ч/мл.

У пациентов с местно-распространенными солидными опухолями не наблюдалось больших отклонений в дозопропорциональности концентраций кабазитаксела в плазме крови в диапазоне доз 10-30 мг/м2 поверхности тела.

Распределение

Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составлял 4870 л (2640 л/м2 для пациентов с медианой площади поверхности тела, оставляющей 1,84 м2). In vitro связь кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляла 89 -- 92 % и была ненасыщаемой до концентрации 50000 нг/мл, которая превышает Сmax, наблюдавшуюся при клиническом применении препарата. Кабазитаксел, главным образом, связывается с сывороточным альбумином (82,0 %) и липопротеидами (87,9 % для липопротеидов высокой плотности, 69,8 % для липопротеидов низкой плотности и 55,8 % для липопротеидов очень низкой плотности). In vitro в человеческой крови соотношения концентрации в крови и концентрации в плазме крови находятся в диапазоне 0,90-0,99, что указывает на одинаковое распределение кабазитаксела в крови и плазме крови.

Исследования на животных показали, что кабазитаксел и его метаболиты экскретируются в грудное молоко, а кабазитаксел проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (больше или равно95 %), главным образом, с помощью изофермента CYP3A4 (80-90 %). Кабазитаксел является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Помимо него в плазме крови было идентифицировано 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, образующихся в результате О-деметилирования). Концентрация в плазме крови главного из них составляет 5 % от концентрации в плазме крови неизмененного кабазитаксела. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся почками (с мочой) и кишечником (с калом). Потенциальный риск ингибирования кабазитакселом в клинически значимых концентрациях печеночного метаболизма возможен в отношении препаратов, которые главным образом, являются субстратами изофермента CYP3A. Однако отсутствует какой-либо потенциальный риск ингибирования метаболизма препаратов, которые являются субстратами других изоферментов CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1 и 2D6), а также отсутствует потенциальный риск индукции кабазитакселом метаболизма препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP1A, CYP2C9, и CYP3A. Мощные индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A могут изменять плазменные концентрации кабазитаксела в плазме крови, так как кабазитаксел в основном метаболизируется с помощью изофермента CYP3A.

Преднизолон или преднизон, принимаемые в дозе 10 мг/сутки, не изменяют фармакокинетику кабазитаксела.

In vitro кабазитаксел не ингибирует белки множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам (MRP1 и MRP2). Кабазитаксел ингибирует транспорт Р-гликопротеина (P-gP) (дигоксин, винбластин) и белков резистентности к химиотерапевтическим препаратам при раке молочной железы (BCRP) (метотрексат) в концентрациях, в 38 раз превышающих концентрации, наблюдаемые в клинических условиях. Поэтому риск взаимодействия кабазитаксела в дозе 25 мг/м2 поверхности тела с субстратами MRP, P-gP и BCRP in vivo маловероятен.

Выведение

После одночасовой внутривенной инфузии [14C]-кабазитаксела (меченного радиоизотопом кабазитаксела) в дозе 25 мг/м2 поверхности тела онкологическим больным приблизительно 80 % введенной дозы выводится в течение 2-х недель. Кабазитаксел, главным образом, выводится из организма через кишечник (с калом) в виде многочисленных метаболитов (76 % дозы); в то время как почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4 % от введенной дозы (2,3 % введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде).

Кабазитаксел имеет высокий плазменный клиренс, составляющий 48,5 л/ч (26,44 л/ч/м2 у пациентов с медианой площади поверхности тела 1,84 м2), и длительный период полувыведения, составляющий 95 часов.

Специальные группы больных

Больные пожилого возраста

При популяционном анализе фармакокинетических данных пациентов в возрасте 65 лет и старше не наблюдалось какого-либо влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Джевтана у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Печеночная недостаточность

Официальных фармакокинетических исследований у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Однако в связи с тем, что кабазитаксел выводится из организма в основном метаболическим путем, у пациентов с печеночной недостаточностью можно ожидать увеличения системной экспозиции кабазитаксела.

Почечная недостаточность

Кабазитаксел незначительно выводится почками (2,3 % от дозы). Никаких официальных фармакокинетических исследований кабазитаксела у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Однако популяционный фармакокинетический анализ, проведенный по данным 170 пациентов, в составе которых было 14 пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина в пределах 30-50 мл/мин) и 59 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), показал, что почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывала существенного влияния на фармакокинетику кабазитаксела.

Показания к применению:

Гормонорезистентный метастатический рак предстательной железы у пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела (в комбинации с преднизолоном или преднизоном).

Противопоказания:

Указания анамнеза на тяжелые реакции гиперчувствительности на кабазитаксел или другие таксаны, или вспомогательные вещества препарата (полисорбат-80).

Количество нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мм3.

Печеночная недостаточность (билирубин больше или равно 1 x ВГН (верхняя граница нормы), аспартатаминотрансфераза сыворотки (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза сыворотки (АЛТ) больше или равно 1,5 x ВГН).

Одновременная вакцинация вакциной к желтой лихорадке (см. "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Беременность и период лактации.

Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью:

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) (ограниченность клинических данных по применению препарата) и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности (отсутствие клинических данных по применению препарата) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения).

У пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл.

У пациентов с состояниями или заболеваниями, которые делают их предрасположенными к развитию нейтропении и/или увеличению осложнений при продолжительной нейтропении (возраст старше 65 лет, низкие показатели общего состояния, низкая масса тела, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, предшествующая интенсивная лучевая терапия, другие серьезные сопутствующие заболевания) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения, возможно профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ)).

Режим дозирования:

Применение препарата Джевтана должно проводиться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением врача, имеющего специальную подготовку по противоопухолевой химиотерапии. В отделении должны быть необходимые условия и медикаменты для оказания помощи при возникновении реакций гиперчувствительности, таких как снижение артериального давления и бронхоспазм.

Премедикация

Для уменьшения риска развития и тяжести реакций гиперчувствительности перед введением препарата Джевтана проводится премедикация следующими вводимыми внутривенно лекарственными средствами:

антигистаминные средства (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг или аналогичный препарат в эквивалентных дозах);

глюкокортикостероиды (дексаметазон 8 мг или эквивалентные дозы другого глюкокортикостероида);

блокаторы H2-гистаминовых рецепторов (ранитидин или аналогичный препарат в эквивалентных дозах).

Рекомендуется профилактическое применение противорвотных средств внутрь или, при необходимости, внутривенно.

Режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Джевтана составляет 25 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем одночасовой внутривенной инфузии каждые 3 недели в комбинации с приемом внутрь преднизолона (или преднизона) 10 мг ежедневно в течение всего периода лечения препаратом Джевтана.

Коррекция вводимой дозы

Рекомендуемые изменения вводимой дозы из-за развития неблагоприятных реакций у пациентов, получающих препарат Джевтана:

Неблагоприятные реакции	Изменение вводимой дозы
Длительная (более 1 недели) нейтропения ?3 степени тяжести, несмотря на применение соответствующего лечения, включая введение Г-КСФ	Отсрочка следующего цикла лечения до восстановления количества нейтрофилов в периферической крови до более 1500 клеток/мм3, затем снижение дозы в последующих циклах с 25 мг/м2 поверхности тела до 20 мг/м2 поверхности тела.
Фебрильная нейтропения или нейтропеническая инфекция.	Отсрочка следующего цикла лечения до уменьшения или разрешения фебрильной нейтропении и до восстановления количества нейтрофилов в периферической крови до более 1500 клеток/мм3, затем снижение дозы в последующих циклах с 25 мг/м2 поверхности тела до 20 мг/м2 поверхности тела.
Диарея ?3 степени тяжести или упорно продолжающаяся диарея, несмотря на проведение соответствующей терапии и восполнение потерь жидкости и электролитов.	Отсрочка следующего цикла лечения до уменьшения или разрешения диареи, затем снижение дозы в последующих циклах с 25 мг/м2 поверхности тела до 20 мг/м2 поверхности тела.
Периферическая нейропатия ?2 степени тяжести	Отсрочка лечения до уменьшения симптомов, затем снижение дозы в последующих циклах с 25 мг/м2 поверхности тела до 20 мг/м2 поверхности тела.

Если у пациента продолжают возникать какие-либо из указанных выше реакций при введении препарата в дозе 20 мг/м2 поверхности тела лечение препаратом Джевтана следует прекратить.

Особые группы пациентов:

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность препарата Джевтана у детей и подростков до 18 лет в настоящее время не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется специальной коррекции режима дозирования при применении препарата Джевтана у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Джевтана интенсивно метаболизируется в печени. В качестве меры предосторожности препарат Джевтана не должен применяться у пациентов с печеночной недостаточностью (сывороточная концентрация билирубина больше или равно1 x ВГН, активность АСТ и/или АЛТ в сыворотке крови больше или равно1,5 x ВГН).

Пациенты с почечной недостаточностью

Джевтана выводится почками в минимальной степени. У пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина: 50-60 мл/мин) коррекции режима дозирования не требуется. Данные по применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) ограничены, а у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности - отсутствуют. Поэтому лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью и под тщательным медицинским контролем во время лечения.

Условия хранения разведенного раствора

Стабильность первоначально разведенного концентрата прилагающимся растворителем После первоначального разведения препарата Джевтана прилагающимся растворителем получившаяся в результате смесь концентрат-растворитель остается химически и физически стабильной в течение 1 часа при хранении при обычной температуре (15 град.С - 30 град.С). С микробиологической точки зрения смесь концентрат-растворитель должна использоваться немедленно после приготовления. Если она не использована немедленно после приготовления, то ответственность за время и условия ее хранения несет пользователь. Обычно ее не следует хранить более 24 часов при температуре 2 град.С - 8 град.С, при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Стабильность окончательно разведенного раствора в инфузионной емкости После окончательного разведения в инфузионной емкости/флаконе химическая и физическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 8 часов при комнатной температуре (включая 1-часовую инфузию) и в течение 48 часов при хранении в холодильнике.

С микробиологической точки зрения инфузионный раствор должен вводиться немедленно после приготовления. Если он не введен немедленно после приготовления, то ответственность за время и условия его хранения несет пользователь. Обычно его не следует хранить более 24 часов при температуре 2 град.С - 8 град.С, при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Так как инфузионный раствор является супернасыщенным, он может со временем кристаллизоваться. В этом случае, раствор вводиться не должен и должен быть утилизирован в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Побочные действия:

Безопасность препарата Джевтана в комбинации с преднизолоном или преднизоном оценивалась у 371 пациента с гормонорезистентным раком предстательной железы. Медиана полученных пациентами циклов препарата Джевтана составляла 6 циклов. Очень часто встречающимися (больше или равно10 %) неблагоприятными побочными реакциями (НПР) всех степеней тяжести были анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, диарея, слабость, тошнота, рвота, запор, астения, абдоминальные боли, гематурия, боли в позвоночнике, артралгия, анорексия, пирексия, одышка, кашель и алопеция. Часто встречающимися (больше или равно5 %) неблагоприятными реакциями больше или равно3 степени тяжести при применении препарата Джевтана были нейтропения, лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения, диарея, периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и моторную нейропатии), слабость и астения.

Прекращение лечения вследствие развития НПР имело место у 68 пациентов (18,3 %), получавших препарат Джевтана. Наиболее часто встречающейся неблагоприятной реакцией, приводящей к прекращению лечения препаратом Джевтана, была нейтропения.

Ниже представлены неблагоприятные побочные реакции (НПР), классифицированные в соответствии с терминами системно-органной классификации Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и градациями частоты возникновения НПР Всемирной организации здравоохранения. В пределах каждой группы по частоте встречаемости НПР, они даны в порядке уменьшения их серьезности.

Тяжесть НПР классифицировалась в соответствии с Общепринятыми терминологическими критериями для неблагоприятных явлений (CTCAE 4.0) (степень тяжести больше или равно 3 = G больше или равно 3).

Использовались следующие градации частоты возникновения НПР:

очень часто - больше или равно 10 %;

часто - больше или равно 1 и <10 %;

нечасто - больше или равно 0,1 и <1 %;

редко - больше или равно 0,01 и <0,1 %;

очень редко - <0,01 %;

неизвестная частота - по имеющимся данным определить частоту встречаемости НПР не представляется возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

- Часто: септический шок (все случаи больше или равно 3 степени тяжести); сепсис (все случаи больше или равно3 степени тяжести); целлюлит, инфекции мочевыводящих путей всех степеней тяжести; грипп; цистит; инфекции верхних дыхательных путей; герпес зостер; кандидамикоз.

- Нечасто: целлюлит (больше или равно 3 степени тяжести), цистит (больше или равно 3 степени тяжести).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

- Очень часто: нейтропения всех степеней тяжести, включая нейтропению с клиническими проявлениями (больше или равно 3 степени тяжести); анемия всех степеней тяжести; лейкопения всех степеней тяжести; тромбоцитопения.

- Часто: фебрильная нейтропения, тромбоцитопения (больше или равно 3 степени тяжести).

Нейтропенические инфекции, нейтропенический сепсис и септический шок в некоторых случаях приводили к смертельному исходу.

Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении.

Нарушения со стороны иммунной системы

- Часто: реакции гиперчувствительности, в том числе и тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение артериального давления и бронхоспазм.

Нарушения со стороны обмена веществ

- Очень часто: анорексия.

- Часто: обезвоживание всех степеней тяжести, гипергликемия, гипокалиемия.

- Нечасто: анорексия (больше или равно 3 степени тяжести), гипергликемия (больше или равно 3 степени тяжести), гипокалиемия (больше или равно 3 степени тяжести).

Нарушения психики

- Часто: беспокойство, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

- Очень часто: дисгевзия (извращение вкуса).

- Часто: периферическая нейропатия: периферическая сенсорная нейропатия (парестезия, дизестезия, гипестезия) и периферическая моторная нейропатия; головокружение, головная боль, летаргия, ишиас.

- Нечасто: периферическая нейропатия больше или равно3 степени тяжести; периферическая сенсорная нейропатия больше или равно 3 степени тяжести, летаргия больше или равно 3 степени тяжести, ишиас больше или равно 3 степени тяжести.

Нарушения со стороны органа зрения

- Часто: конъюнктивит, усиленное слезоотделение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

- Часто: звон в ушах, вертиго (чувство отклонения или кружения собственного тела или окружающих предметов).

Нарушения со стороны сердца

- Часто: мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), тахикардия. Нечасто: мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий) больше или равно 3 степени тяжести.

При приеме кабазитаксела наблюдались случаи развития сердечной недостаточности (у двух пациентов (0,5 %)). Один пациент в группе кабазитаксела умер от сердечной недостаточности. Наблюдались фатальные фибрилляция желудочков у 1 пациента (0,3 %) и остановка сердца у 2 пациентов (0,5 %). Однако ни один из этих случаев не был расценен исследователями, как связанный с кабазитакселом.

Нарушения со стороны сосудов

- Часто: снижение артериального давления, тромбоз глубоких вен всех степеней тяжести, повышение артериального давления, ортостатическая гипотония, "приливы" крови к коже лица с чувством жара, гиперемия.

- Нечасто: снижение артериального давления (больше или равно 3 степени тяжести), повышение артериального давления (больше или равно 3 степени тяжести), ортостатическая гипотония (больше или равно 3 степени тяжести).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

- Очень часто: одышка, кашель.

- Часто: одышка (больше или равно 3 степени тяжести), боль в ротовой полости и полости глотки, пневмония всех степеней тяжести.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

- Очень часто: диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли.

- Часто: диарея (больше или равно 3 степени тяжести), тошнота (больше или равно 3 степени тяжести), рвота (больше или равно 3 степени тяжести), запор (больше или равно 3 степени тяжести), абдоминальные боли (больше или равно 3 степени тяжести), диспепсия, боли в эпигастральной области, геморрой, желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь, кровотечение из прямой кишки, сухость во рту, вздутие живота.

- Нечасто: кровотечение из прямой кишки (больше или равно 3 степени тяжести), сухость во рту (больше или равно 3 степени тяжести), вздутие живота (больше или равно 3 степени тяжести).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

- Очень часто: алопеция.

- Часто: сухость кожи, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

- Очень часто: боли в позвоночнике, артралгия.

- Часто: боли в позвоночнике (больше или равно 3 степени тяжести), артралгия (больше или равно 3 степени тяжести), боли в конечностях (всех степеней тяжести), мышечные спазмы, миалгия, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища.

- Нечасто: миалгия (больше или равно 3 степени тяжести), мышечно-скелетные боли в области грудной клетки (больше или равно 3 степени тяжести), боли по боковым поверхностям туловища (больше или равно 3 степени тяжести).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

- Очень часто: гематурия

- Часто: острая почечная недостаточность (всех степеней тяжести); почечная недостаточность (всех степеней тяжести); дизурия; почечная колика; гематурия (больше или равно 3 степени тяжести); поллакиурия; гидронефроз; задержка мочи; недержание мочи; обструкция мочеточников (всех степеней тяжести).

- Нечасто: почечная колика (больше или равно 3 степени тяжести), поллакиурия (больше или равно 3 степени тяжести), гидронефроз (больше или равно 3 степени тяжести), задержка мочи (больше или равно 3 степени тяжести).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

- Часто: боли в области малого таза.

- Нечасто: боли в области малого таза (больше или равно 3 степени тяжести).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

- Очень часто: слабость, астения, пирексия.

- Часто: слабость (больше или равно 3 степени тяжести); астения (больше или равно 3 степени тяжести); пирексия (больше или равно 3 степени тяжести); периферические отеки; воспаление слизистых оболочек; боли (всех степеней тяжести); боли в грудной клетке; отеки; озноб; недомогание.

- Нечасто: периферические отеки (больше или равно 3 степени тяжести), воспаление слизистых оболочек (больше или равно 3 степени тяжести), боли в грудной клетке (больше или равно 3 степени тяжести), отеки (больше или равно 3 степени тяжести).

Лабораторные и инструментальные данные

- Часто: снижение массы тела, увеличение активности АСТ.

- Нечастые: увеличение сывороточной концентрации билирубина, увеличение активности АЛТ.

Другие специальные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Из 371 пациента, получавших препарат Джевтана в исследовании по лечению рака предстательной железы, 240 пациентов были в возрасте 65 лет и старше, из них 70 пациентов - старше 75-летнего возраста. Следующие неблагоприятные реакции, встречались на 5 % чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами более молодого возраста: слабость, нейтропения с клиническими проявлениями, астения, пирексия, головокружение, инфекции мочевыводящих путей и обезвоживание.

Частота следующих неблагоприятных явлений (больше или равно 3 степени тяжести) была выше у пациентов больше или равно 65 летнего возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста: нейтропения по результатам лабораторных анализов, нейтропения с клиническими проявлениями и фебрильная нейтропения.

Передозировка:

Симптомы:

Ожидаемые симптомы передозировки: усиление дозозависимых побочных эффектов, таких как симптомы подавления костномозгового кроветворения и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Лечение:

Отсутствует известный антидот кабазитаксела. В случае передозировки пациент должен быть помещен в специализированное отделение под тщательное медицинское наблюдение. После того, как станет известно о передозировке, пациенты должны, как можно скорее, начать получать Г-КСФ. Также следует проводить другое симптоматическое лечение.

Взаимодействие:

Не проводилось официальных исследований по взаимодействию с другими лекарственными препаратами.

In vitro исследования показали, что кабазитаксел преимущественно метаболизируется с помощью изофермента CYP3A (80 %-90 %) и ингибирует изофермент CYP3A.

Ингибиторы изофермента CYP3A

Хотя не проводилось официальных исследований по лекарственному взаимодействию, при одновременном применении кабазитаксела с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) ожидается повышение концентрации кабазитаксела в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кабазитаксела и мощных ингибиторов изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кабазитаксела и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A.

Индукторы изофермента CYP3A

Хотя не проводилось официальных исследований по лекарственному взаимодействию, при одновременном применении кабазитаксела с мощными индукторами изофермента CYP3A (такими как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал) ожидается снижение концентрации кабазитаксела в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кабазитаксела и мощных индукторов изофермента CYP3A. Кроме этого пациенты, получающие кабазитаксел, должны воздерживаться от приема препаратов травы зверобоя.

Преднизолон/преднизон

Преднизолон/преднизон, принимаемые по 10 мг ежедневно, не оказывают влияния на фармакокинетику кабазитаксела.

Варфарин

Кабазитаксел не ингибирует in vitro главный путь биотрансформации варфарина в 7-гидроксиварфарин, который осуществляется с помощью изофермента CYP2C9. Поэтому не ожидается какого-либо фармакокинетического взаимодействия кабазитаксела и варфарина in vivo.

Вакцинации

Применение живых вакцин или ослабленных живых вакцин у пациентов со сниженным в результате лечения химиотерапевтическими препаратами иммунитетом может приводить к развитию серьезных или фатальных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми ослабленными вакцинами у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Убитые или инактивированные вакцины применять можно; однако реакция организма на такие вакцины может быть менее выраженной.

Особые указания:

Реакции гиперчувствительности

Все пациенты перед введением препарата Джевтана должны получать премедикацию (см. раздел "Режим дозирования и способ применения").

Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первых нескольких минут после начала инфузии кабазитаксела, поэтому необходимо иметь всё необходимое оборудование и лекарственные средства для оказания неотложной помощи при снижении артериального давления или развитии бронхоспазма. Могут развиваться тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение артериального давления и бронхоспазм. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности требуется немедленное прекращение инфузии кабазитаксела и проведение необходимого лечения. Пациентам, имевшим в анамнезе тяжелую реакцию гиперчувствительности, нельзя проводить повторное введение препарата Джевтана.

Риск нейтропении

В соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии и/или современными утвержденными руководствами для уменьшения риска возникновения или лечения нейтропенических осложнений (фебрильная нейтропения, продолжительная нейтропения или нейтропеническая инфекция) пациенты, получающие препарат Джевтана, могут с профилактической целью получать Г-КСФ. Следует рассмотреть вопрос о первичной профилактике нейтропении с помощью Г-КСФ у пациентов высокого риска (возраст старше 65 лет, плохое общее состояние, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, интенсивная предшествующая лучевая терапия, пониженное питание, или другие серьезные сопутствующие заболевания), которые делают пациентов предрасположенными к увеличению осложнений при продолжительной нейтропении. Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении.

Нейтропения является наиболее часто встречающейся неблагоприятной реакцией при применении препарата Джевтана. Во время первого цикла (цикл 1) лечения и перед каждым новым циклом лечения требуется еженедельный контроль количества форменных элементов крови (общий анализ крови) для того, чтобы при необходимости уменьшить дозу в следующем цикле.

При развитии фебрильной нейтропении или продолжительной нейтропении, несмотря на проводимое соответствующее лечение, лечение кабазитакселом может быть продолжено только после повышения количества нейтрофилов в периферической крови до 1500/мм3 и больше.

Риск тошноты, рвоты, диареи и обезвоживания

Если у пациентов развивается диарея после введения препарата Джевтана, им следует проводить лечение обычно применяемыми противодиарейными препаратами. Следует принимать соответствующие меры по восстановлению потерь жидкости и определению и коррекции электролитного состава сыворотки крови, особенно концентрации ионов калия. Диарея может чаще развиваться у пациентов, получивших ранее абдоминально-пельвикальную лучевую терапию. Обезвоживание чаще развивается у пациентов 65 лет и старше. При развитии диареи 3 степени тяжести может потребоваться отсрочка следующего цикла лечения или уменьшение дозы (см. раздел "Режим дозирования и способ применения"). Если у пациента наблюдается тошнота и рвота, возможно применение противорвотных средств.

Периферическая нейропатия

У пациентов, получавших кабазитаксел, наблюдались случаи периферической нейропатии, периферической сенсорной нейропатии (парестезия, дизестезия) и периферической моторной нейропатии. Пациентам, получающим кабазитаксел, следует рекомендовать перед продолжением лечения информировать своего лечащего врача о развившихся у них симптомах нейропатии, таких как боль, чувство жжения, покалывание, онемение. Врач должен оценивать наличие или усиление симптомов нейропатии перед каждым циклом лечения. Введение кабазитаксела должно быть отложено до уменьшения симптомов. При персистирующей периферической нейропатии (больше или равно 2 степени тяжести) доза кабазитаксела должна быть снижения с 25 мг/м2 поверхности тела до 20 мг/м2 поверхности тела.

Риск развития почечной недостаточности

Сообщалось о нарушениях функции почек в сочетании с сепсисом, тяжелым обезвоживанием вследствие диареи и рвоты и обструктивной уропатией. Наблюдалось развитие почечной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. Следует принимать соответствующие меры для выявления причины и проводить интенсивную терапию пациентов с развивающейся почечной недостаточностью. Следует мониторировать функцию почек.

При лечении кабазитакселом следует проводить адекватную гидратацию пациента. Пациенту следует рекомендовать немедленно сообщать о любых изменениях в объеме выделяемой за сутки мочи. Следует определять содержание креатинина перед лечением, при каждом исследовании общего анализа крови и в случае сообщения пациента об изменении выделения мочи. В случае развития почечной недостаточности больше или равно3 степени тяжести лечение кабазитакселом должно быть прекращено.

Риск развития нарушений ритма сердца

Сообщалось о развитии нарушений ритма сердца, наиболее часто мерцательной аритмии и тахикардии.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (больше или равно 65 лет) могут быть более предрасположены к некоторым неблагоприятным реакциям, включая нейтропению и фебрильную нейтропению.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Лечение препаратом Джевтана противопоказано, так как кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени, и при печеночной недостаточности возможно увеличение концентраций кабазитаксела в крови.

Пациенты с анемией

Рекомендуется с осторожностью применять кабазитаксел у пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл и следует проводить соответствующие лечебные мероприятия, направленные на повышение концентрации гемоглобина в периферической крови.

Репродуктивная функция

Вследствие возможных неблагоприятных эффектов на мужские гаметы и возможного поступления препарата в семенную жидкость, пациенты, получающие кабазитаксел, и их сексуальные партнерши должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после введения последней дозы кабазитаксела. В связи с возможным поступлением кабазитаксела в семенную жидкость, мужчины, получающие кабазитаксел, во время лечения должны предотвращать контакт эякулята с тканями другого человека.

Пациентам, которым планируется лечение кабазитакселом, рекомендуется провести криоконсервацию спермы перед началом лечения.

Лекарственные взаимодействия

Одновременное с кабазитакселом применение мощных ингибиторов и индукторов изофермента CYP3A следует избегать, так как они могут, соответственно, увеличивать или уменьшать плазменную концентрацию кабазитаксела.

Вспомогательные вещества

В состав прилагающегося растворителя входит этанол, что следует учитывать при применении препарата у пациентов с алкоголизмом, а также у пациентов высокого риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

*Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально-опасными видами деятельности

Необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций во время лечения.

Срок годности:

2 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 град.С.

Не хранить в холодильнике.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 08.05.2014

Производитель: Авентис Фарма (Дагенхэм) (Aventis Pharma (Dagenham)), Великобритания

Владелец регистрационного удостоверения: Sanofi-Aventis, Франция

Формы выпуска: [концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/мл (флакон) 1.5 мл х 1 + растворитель (флакон) 4.5 мл х 1] х 1 (пачка картонная) Упаковка "ин балк": [концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/мл (флакон) 1.5 мл х 1 + растворитель (флакон) 4.5 мл х 1] х 1 (пачка картонная)

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-001500 от 13.02.2012

Дата переоформления РУ: 11.07.2017

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 13.02.2017

Номер фармстатьи: ЛП 001500-130212

Производитель: Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ (Sanofi-Aventis Deutchland GmbH), Германия

Владелец регистрационного удостоверения: Sanofi-Aventis, Франция

Формы выпуска: [концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/мл (флакон) 1.5 мл х 1 + растворитель (флакон) 4.5 мл х 1] х 1 (пачка картонная) Упаковка "ин балк": [концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/мл (флакон) 1.5 мл х 1 + растворитель (флакон) 4.5 мл х 1] х 1 (пачка картонная)

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-001500 от 13.02.2012

Дата переоформления РУ: 11.07.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛП 001500-130212

Производитель: Фармстандарт-УфаВИТА ОАО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Sanofi-Aventis, Франция

Формы выпуска: [концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/мл (флакон) 1.5 мл х 1 + растворитель (флакон) 4.5 мл х 1] х 1 (пачка картонная) Упаковка "ин балк": [концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/мл (флакон) 1.5 мл х 1 + растворитель (флакон) 4.5 мл х 1] х 1 (пачка картонная)

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-001500 от 13.02.2012

Дата переоформления РУ: 11.07.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛП 001500-130212