Сафрис (Азенапин)

Торговое название: Сафрис

Международное название: Азенапин& (Asenapine)

Фармакологическая группа: антипсихотическое средство (нейролептик)

Состав:

1 таблетка подъязычная содержит действующее вещество азенапина малеат 7,03 мг или 14,06 мг (эквивалентно 5 мг азенапина или 10 мг азенапина).

Вспомогательные вещества: желатин 10,0 мг или 9,38 мг, маннитол 7,50 мг или 7,03 мг.

Описание:

Круглые от белого до почти белого цвета лиофилизированные таблетки с гравировкой "5" или "10" с одной стороны.

Фармакодинамика:

Механизм действия азенапина, как и других препаратов, эффективных при лечении шизофрении и биполярного расстройства, выяснен не полностью. Учитывая характер взаимодействия азенапина с рецепторами, полагают, что эффективность определяется комбинированным антагонистическим воздействием на D2 и 5-НТ2А рецепторы. Взаимодействие с другими рецепторами, например, серотониновыми 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ2С, 5-НТ6, 5-НТ7, D3 и а2-адренорецепторами, также может влиять на клиническое действие азенапина.

Фармакокинетика:

Всасывание

После сублингвального приема азенапин быстро всасывается, и максимальная концентрация (Стах) в плазме наблюдается через 0,5-1,5 ч. Абсолютная биодоступность азенапина 5 мг при сублингвальном применении составляет 35 %. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь низкая (<2 %). Прием воды через 2 или 5 минут после применения азенапина приводил к снижению концентрации азенапина в крови (на 19 % и 10 % соответственно). В связи с этим в течение 10 мин после приема азенапина не следует пить или принимать пищу.

Распределение

Азенапин быстро распределяется. Объем распределения большой (примерно 1700 л), что указывает на активное распределение во внесосудистое пространство. Азенапин эффективно (на 95 %) связывается с белками плазмы - альбумином и а 1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

Азенапин интенсивно метаболизируется. Основными путями метаболизма азенапина являются прямое глюкуронирование (под действием изофермента UGT1А4) и окисление и деметилирование, опосредованное изоферментами цитохрома Р450 (в основном изоферментом CYP1A2, а также изоферментами 2D6 и ЗА4). В исследовании in vivo у людей, получавших меченый азенапин, в плазме определялись преимущественно азенапин Т-глюкуронид, а также в меньшей концентрации другие метаоолиты, включая N -десметилазенапин, N-десметилазенапина N-карбамоилглюкуронид, и неизмененный азенапин. Активность препарата определяется преимущественно неизмененным азенапином. Азенапин - это слабый ингибитор изофермента CYP2D6. Он не вызывает индукцию изоферментов CYP1А2 или CYP3A4 в культуре человеческих гепатоцитов. Одновременное применение азенапина с известными ингибиторами, индукторами или субстратами данных изоферментов изучено в клинических исследованиях взаимодействий лекарственных средств (см. раздел "Взаимодействие лекарственных средств").

Выведение

Клиренс азенапина высокий и после внутривенного введения составляет 52 л/ч. Большая часть дозы радиоактивно меченого азенапина выводится почками (около 50 %) и через кишечник (около 40 %). Только небольшая часть дозы выводится через кишечник (5-16 %) в виде неизмененного азенапина. После начальной более быстрой фазы распределения период полувыведения азенапина составляет примерно 24 ч.

Линейность фармакокинетикя

Увеличение дозы с 5 до 10 мг два раза в день приводит к нелинейному увеличению (в 1,7 раз) площади под кривой "концентрация - время" (AUC) и Сщах* Непропорциональное увеличение Стях и AUC при повышении дозы может быть следствием ограничения всасывания через слизистую оболочку полости рта после сублингвального приема. При приеме препарата два раза в день равновесное состояние достигается в течение 3 дней. В целом фармакокинетика азенапина в равновесном состоянии сходна с таковой после однократного приема препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика азенапина сходна у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по Чайлд-Пью) нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени. У больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) наблюдалось 7-кратное увеличение AUC азенапина (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика азенапина после однократного приема 5 мг азенапина была сходной у пациентов с различной степенью нарушения функции почек и пациентов с нормальной функцией почек.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов AUC азенапина была примерно на 30 % выше, чем у взрослых людей более молодого возраста.

Подростки

Фармакокинетика азенапина в дозе 5 мг два раза в день у подростков в возрасте от 12 до 17 лет включительно была сходной с таковой у взрослых. У подростков увеличение дозы с 5 до 10 мг два раза в день не привело к увеличению AUC азенапина.

Половая принадлежность

При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено зависимости фармакокинетики от пола.

Расовая принадлежность

При популяционном фармакокинетическом анализе раса не оказывала существенного влияния на фармакокинетику азенапина.

Курение

При популяционном фармакокинетическом анализе было показано, что курение, которое вызывает индукцию изофермента CYP1A2, не оказывает влияние на клиренс азенапина. В специальном исследовании курение на фоне однократного приема 5 мг под язык не влияло на фармакокинетику азенапина.

Показания к применению:

Шизофрения:

Препарат Сафрис показан для купирующего и поддерживающего лечения взрослых, пациентов с шизофренией.

Биполярное аффективное расстройство:

Монотерапия: Препарат Сафрис показан для купирующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством у взрослых.

Дополнительная терапия: Препарат Сафрис показан как дополнительная терапия с препаратами лития или вальпроата для купирования маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством у взрослых.

Противопоказания:

- повышенная чувствительность к азенапину или любому другому компоненту препарата;

- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);

- период кормления грудью.

С осторожностью:

Пожилые пациенты с психозом на фоне деменции

У пожилых пациентов с психозом на фоне деменции привлечении антипсихотическими средствами повышен риск смерти: Препарат Сафрис не рекомендован для лечения пациентов с психозом на фоне деменции.

Злокачественный нейролептический синдром

При лечении антипсихотическими средствами, включая препарат Сафрис, описаны случаи, развития, злокачественного нейролептического синдрома, характеризующегося гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови.

Дополнительными проявлениями могут быть миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность.

При появлении симптомов злокачественного нейролептического синдрома прием препарата Сафрис необходимо прекратить.

Судорожные припадки

При лечении препаратом Сафрис иногда развивались судорожные припадки. Поэтому препарат Сафрис следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными состояниями в анамнезе или состояниями, связанными с судорогами.

Суицидальные попытки

При психотических заболеваниях и биполярном расстройстве могут наблюдаться суицидальные попытки, поэтому лечение пациентов с высоким риском суицида следует проводить под строгим наблюдением.

Ортостатическая гипотензия

Препарат Сафрис может вызвать ортостатическую гипотензию и.обморок, особенно в начале лечения, что возможно отражает его aльфаl-адреноблокирующие свойства. При. применении препарата Сафрис иногда наблюдались обмороки. Пациенты пожилого возраста особенно подвержены риску развития ортостатической гипотензии. Препарат Сафрис следует применять с осторожностью у пожилых пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом,или ишемией миокарда и нарушениями проводимости), цереброваскулярной болезнью или состояниями, которые предрасполагают к развитию гипотонии (например, дегидратацией и гиповолемией).

Поздняя дискинезия

Антагонисты дофаминовых рецепторов вызывают развитие поздней дискинезии, характеризующейся ритмичными непроизвольными движениями в основном языка и/или лица. При лечении препаратом Сафрис иногда развивались случаи поздней дискинезии. Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.

Гиперпролактинемия

У некоторых пациентов, принимавших препарат Сафрис, отмечалось увеличение концентрации пролактина. Наблюдались отдельные случаи нежелательных явлений, связанных с повышением концентрации пролактина в крови.

Изменение интервала QТ

Вероятно, лечение азенапином не сопровождается клинически значимым удлинением интервала QT. Однако, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Сафрис у" пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии в семейном анамнезе удлиненного интервала QT и при сопутствующей терапии другими препаратами, увеличивающими длительность интервала QT.

Гипергликемия и сахарный диабет

Во время лечения азенапином иногда наблюдались гипергликемия и обострения существующего в анамнезе диабета. Установление связи между приемом атипичных антипсихотических средств и нарушением метаболизма глюкозы осложнено вследствие повышенного риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством, и возрастающим числом случаев развития сахарного диабета в общей популяции. Рекомендуется регулярное клиническое наблюдение за пациентами сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития этого заболевания.

Дисфагия

При лечении антипсихотическими препаратами описаны случаи нарушения моторики пищевода и аспирации. Дисфагия иногда развивалась у пациентов, получавших препарат Сафрис.

Нарушение терморегуляции

Лечение антипсихотическими средствами может сопровождаться нарушением терморегуляции. При применении азенапина клинически значимые изменения терморегуляции не развивались. Соответствующая помощь должна быть оказана при назначении препарата Сафрис пациентам, которые могут попасть в ситуации, способствующие повышению температуры тела, например, выполнение физических упражнений, воздействие высокой температуры, обезвоживание или прием сопутствующих лекарственных препаратов с м-холиноблокирующей активностью. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) отмечалось 7-кратное увеличение концентрации азенапина. В связи с этим не рекомендуется назначать препарат Сафрис таким пациентам.

Режим дозирования:

Стандартные дозы при лечении взрослых пациентов

Шизофрения

Лечение препаратом Сафрис следует начинать с дозы 5 мг два раза в сутки. Рекомендуемая доза препарата Сафрис составляет 5-10 мг два раза в сутки (суточная доза 10-20 мг).

В ходе краткосрочных контролируемых клинических исследований не было показано дополнительного клинического эффекта при приеме препарата в дозе 10 мг два раза в сутки (суточная доза 20 мг) по сравнению с дозой 5 мг два раза в сутки (суточная доза 10 мг).

Пациентов следует периодически обследовать с целью определения необходимости поддерживающей терапии.

Биполярное аффективное расстройство

Рекомендуемая начальная доза препарата Сафрис при монотерапии составляет 10 мг два раза в сутки (суточная доза 20 мг). С учетом клинической эффективности доза может быть снижена до 5 мг два раза в сутки (суточная доза 10 мг). При комбинированной терапии рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг два раза в сутки (суточная доза 10 мг). С учетом клинического ответа и переносимости доза может быть увеличена до 10 мг два раза в сутки (суточная доза 20 мг).

На основании имеющихся доказательных данных нельзя ответить на вопрос, как долго пациент с биполярным аффективным расстройством должен принимать препарат Сафрис. В целом пациентам, ответившим на лечение, рекомендуется продолжить прием препарата Сафрис и после купирующей фазы терапии.

Способ применения

Таблетку следует извлечь из блистера непосредственно перед приемом. Руки должны быть сухими. Не выдавливайте таблетку через блистер. Блистер не следует разрезать или рвать. Необходимо потянуть за цветной кончик фольги и осторожно вынуть таблетку. Таблетку не ломать.

Для оптимального всасывания положить таблетку под язык до её полного растворения. Таблетка растворяется в слюне в течение нескольких секунд. Таблетку не разжевывать и не глотать. После приема таблетки не есть и не пить в течение 10 минут.

При комбинированном лечении с другими препаратами препарат Сафрис следует принимать последним.

Применение у особых групп пациентов

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата у детей младше 18 лет не изучена. Имеются лишь ограниченные данные по безопасности применения препарата Сафрис у подростков (см. раздел "Фармакокинетика").

Пожилые пациенты

Препарат Сафрис следует применять с осторожностью у пожилых пациентов. Данные о безопасности и эффективности применения препарата у пациентов в возрасте 65 лёт и старше ограничены (см. Раздел "Фармакокинетика"),

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) наблюдалось 7-кратное увеличение AUC азенапина, поэтому не рекомендуется назначать препарат Сафрис таким пациентам (см. Раздел "Фармакокинетика")

Побочные действия:

Наиболее частой нежелательной реакцией (HP), наблюдаемой при лечении азенапином, была сонливость. Нежелательные реакции, - наблюдавшиеся в ходе клинических и постмаркетинговых исследований, связанные, с лечением азенапином, .представлены в таблице ниже и классифицированы по поражениям органов и систем органов и частоте их возникновения; очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 - <1/10), нечасто (>/=1/1 000 - <1/100) и редко (>/=1/10 000 - <1/1 000), неизвестно (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

В каждой группе по частоте HP распределены в порядке снижения серьезности. Частота возникновения нежелательных реакций в постмаркетинговых исследованиях не может быть определена, поскольку сообщения о HP были спонтанными. Следовательно, частота таких HP квалифицируются как "неизвестно".

/--------------------------------------------------------------------\

|Органы и   |Очень   |Частые       |Нечастые   |Редкие     |Неизвест |

|системы    |частые  |             |           |           |но       |

|органов    |        |             |           |           |         |

|-----------+--------+-------------+-----------+-----------+---------|

|Нарушения  |        |             |           |нейтропения|         |

|со  стороны|        |             |           |           |         |

|крови и    |        |             |           |           |         |

|лимфатичес-|        |             |           |           |         |

|кой системы|        |             |           |           |         |

|-----------+--------+-------------+-----------+-----------+---------|

|Нарушения  |        |             |           |           |аллерги- |

|со стороны |        |             |           |           |ческие   |

|иммунной   |        |             |           |           |реакции  |

|системы    |        |             |           |           |         |

|-----------+--------+-------------+-----------+-----------+---------|

|Нарушения  |        |увеличение   |гиперглике-|           |         |

|со стороны |        |массы тела;  |мия        |           |         |

|обмена     |        |повышение    |           |           |         |

|веществ и  |        |аппетита     |           |           |         |

|питания    |        |             |           |           |         |

|-----------+--------+-------------+-----------+-----------+---------|

|Нарушения  |тревога |             |           |           |         |

|психики    |        |             |           |           |         |

|-----------+--------+-------------+-----------+-----------+---------|

|Нарушения  |сонли-  |акатизия*;   |дизартрия; |злокачест- |         |

|со стороны |вость   |паркинсонизм*|обморок;   |вен,    ный|         |

|нервной    |        |;            |экстрапира-|нейролепти-|         |

|системы'   |        |головокруже- |ми     дные|ческий     |         |

|           |        |ние;         |нарушения; |синдром    |         |

|           |        |дистония*;   |судорожные |           |         |

|           |        |дисгевзия;   |припадки*  |           |         |

|           |        |дискинезия*; |           |           |         |

|           |        |седация      |           |           |         |

|-----------+--------+-------------+-----------+-----------+---------|

|Нарушения  |        |             |           |нарушение  |         |

|со стороны |        |             |           |аккомодации|         |

|органа     |        |             |           |           |         |

|зрения     |        |             |           |           |         |

|-----------+--------+-------------+-----------+-----------+---------|

|Нарушения  |        |             |синусовая  |           |         |

|со стороны |        |             |брадикардия|           |         |

|сердца     |        |             |; блокада  |           |         |

|           |        |             |ножки пучка|           |         |

|           |        |             |Гиса*;     |           |         |

|           |        |             |удлинение  |           |         |

|           |        |             |интервала  |           |         |

|           |        |             |QT на      |           |         |

|           |        |             |электрокар-|           |         |

|           |        |             |диограмме  |           |         |

|-----------+--------+-------------+-----------+-----------+---------|

|Нарушения  |        |             |ортостати- |           |         |

|со стороны |        |             |ческая     |           |         |

|сосудов    |        |             |гипотензия;|           |         |

|           |        |             |гипотензия |           |         |

|-----------+--------+-------------+-----------+-----------+---------|

|Нарушения  |        |             |           |легочная   |         |

|со стороны |        |             |           |эмболия    |         |

|дыхатель-  |        |             |           |           |         |

|ной,       |        |             |           |           |         |

|системы,   |        |             |           |           |         |

|органов    |        |             |           |           |         |

|грудной,   |        |             |           |           |         |

|клетки и   |        |             |           |           |         |

|средостения|        |             |           |           |         |

|-----------+--------+-------------+-----------+-----------+---------|

|Нарушения  |        |гипестезия   |парестезия |           |         |

|со         |        |полости рта  |полости    |           |         |

|стороны,   |        |             |рта;       |           |         |

|желудочно- |        |             |глоссодиния|           |         |

|кишечного  |        |             |; отёк     |           |         |

|тракта     |        |             |языка;     |           |         |

|           |        |             |дисфагия   |           |         |

|-----------+--------+-------------+-----------+-----------+---------|

|Нарушения  |        |повышение    |           |           |         |

|со стороны |        |активности   |           |           |         |

|печени и   |        |аланинаминот-|           |           |         |

|желчевы-во-|        |рансферазы   |           |           |         |

|дящих путей|        |             |           |           |         |

|-----------+--------+-------------+-----------+-----------+---------|

|Нарушения  |        |ригидность   |           |рабдомиолиз|         |

|со стороны |        |мышц         |           |           |         |

|скелетно-  |        |             |           |           |         |

|мышечной и |        |             |           |           |         |

|соедини-   |        |             |           |           |         |

|тельн ой   |        |             |           |           |         |

|ткани      |        |             |           |           |         |

|-----------+--------+-------------+-----------+-----------+---------|

|Нарушения  |        |             |сексуальная|гинекомас- |         |

|со  стороны|        |             |дисфункция;|тия        |         |

|половых    |        |             |аменорея   |галакторея |         |

|органов   и|        |             |           |           |         |

|молочных   |        |             |           |           |         |

|желез      |        |             |           |           |         |

|-----------+--------+-------------+-----------+-----------+---------|

|Общие      |        |усталость    |           |           |         |

|расстройст-|        |             |           |           |         |

|ва и       |        |             |           |           |         |

|нарушения в|        |             |           |           |         |

|месте      |        |             |           |           |         |

|введения   |        |             |           |           |         |

\--------------------------------------------------------------------/

Акатизия включает такие предпочтительные термины Med-DRA (медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности) как акатизия и гиперкинезия.

Паркинсонизм включает такие предпочтительные термины Med-DRA как паркинсонизм, тремор, мышечная гипертония, паркинсонический тремор покоя, нарушение походки, ригидность по типу "зубчатого колеса", маскоподобное лицо (лицо Паркинсона), патологический глабеллярный рефлекс и мышечная ригидность.

Дистония включает такие предпочтительные термины Med-DRA как дистония, судороги взора, кривошея и блефароспазм.

Дискинезия включает такие предпочтительные термины Med-DRA как дискинезия и поздняя дискинезия.

Припадки включают такие предпочтительные термины Med-DRA как судороги, эпилепсия и парциальные припадки.

Блокада ножки пучка Гиса включает такие предпочтительные термины Med-DRA как блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса, блокада ножки пучка Гиса. Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

В ходе краткосрочных (6 недель) клинических исследований была выявлена зависимость частоты акатизии от дозы у пациентов с шизофренией, получавших азенапин. Отмечена тенденция к увеличению частоты паркинсонизма при увеличении доз препарата. Увеличение массы тела

В краткосрочных и длительных клинических исследованиях у пациентов с шизофренией и биполярной манией масса тела при лечении азенапином увеличивалась в среднем на 0,8 кг.

Доля пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (>7% массы от исходной) в краткосрочных исследованиях больных с шизофренией составила 5,3 % в группе пациентов, принимавших азенапин, по сравнению с 2,3 % в группе плацебо. Доля пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (> 7 % массы от исходной) в краткосрочных исследованиях больных с биполярной манией составила 6,5 % в группе пациентов, принимавших азенапин, по сравнению с 0,6 % в группе плацебо.

Другие побочные эффекты

Азенапин обладает анестетическими свойствами. Гипестезия и парестезия ротовой полости могут возникнуть непосредственно после приема препарата и обычно проходят в течение 1 часа.

Имеются постмаркетинговые сооощения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, принимавших азенапин, в том числе отёке языка и отёке глотки. Местные анестетические свойства азенапина необходимо учитывать как возможный альтернативный этиологический фактор развития симптомов со стороны ротоглотки.

Изменение активности ферментов печени в крови

Транзиторное бессимптомное повышение активности трансаминаз печени, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) наблюдались часто, особенно в начале терапии.

Передозировка:

В клинических исследованиях азенапина наблюдались несколько случаев передозировки. Расчетные дозы составляли от 15 до 400 мг. В большинстве случаев осталось неясным, принимали ли пациенты азенапин под язык. Нежелательные явления, связанные с приемом препарата, включали в себя ажитацию и спутанность сознания, акатизию, орофациальную дистонию, седацию и бессимптомные изменения на ЭКГ (брадикардию, наджелудочковую экстрасистолию, замедление внутрижелудочковой проводимости). Специфичной информации о лечении передозировки азенапином нет. Антидота к азенапину не существует. Необходимо учитывать возможность передозировки в результате приема нескольких препаратов. Необходимо контролировать функцию сердечно-сосудистой системы с целью диагностики возможных аритмий. При передозировке показаны поддерживающая терапия, адекватные оксигенация и вентиляция дыхательных путей и симптоматическое лечение. При снижении артериального давления и коллапсе необходимы адекватные меры, в частности внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметических препаратов (адреналин и дофамин вводить не следует, так как стимуляция В-адренорецепторов может способствовать дальнейшему снижению артериального давления при блокаде а-адренорецепторов под действием препарата Сафрис). При наличии тяжелых экстрапирамидных симптомов назначают м-холиноблокирующие средства. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением, пока его состояние не нормализуется.

Взаимодействие:

Азенапин оказывает действие на центральную нервную систему (ЦНС) (см. раздел "Побочное действие"), поэтому следует соблюдать осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами центрального действия. Пациентов необходимо предупредить о том, что при приеме препарата Сафрис8 следует избегать употребления алкоголя.

Влияние других препаратов на фармакокинетику препарата Сафрис Азенапин выводится в основном путем прямого глюкуронирования под действием изофермента UGT1A4 и окислительного метаболизма под действием изоферментов цитохрома Р450 (в основном изофермента CYP1A2). В связи с этим были изучены возможные эффекты ингибиторов и индукторов этих изоферментов на фармакокинетику азенапина (см. таблицу ниже). За исключением флувоксамина (мощного ингибитора изофермента CYP1A2) клинически значимых изменений фармакокинетики азенапина при одновременном применении с изученными препаратами не было выявлено.

Препарат (предполагаемое влияние на изоферменты CYP450/UGT)	Схема применения Препарат Азенапин	Эффект на фармакокинетику азенапина AUCo-oo	Рекомендации
Флувоксамин (ингибитор изофермента CYP1A2)	25 мг два 5 мг раза в день однократно 8 дней	+13,% +29 %	При одновременном применении соблюдать осторожность
Пароксетин (ингибитор изофермента CYP2D6)	20мг/сут в 5 мг течение однократно 9 дней	-13% -9%	Коррекция дозы азенапина не требуется (см. также "Возможное влияние азенапина на фармакокинетику других препаратов")
Имипрамин (ингибитор изоферментов CYP1A2/2C19/3A4 )	75 мг 5 мг однократно однократно	+17% +10%	Коррекция дозы азенапина не требуется
Препарат (предполагаемое влияние на изоферменты CYP450/UGT)	Схема применения Препарат Азенапин	Эффект на фармакокинетику азенапина AUCo -00	Рекомендации
Циметидин (ингибитор изоферментов CYP3A4/2D6/1A2)	800 мг два 5 мг раза в день однократно в течение 8 дней	-13 % +1 %	Коррекция дозы азенапина не требуется
Карбамазепин (индуктор изоферментов CYP3A4/JA2)	200 мг два 5 мг раза в день однократно в течение 4 дней 400 мг два раза в день в течение 15 дней	-16% -16%	Коррекция дозы азенапина не требуется
Вальпроевая кислота (ингибитор изофермента UGT)	500 мг два 5 мг раза в день однократно в течение 9 дней	2 % -1 %	Коррекция дозы азенапина не требуется

*в полной терапевтической дозе флувоксамин может вызвать более выраженное увеличение концентрации азенапина в плазме

Возможное влияние препарата Сафрис на фармакокинетику лругих препаратов.

В связи с тем, что азенапин обладает aльфаl-адреноблокирующим свойствами и способен вызывать ортостатическую гипотензию (см. раздел "Побочные эффекты"), препарат Сафрис может усилить эффекты некоторых гипотензивных препаратов.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что азенапин оказывает слабое ингибирующее действие на изофермент CYP2D6. Клинические исследования взаимодействия лекарствениьгх средств, в которых изучались эффекты ингибирования азенапином изофермента CYP2D6, продемонстрировали следующие результаты:

Измерялось соотношение декстрорфан/декстрометорфан в качестве маркера активности изофермента CYP2D6 после одновременного введения декстрометорфана и азенапина у здоровых добровольцев. Применение азенапина в дозе 5 мг два раза в день привело к снижению этого соотношения до 0,43, что указывало на ингибирование изофермента CYP2D6. В том же исследовании при лечении пароксетином в дозе 20 мг/сут указанное соотношение снизилось до 0,032.

В отдельном исследовании одновременный однократный прием 75 мг имипрамина и 5 мг азенапина не оказывал влияния на концентрации метаболита дезипрамина (субстрата изофермента CYP2D6).

Одновременный однократный прием 20 мг пароксетина (субстрата и ингибитора изофермента CYP2D6) во время применения азенапина в дозе 5 мг два раза в день у здоровых добровольцев мужского пола привел почти к 2-кратному увеличению AUC пароксетина. In vivo азенапин может оказывать только слабое ингибирующее действие на изофермент CYP2D6. Однако азенапин может усилить ингибирующие эффекты пароксетина на собственный метаболизм.

Следовательно, препарат Сафрис следует применять с осторожностью в комбинации с препаратами, являющимися субстратами или ингибиторами изофермента CYP2D6.

Особые указания:

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

Достаточных данных о применении препарата Сафрис у беременных женщин нет. Азенапин не оказывал тератогенного действия в опытах на животных. В этих исследованиях были выявлены признаки токсичности для самки и эмбриона. Препарат Сафрис не рекомендуется применять при беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для пациентки значительно превышает возможный риск для плода.

Сведений о выведении азенапина или его метаболитов с грудным молоком у женщин нет. В исследованиях на крысах азенапин выделялся с молоком при лактации. Женщинам, принимающим Сафрис, не рекомендуется кормление грудью.

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой:

Влияние препарата Сафрис на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой не изучались. Азенапин может вызвать сонливость и седацию. В связи с этим пациентам не следует управлять автомобилем и механизмами, пока они не будут уверены, что препарат Сафрис не оказывает на них нежелательное действие.

Срок годности:

3 года

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

Хранить в сухом защищенном от света месте при температуре от 2 до 30 град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 13.08.2014

Производитель: Каталент Ю.К. Свиндон Зидис Лтд (Catalent U.K. Swindon Zydis Ltd), Великобритания

Владелец регистрационного удостоверения: N.V.Organon, Нидерланды

Формы выпуска: таблетки подъязычные 5 мг, блистер; таблетки подъязычные 10 мг, блистер

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-001526 от 21.02.2012

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 21.02.2017

Номер фармстатьи: ЛП 001526-210212