Такролимус-Тева (Такролимус)

Торговое название: Такролимус-Тева (Tacrolimus-Teva)

Международное название: Такролимус& (Tacrolimus)

Фармакологическая группа: иммунодепрессивное средство, иммунодепрессивное средство - кальциневрина ингибитор

Фармакологическая группа по АТХ: L04AD02. Такролимус

Состав:

Состав на 1 капсулу:

КАПСУЛЫ 0,5 МГ:

Действующее вещество: такролимуса моногидрат 0,51 мг (эквивалентно 0,5 мг - такролимуса соответственно).

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 50,14 мг; кроскармеллоза натрия 10,66 мг; гипромеллоза Е5 0,48 мг; магния стеарат 0,62 мг.

Состав оболочки капсулы:

Крышечка: желатин 83,56%, вода 14,50%; натрия лаурилсульфат 0,08%; краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,2331%; титана диоксид (Е 171) 1,6234%.

Корпус: желатин 83,56%, вода 14,50%; натрия лаурилсульфат 0,08%; краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,2331%; титана диоксид (Е 171) 1,6234%.

Состав пищевых чернил: шеллак 24-27%, безводный спирт 23-26%, изопропанол 1-3%, бутанол 1-3%, пропиленгликоль 3-7%, концентрированный раствор аммиака 1-2%, краситель железа оксид черный 24-28%, калия гидроксид 0,05%-0,1%, вода очищенная 15-18%.

КАПСУЛЫ 1 МГ:

Действующее вещество: такролимуса моногидрат 1,02 мг (эквивалентно 1,0 мг такролимуса соответственно).

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 48,68 мг; кроскармеллоза натрия 11,14 мг; гипромеллоза Е5 0,96 мг; магния стеарат 0,62 мг.

Состав оболочки капсулы:

Крышечка: желатин q.s. до 100%, вода 14,50 +/- 1,5%; натрия лаурилсульфат 0,08%; титана диоксид (Е 171) 2,1118%.

Корпус: желатин q.s. до 100%, вода 14,50 +/- 1,5%; натрия лаурилсульфат 0,08%; титана диоксид (Е 171) 2,1118%.

Состав пищевых чернил: шеллак 24-27%, безводный спирт 23-26%, изопропанол 1-3%, бутанол 1-3%, пропиленгликоль 3-7%, концентрированный раствор аммиака 1-2%, краситель железа оксид черный 24-28%, калия гидроксид 0,05%-0,1%, вода очищенная 15-18%.

КАПСУЛЫ 5 МГ:

Действующее вещество: такролимуса моногидрат 5,11 мг (эквивалентно 5,0 мг такролимуса соответственно).

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 99,26 мг; кроскармеллоза натрия 24,00 мг; гипромеллоза Е5 4,80 мг; магния стеарат 1,34 мг.

Состав оболочки капсулы:

Крышечка: желатин 83,54%, вода 14,50%; натрия лаурилсульфат 0,08%; титана диоксид (Е 171) 1,6088%, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,2700%.

Корпус: желатин 83,54%, вода 14,50%; натрия лаурилсульфат 0,08%; титана диоксид (Е 171) 1,6088%; краситель железа оксид красный (Е 172) 0,2700%.

Состав пищевых чернил: шеллак 24-27%, безводный спирт 23-26%, изопропанол 1-3%, бутанол 1-3%, пропиленгликоль 3-7%, концентрированный раствор аммиака 1-2%, краситель железа оксид черный 24-28%, калия гидроксид 0,05% - 0,1%, вода очищенная 15-18%.

Описание:

Капсулы 0,5 мг:

Твердые желатиновые капсулы светло-желтого/светло-желтого цвета размера "5", на крышечке имеется надпись "TCR", а на корпусе и "0.5", содержащие белый или почти белый гранулированный порошок.

Капсулы 1 мг:

Твердые желатиновые капсулы белого/белого цвета размера "5", на крышечке имеется надпись "TCR", а на корпусе "1", содержащие белый или почти белый гранулированный порошок:

Капсулы 5 мг:

Твердые желатиновые капсулы розового/розового цвета размера "4", на крышечке имеется надпись "ТСR", а на корпусе "5", содержащие белый или почти белый гранулированный порошок.

Фармакодинамика:

Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKВР12 - такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и гамма-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика:

Абсорбция

Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация (Сmах) такролимуса в крови достигается примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного времени. Средняя биодоступность при приеме такролимуса внутрь составляет 20% - 25%.

В большинстве случаев после приема препарата внутрь (0,30 мг/кг/сутки) после трансплантации печени равновесная концентрация такролимуса достигалась в течение 3 дней.

Скорость и степень абсорбции такролимуса выше при приеме натощак. При одновременном применении препарата с пищей отмечено снижение скорости и степени абсорбции, которое более выражено после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, менее выражено.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса снижалась при приеме внутрь после еды (34% калорий). Кроме того, было отмечено уменьшение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) (27%) и максимальной концентрации Сmax (50%) и увеличение времени до достижения максимальной концентрации (tmax) (173%) в цельной крови.

У пациентов с трансплантатом почек в стабильном состоянии влияние приема пищи на биодоступность препарата было менее выражено. Отмечалось уменьшение AUC (2-12%) и Сmах (15-38%) и увеличение tmax (38-80%) в цельной крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Выявлена сильная корреляция между AUC и минимальными концентрациями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с чем контроль концентрации такролимуса в крови может служить для объективной оценки его системного действия.

Распределение и выведение

В организме человека распределение такролимуса после внутривенного (в/в) введения препарата имеет двухфазный характер.

Препарат в значительной степени связывается с эритроцитами, поэтому коэффициент распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови такролимус хорошо связывается с белками (>98,8%), главным образом с сывороточным альбумином и альфа-1-гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе концентрации в плазме крови, составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы), а в цельной крови - 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный на основании концентрации препарата в цельной крови, составил 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почек и сердца значения этого параметра составили 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в два раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Более высокий клиренс, наблюдаемый после трансплантации, вероятно обусловлен такими факторами, как низкий гематокрит и гипопротеинемия, что приводит к увеличению свободной фракции такролимуса, или же усилением метаболизма на фоне высоких доз глюкокортикостероидов.

Период полувыведения такролимуса продолжительный и изменчивый. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часов. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения составляет в среднем 11,7 часов и 12,4 часов, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплнтатом почки.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии печеночного микросомального цитохрома Р450-3А4 (изоэнзима CYP3A4). Кроме того, метаболизм такролимуса происходит в стенке кишечника. Выявлено несколько метаболитов препарата, среди которых только один обладает существенной иммуносупрессивной активностью в условиях in vitro эквивалентной такролимусу. Другие метаболиты обладают весьма слабой иммуносупрессивной активностью. В системном кровотоке в низких концентрациях определяется только один неактивный метаболит. Следовательно, метаболиты не играют роли в формировании фармакологической активности такролимуса.

Выведение

После внутривенного введения и приема внутрь такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводится через кишечник. Примерно 2% выводится почками. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и кале, следовательно, такролимус практически полностью метаболизируется до выведения из организма.

Основным путем элиминации является желчь.

Показания к применению:

Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата при развитии резистентности к другим иммуносупрессивным препаратам.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к такролимусу или другим макролидам.

Повышенная чувствительность к любым компонентам препарата.

Режим дозирования:

Выбор дозы такролимуса должен основываться на клинической оценке реакции отторжения и переносимости, у каждого пациента индивидуально, а также с учетом мониторинга концентрации препарата в крови (ниже приводятся допустимые диапазоны концентраций препарата в крови). В случае развития клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос об изменении иммунодепрессивной терапии.

В большинстве случаев начинать лечение можно с назначения такролимуса внутрь; в случае необходимости допускается растворять содержимое капсулы в воде и вводить через назогастральный зонд.

Обычно препарат назначается в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами в послеоперационном периоде. Доза такролимуса может меняться в зависимости от выбранного режима лечения.

Суточную дозу для приема внутрь рекомендуется разделить на два приема - утром и вечером. Капсулу следует применять сразу после извлечения из блистерной упаковки. Капсулу необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Обычно капсулы принимаются натощак, или за 1 час до, или через 2-3 часа после еды, что позволяет достичь максимальной абсорбции препарата.

Для подавления реакции отторжения трансплантата иммуносупрессивную терапию следует проводить длительное время, поэтому срок приема препарата неограничен.

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых.

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0,10-0,20 мг/кг/сутки внутрь в два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.

Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать внутривенное капельное введение препарата в дозе 0,01-0,05 мг/кг/сутки в течение 24 часов.

Профилактика отторжения трансплантата у детей.

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0,30 мг/кг/сутки внутрь в два приема (утром и вечером). Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать внутривенное капельное введение препарата в дозе 0,05 мг/кг/сутки в течение 24 часов.

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей.

В послеоперационном периоде доза препарата обычно понижается. В некоторых случаях допускается отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, и ведение пациента на монотерапии препаратом Такролимус-Тева. Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей.

Для лечения отторжения трансплантата необходимо применение более высоких доз препарата Такролимус-Тева в сочетании с глюкокортикостероидами и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае проявления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата Такролимус-Тева.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0,20-0,30 мг/кг/сутки в два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начать в течение 24 часов после завершения операции.

Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать внутривенное капельное введение препарата в дозе 0,05-0,10 мг/кг/сутки в течение 24 часов.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0,30 мг/кг/сутки в два приема (утром и вечером). Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать внутривенное капельное введение препарата в дозе 0,075-0,100 мг/кг/сутки в течение 24 часов.

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата Такролимус-Тева обычно понижается. В некоторых случаях допускается отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, и ведение пациента на монотерапии препаратом Такролимус-Тева.

Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость коррекции дозы препарата.

Для достижения сходной концентрации препарата в крови, детям обычно требуются дозы (в пересчете на массу тела) в 1,5-2 раза выше, чем для взрослых.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата проводится повышение дозы препарата Такролимус-Тева, в сочетании с дополнительным назначением глюкокортикостероидной терапии и короткими курсами моно- или поликлональных антител. В случае проявления признаков токсичности (см. раздел Побочное действие) дозу препарата необходимо снизить.

При переходе на Такролимус-Тева лечение начинается с дозы, рекомендуемой для начальной иммуносупрессии.

Рекомендации по переводу пациентов с циклоспорина на такролимус изложены в разделе Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СЕРДЦА

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Такролимус-Тева может назначаться на фоне введения моно/поликлональных антител (что позволяет отсрочить терапию препаратом Такролимус-Тева) или при клинически стабильном состоянии пациента без введения моно/поликлональных антител.

После введения моно/поликлональных антител рекомендуемая доза препарата составляет 0,075 мг/кг/сутки внутрь в два приема (утром и вечером). Первая доза препарата должна быть назначена в течение 5 дней после завершения операции, как только состояние пациента стабилизируется. Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то возможно внутривенное капельное введение препарата в дозе 0,01-0,02 мг/кг/сутки в течение 24 часов.

В качестве альтернативной схемы пациентам без симптомов нарушения функции печени, почек такролимус может назначаться внутрь в течение 12 часов после трансплантации. В этом случае, начальная доза такролимуса составляет 2-4 мг/сутки в комбинации с микофенолата мофетилом и глюкокортикостероидами, или в комбинации с сиролимусом и глюкокортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

После трансплантации сердца у детей Такролимус-Тева применяется как в комбинации с индукторами антител, так и без них.

Без назначения индукторов антител рекомендуемая начальная доза такролимуса для внутривенной капельной инфузии составляет 0,03-0,05 мг/кг/сутки в течение 24 часов, что позволяет достичь концентрации такролимуса в крови 15-25 нг/мл. Если клиническое состояние пациента позволяет ему принимать препараты внутрь рекомендуется перевести пациента на прием такролимуса в капсулах. Начальная доза препарата для приема внутрь составляет 0,30 мг/кг/сутки и может назначаться через 8-12 часов после завершения внутривенной инфузии такролимуса.

После индукции антител рекомендуемая доза препарата Такролимус-Тева составляет 0,10-0,30 мг/кг/сутки внутрь в два приема (утром и вечером).

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата Такролимус-Тева обычно понижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость проведения коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата проводится повышение дозы препарата Такролимус-Тева, в сочетании с дополнительным назначением глюкокортикостероидной терапии и короткими курсами моно- или поликлональных антител.

У взрослых пациентов при переходе на препарат Такролимус-Тева начальная доза составляет 0,15 мг/кг/сутки в два приема (утром и вечером).

У детей при переходе на препарат Такролимус-Тева начальная доза составляет 0,20-0,30 мг/кг/сутки в два приема (утром и вечером).

Рекомендации по переводу пациентов с циклоспорина на такролимус изложены в разделе Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях.

ЛЕЧЕНИЕ ОТТОРЖЕНИЯ, ДРУГИЕ ТРАНСПЛАНТАТЫ

Рекомендуемые дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника основываются на весьма ограниченных данных проспективных клинических исследований.

При трансплантации лёгких начальная доза препарата Такролимус-Тева составила 0,10-0,15 мг/кг/сутки внутрь, при трансплантации поджелудочной железы - 0,2 мг/кг/сутки и при трансплантации кишечника - 0,3 мг/кг/сутки внутрь.

КОРРЕКЦИЯ ДОЗЫ ПРЕПАРАТА В ОСОБЫХ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЯХ

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы препарата с тем, чтобы поддерживать концентрацию препарата в крови в рекомендуемом диапазоне.

Пациенты с нарушениями функции почек

Так как фармакокинетика такролимуса не зависит от функции почек, то коррекция дозы в таких случаях не требуется. Однако, учитывая наличие у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию сывороточного креатинина, клиренс креатинина и диурез).

Пожилые

В настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы препарата у лиц пожилого возраста.

Перевод пациентов с терапии циклоспорином

При переводе пациентов с циклоспорина на препарат Такролимус-Тева следует соблюдать осторожность. Прием такролимуса можно начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и клинической оценки состояния пациента. В случае повышенной концентрации циклоспорина в крови прием препарата Такролимус-Тева следует отложить.

На практике лечение такролимусом начинается через 12-24 часов после отмены циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (как у взрослых пациентов, так и у детей). После перевода пациента на такролимус следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови, так как возможно нарушение клиренса циклоспорина.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПОДДЕРЖАНИЮ НЕОБХОДИМОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ ПРЕПАРАТА В ЦЕЛЬНОЙ КРОВИ

Выбор дозы должен основываться на клинической оценке реакции отторжения и переносимости у каждого пациента индивидуально.

В послеоперационном периоде необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови. При приеме препарата внутрь анализ для определения концентрации такролимуса необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема препарата, непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота контроля концентрации препарата в крови зависит от клинической ситуации. Так как Такролимус-Тева является препаратом с невысоким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней, когда изменения концентраций препарата в крови станут очевидными.

В раннем посттрансплантационном периоде концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю. Кроме того, концентрации такролимуса в крови необходимо контролировать после коррекции дозы препарата, изменения режима иммуносупрессивной терапии или после комбинированного приема с препаратами, способными оказать влияние на концентрацию такролимуса в крови.

Результаты клинических исследований позволяют предположить, что большинство пациентов могут успешно проходить лечение, если концентрация такролимуса поддерживается на уровне ниже 20 нг/мл. При оценке результатов анализа важно учитывать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в раннем посттрансплантационном периоде концентрация препарата в цельной крови колебалась в пределах от 5 до 20 нг/мл у пациентов после трансплантации печени и от 10 до 20 нг/мл у пациентов после трансплантации почек и сердца. Впоследствии во время курса поддерживающей терапии концентрация препарата в крови обычно составляет 5-15 нг/мл после любой из указанных операций (трансплантация печени, почек и сердца).

Побочные действия:

Многие из перечисленных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы препарата. При применении препарата внутрь частота развития побочных реакций ниже, чем при внутривенном введении.

Побочные реакции приведены в нисходящем порядке по частоте встречаемости: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, включая единичные случаи).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

- очень часто: артериальная гипертензия;

- часто: ишемическая болезнь сердца, тахикардия; тромбоэмболические и ишемические проявления, кровотечения, периферические сосудистые нарушения, снижение тонуса сосудов;

- нечасто: нарушения ритма сердца и проводимости, остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия миокарда желудочков, сердцебиение, отклонения в параметрах ЭКГ, дефицит пульса; инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок;

- редко: выпот в полость перикарда;

- очень редко: отклонения при эхокардиографии.

Со стороны системы кроветворения

- часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, патология эритроцитов;

- нечасто: коагулопатия, отклонения от нормы показателей свертывающей системы крови, панцитопения, нейтропения;

- редко: тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

- очень часто: диарея, тошнота;

- часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, боль в животе, диспепсия, ощущение дискомфорта в животе, запор, метеоризм, вздутие живота, жидкий стул;

- нечасто: кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы крови; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка;

- редко: субилеус, псевдокиста поджелудочной железы.

Со стороны гепатобилиарной системы

- часто: нарушения активности ферментов печени, холестаз и желтуха, нарушение целостности гепатоцитов и гепатит, холангит;

- редко: тромбоз печеночной артерии, тромбоз вен печени;

- очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчного протока.

Инфекции и инвазии

У пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусной, бактериальной, грибковой или протозойной этиологии). Также возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний, генерализация или локализация инфекционного процесса.

Доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные новообразования

Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, входят в группу повышенного риска развития злокачественных новообразований. На фоне применения такролимуса сообщалось о развитии доброкачественных и злокачественных опухолей, включая развитие вирус Эпштейна-Барр - ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Аллергические реакции

У пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы

- редко: гирсутизм

Нарушения метаболизма и питания

- очень часто: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия;

- часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперуремия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения водно-электролитного баланса;

- нечасто: дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Психические нарушения

- очень часто: бессонница;

- часто: возбуждение, спутанность сознания и нарушение ориентации, депрессия, нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, расстройства психики;

- нечасто: психопатия.

Со стороны центральной нервной системы

- очень часто: тремор, головная боль;

- часто: эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезия и дизестезия, периферическая нейропатия, головокружение, нарушения письма, нарушения со стороны нервной системы;

- нечасто: кома, кровоизлияния в мозг, инсульты, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи, амнезия;

- редко: гипертония;

- очень редко: миастения.

Со стороны органа зрения

- часто: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз;

- нечасто: катаракта;

- редко: слепота.

Со стороны органа слуха и равновесия

- часто: шум в ушах;

- нечасто: снижение слуха;

- очень редко: нарушения слуха.

Со стороны органов дыхания

- часто: одышка, диффузные паренхиматозные заболевания легких, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит;

- нечасто: дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма;

- редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

- часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, повышенная потливость;

- нечасто: дерматит, фотосенсибилизация;

- редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);

- очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

- часто: артралгия, судороги, боль в конечностях, боль в спине;

- нечасто: заболевания суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

- очень часто: нарушение функции почек;

- часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры;

- нечасто: анурия, гемолитико-уремический синдром;

- очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны половой системы

- нечасто: дисменорея и маточные кровотечения.

Общие нарушения и реакции в месте введения

- часто: астения, лихорадка, отек, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение веса, нарушение температурной чувствительности; нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, колебания температуры, чувство давления за грудиной, чувство страха, тревоги, дискомфорт, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, снижение веса;

- редко: жажда, падения, стеснение при дыхании, уменьшение двигательной активности, язвы;

- очень редко: гипертрофия жировой ткани.

Травмы, отравления и осложнения медицинских манипуляций

- часто: первичная дисфункция трансплантата.

Передозировка:

Данные по передозировке такролимуса весьма ограничены. Имеются лишь единичные сообщения о случайной передозировке препарата, при этом отмечались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота и рвота, инфекционные осложнения, крапивница, летаргия, повышение содержания азота мочевины крови и креатинина, а также повышение активности АЛТ.

Специфического антидота к препарату Такролимус-Тева не существует. В случае передозировки назначается общая поддерживающая и симптоматическая терапия.

Учитывая высокий молекулярный вес, плохую растворимость в воде и образование прочных связей с эритроцитами и белками плазмы крови, можно предположить, что такролимус не подвергается диализу. У некоторых пациентов с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови гемофильтрация позволила снизить его токсическую концентрацию. В случае развития интоксикации после приема препарата внутрь необходимо выполнить промывание желудка и/или назначить адсорбенты (активированный уголь) как можно скорее после приема препарата.

Взаимодействие:

Метаболическое взаимодействие

Метаболизм такролимуса происходит в печени при участии изофермента CYP3A4.

Кроме того, имеются признаки наличия метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Сочетанное применение с лекарственными или растительными препаратами, ингибирующими или индуцирующими изофермент CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса, что приводит к повышению или снижению его концентрации в крови. Поэтому, при назначении такролимуса с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 зависимыми путями, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и корректировать его дозу для поддержания необходимого клинического действия препарата.

Ингибиторы метаболизма

Нижеуказанные вещества повышали концентрацию такролимуса в крови.

Выраженное взаимодействие было отмечено с противогрибковыми препаратами: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол; антибиотиками группы макролидов: эритромицин; или ингибиторами ВИЧ протеазы (ритонавир). Комбинированное назначение указанных препаратов может потребовать снижения дозы такролимуса практически у всех пациентов.

Менее выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: клотримазол, кларитромицин, джозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол, этинилэстрадиол, омепразол и нефазодон.

В условиях in vitro следующие препараты проявили выраженное ингибирующее влияние на метаболизм такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапзон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, квинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови, поэтому употреблять его в сочетании с приемом такролимуса не следует.

Индукторы метаболизма

Нижеуказанные вещества снижали концентрацию такролимуса в крови.

Выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: рифампицин, фенитоин или экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), на фоне которых может потребоваться повышение дозы такролимуса практически у всех пациентов. Клинически выраженное взаимодействие отмечено с фенобарбиталом. Было показано, что поддерживающие дозы глюкокортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые в связи с реакцией отторжения трансплантата способны повышать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных препаратов

Известно, что такролимус ингибирует изофермент CYP3A4, поэтому, комбинированное назначение его с препаратами, чей метаболизм протекает при участии изофермента CYP3A4, может изменять метаболизм этих лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина на фоне приема такролимуса удлиняется. Кроме того, возможно развитие синергических/аддитивных нефротоксических эффектов. По этой причине одновременное назначение циклоспорина и такролимуса противопоказано, а при переводе пациентов с циклоспорина на такролимус следует соблюдать осторожность.

Было показано, что такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Так как такролимус способен снижать клиренс стероидных контрацептивов, что повышает экспозицию гормонов, то следует уделить особое внимание решению вопроса о мерах контрацепции во время лечения.

Сведения о взаимодействии между такролимусом и статинами весьма ограничены. Доступные данные свидетельствуют о том, что такролимус не оказывает практически никакого влияния на фармакокинетику статинов.

Результаты исследований на животных показали, что такролимус способен снижать клиренс и повышать период полувыведения фенобарбитала и антипирина.

Другие виды взаимодействия, которые приводят к клинически выраженным эффектам

Комбинированное применение такролимуса с нефротоксическими или нейротоксическими препаратами может способствовать усилению токсических свойств лекарственных препаратов (аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфометоксазол + триметоприм, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ганцикловир или ацикловир).

Усиление нефротоксичности отмечалось после назначения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Так как прием такролимуса может приводить к развитию или усугублению гиперкалиемии, следует избегать назначения калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Иммуносупрессивные препараты способны оказывать негативное влияние на эффективность вакцинации. Следует избегать назначения живых вакцин.

Связывание с белками плазмы крови

Такролимус в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Возможно конкурентное взаимодействие с препаратами, обладающими высокой аффинностью к белкам плазмы (НПВП, пероральные антикоагулянты или гипогликемические средства).

Особые указания:

В раннем послеоперационном периоде необходимо контролировать следующие показатели: артериальное давление, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, содержание глюкозы в крови натощак, электролиты (в частности, калий), функцию печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели свертывающей системы и определение белков плазмы крови. В случае выявления клинически значимых изменений следует рассмотреть вопрос об изменении режима приема иммуносупрессивных препаратов.

Следует избегать совместного приема препарата Такролимус-Тева с растительными препаратами, в частности, с препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), так как существует высокий риск развития перекрестного взаимодействия, что может привести к снижению концентрации такролимуса в крови и снижению эффективности препарата.

Так как концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться при развитии диареи, то в этом случае необходимо более тщательное наблюдение за концентрацией такролимуса.

Следует избегать одновременного назначения циклоспорина и такролимуса, а также следует соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Имеются единичные сообщения о развитии гипертрофии желудочков и межжелудочковой перегородки, регистрируемые как кардиомиопатия. В большинстве случаев эти явления были обратимы и наблюдались, в основном, у детей с концентрацией такролимуса в крови значительно превышающей рекомендованный уровень.

К другим факторам риска относятся следующие: наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы в анамнезе, прием глюкокортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная или печеночная недостаточность, инфекционные заболевания, гиперволемия и отеки. Таким образом, в группу риска входят дети и пациенты, длительное время получающие иммуносупрессивную терапию в высоких дозах. За такими пациентами следует тщательно наблюдать, регулярно проводить УЗИ сердца, ЭКГ как до, так и после трансплантации. В случае развития и выявления изменений следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Такролимус-Тева или о переходе не другой иммуносупрессивный препарат. Такролимус-Тева способен удлинять интервал QT, но обладает слабым потенциалом в развитии двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (Torsades de Pointes).

При назначении препарата пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT следует соблюдать осторожность.

У пациентов, принимавших таролимус, отмечалось развитие лимфопролиферативных заболеваний, связанное с вирусом Эпштейна-Барр (EBV). Пациентам, принимающим препарат Такролимус-Тева, не следует назначать антилимфоцитарные препараты. У детей младшего возраста (до двух лет), ЕВV-VCA-отрицательных детей наблюдалось повышение риска развития лимфопролиферативных заболеваний. Следовательно, пациентам данной группы до начала приема препарата Такролимус-Тева следует проводить серодиагностику на EBV-VCA. Во время лечения рекомендуется выполнять ПЦР диагностику EBV. Положительная полимеразная цепная реакция (ПЦР) может сохраняться в течение нескольких месяцев и сама по себе не указывает на наличие лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.

Как и в случае с другими иммуносупрессивными препаратами из-за высокого риска развития злокачественных новообразований кожи, следует ограничить контакт пациента с источниками УФ излучения и солнечным светом: рекомендуется носить одежду с длинными рукавами, солнцезащитные очки и головные уборы.

Как и в случае с другими иммуносупрессивными препаратами риск развития вторичного рака не определен.

У пациентов с недостаточностью лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат следует применять с осторожностью (в лекарственной форме препарата содержится лактоза).

БЕРЕМЕННОСТЬ И ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать его беременным, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода. При применении препарата in utero следует контролировать состояние новорожденного для выявления возможных побочных эффектов такролимуса (в частности, нефротоксичность). Существует риск преждевременных родов (<37 недель), развитие гиперкалиемии у новорожденного, которая, тем не менее, самопроизвольно корригируется.

Период лактации

Данные клинических исследований показали, что такролимус экскретируется с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание, поскольку нельзя исключить нежелательное воздействие препарата на организм ребенка.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОМОБИЛЕМ И РАБОТАТЬ С МЕХАНИЗМАМИ

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, которые усиливаются при совместном приеме с алкоголем.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30град.С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Дата актуализации инструкции 01.02.2016

Производитель: Интас Фармасьютикалс Лтд (Intas Pharmaceuticals Ltd), Индия

Владелец регистрационного удостоверения: Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль

Формы выпуска: капсулы 0.5 мг, блистеры; капсулы 0.5000 мг, По 10 капсул в блистер из Ал/Ал.; капсулы 1 мг, По 10 капсул в блистер из Ал/Ал.; капсулы 5 мг, По 10 капсул в блистер из Ал/Ал.

Принадлежит к ЖНВЛП

Орфанный препарат: программа 7ВЗН

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-000584 от 16.09.2011

Дата переоформления РУ: 10.10.2016

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛП 000584-101016, ЛП 000584-160911