Микофенолата Мофетил-ТЛ (Микофенолата мофетил)

Торговое название: Микофенолата Мофетил-ТЛ (Mycophenolate mofetil-TL)

Международное название: Микофенолата мофетил& (Mycophenolate mofetil)

Фармакологическая группа: иммунодепрессивное средство

Фармакологическая группа по АТХ: L04AA06. Микофеноловая кислота

Состав:

АКТИВНОЕ ВЕЩЕСТВО
Микофенолата мофетил	0,250 г
ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
Целлюлоза микрокристаллическая	0,0650 г
Повидон-К90	0,0140 г
Кроскармеллоза натрия	0,0175 г
Магния стеарат	0,0035 г
Масса содержимого капсулы	0,350 г
ОБОЛОЧКА КАПСУЛЫ
Твердая желатиновая капсула
[корпус: краситель железа оксид черный - 0,0224%; краситель железа оксид красный - 0,0224%; краситель железа оксид желтый - 0,4343%, титана диоксид - 0,5265%, желатин - до 100%; крышка: краситель железа оксид черный - 0,07%; краситель железа оксид красный - 0,07%; краситель железа оксид желтый - 0,5%, титана диоксид - 0,667%, желатин до 100%]	N 0 0,100 г
Масса с оболочкой	0,450 г

Описание:

Твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом желтого с коричневатым оттенком цвета и крышкой светло-коричневого цвета.

Содержимое капсул - порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакодинамика:

Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Для профилактики отторжения после пересадки почки, сердца и печени, лечения рефрактерного отторжения пересаженной почки ММФ назначают в комбинации с антитимоцитарным глобулином, ОКТ3 (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и глюкокортикостероидами.

При трансплантации почки комбинация ММФ с глюкокортикостероидами и циклоспорином снижает частоту неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сутки снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.

По частоте гистологически доказанного отторжения, летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн. ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращает острое отторжение и обеспечивает сходную выживаемость с азатиоприном у больных с первичной пересадкой печени.

Терапия ММФ снижала частоту гибели трансплантата или летальных исходов через 6 месяцев после начала терапии на 45% (р = 0.062) у пациентов, перенесших пересадку почки, с рефрактерным к терапии острым, клеточно-опосредованным отторжением трансплантата.

Доклинические данные по безопасности

В дозах в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки, и в 1.3-2 раза - по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца, микофенолата мофетил не обладал канцерогенным действием, не влиял на фертильность самцов крыс. В дозах, оказывающих резкий цитотоксический эффект, в двух тестах (определение тимидинкиназы в клетках мышиной лимфомы и с микроядрышками мыши) микофенолата мофетил потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В исследованиях на животных пероральный прием препарата в дозе, в 0.5 раза превышающей системное воздействие дозы 2 г в сутки после пересадки почки, и примерно в 0.3 раза превышающей системное воздействие клинической дозы 3 г в сутки рекомендованной после пересадки сердца, вызывал пороки развития (в том числе, анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства, без токсического действия на мать и фертильность и репродуктивность последующих поколений. В исследованиях тератогенности на животных, получавших препарат в дозе по системному воздействию примерно в 0.5 раза превышающей дозу 3 г в сутки, отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у крыс (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию), у потомства кроликов обнаруживались пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи, без признаков токсического действия на мать.

В токсикологических исследованиях микофенолата мофетила на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах, и возникали при таком уровне системного воздействия препарата, который эквивалентен или меньше клинического воздействия дозы 2 г в сутки, рекомендованной больным после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности микофенолата мофетила, совпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом, у больных после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль ММФ одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1.5 г, концентрации МФК такие же, как у больных после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.

Всасывание

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм микофенолата мофетила с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность микофенолата мофетила при пероральном приеме, в соответствии с величиной AUCМФК (площади под кривой "концентрация - время"), составляет, в среднем, 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации микофенолата мофетила в плазме не определяются.

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUCМФК были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки).

Прием пищи не влияет на степень всасывания микофенолата мофетила (AUCМФК) при его назначении по 1.5 г два раза в сутки больным после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.

Распределение

Как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует об печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUCМФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной циркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции.

Выведение

После перорального приема радиоактивно меченного микофенолата мофетила 93% полученной дозы выделяется с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCМФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

Фармакокинетика в особых клинических группах

В исследовании с разовым приемом препарата у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1.73 м2) AUCМФК была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUCМФКГ в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, что согласуется с известными данными о почечном выведении МФКГ.

Исследований по многократному введению микофенолата мофетила при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.

У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки, а среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше.

Больные с поражением печени. У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ, что указывает на то, что поражение паренхимы печени не является противопоказанием для назначения ММФ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.

У больных пожилого и старческого возраста (>/= 65 лет) фармакокинетика не изучалась.

Показания к применению:

Профилактика острого отторжения трансплантата и улучшение его выживаемости и лечение рефрактерного к терапии отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки.

Профилактика острого отторжения трансплантата и улучшение его выживаемости и выживаемости пациентов после аллогенной пересадки сердца.

Профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени.

Микофенолата мофетил применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.

Противопоказания:

Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью (грудное вскармливание на время лечения прекращают), в детском возрасте до 18 лет.

Дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, одновременный прием с азатиоприном, тяжелая хроническая почечная недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2) после аллогенной трансплантации (AT) сердца и печени (данных по эффективности и безопасности нет), тяжелая печеночная недостаточность после AT сердца (данных по эффективности и безопасности нет).

С осторожностью:

Заболевания желудочно-кишечного тракта (в фазе обострения), одновременный прием с такролимусом, сиролимусом; с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию, одновременно с азатиоприном.

Режим дозирования:

Для приема внутрь. Лечение препаратом ММФ следует начинать и проводить специалистам по трансплантологии, имеющим соответствующую квалификацию. После пересадки почки, сердца или печени первую дозу препарата ММФ следует принимать как можно быстрее - в течение 72 ч после проведения операции трансплантации почки, в течение 5 дней после проведения операции трансплантации сердца.

Профилактика отторжения трансплантата почки. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1,5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у больных после пересадки почки не установлены. У больных, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был, в целом, лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г.

Профилактика отторжения трансплантата сердца. Рекомендованный режим дозирования - по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Профилактика отторжения трансплантата печени. Рекомендованный режим дозирования - по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Лечение первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки. Рекомендованный режим дозирования - 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

После пересадки почки, сердца или печени первую дозу микофенолата мофетил следует принимать как можно раньше.

ДОЗИРОВАНИЕ В ОСОБЫХ СЛУЧАЯХ

При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента.

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода или после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки.

Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.

Коррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется. Больным, перенесшим пересадку почки и имеющих тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют. У больных пожилого и старческого возраста (>/= 65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени - 1,5 г 2 раза в сутки (см. "Особые указания").

Дети: безопасность и эффективность препарата у больных детского возраста не установлена. Фармакокинетические данные, полученные у детей, перенесших трансплантацию почки, весьма ограничены, а у детей после пересадки сердца или печени, - отсутствуют.

Побочные действия:

Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.

Данные клинических исследований

Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты оппортунистических инфекций. Профиль безопасности ММФ при лечении рефрактерного отторжения почки аналогичен таковому при профилактике отторжения почки при использовании препарата в дозе 3 г в сутки. Диарея и лейкопения, затем анемия, тошнота, рвота, боли в животе, сепсис были преобладающими побочными реакциями, встречавшимися у больных на ММФ чаще, чем у больных, внутривенно получавших глюкокортикостероиды. Злокачественные новообразования. У больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0.4-1% больных, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Карцинома кожи (исключая меланому) отмечалась у 1.6-4.2% больных, злокачественные новообразования других типов - у 0.7-2.1% больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в частоте злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет. При лечении рефрактерного отторжения почки частота лимфом при среднем периоде наблюдения до 42 месяцев составила 3.9%. У 2% пациентов наблюдалось развитие нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом.

Оппортунистические инфекции. Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии. При назначении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирус (ЦМВ) виремия /ЦМВ синдром (13.5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса.

Тип нежелательных реакций и частота их возникновения при пероральном приеме 600 мг ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (>/= 10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет. У больных пожилого и старческого возраста (>/= 65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста.

Нежелательные явления, отмеченные у >/= 10% и у 3-10% больных, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами после пересадки почки, сердца и печени:

		Нежелательные явления после пересадки почки	Нежелательные явления после пересадки сердца	Нежелательные явления после пересадки печени
Организм в целом	>/= 10%	астения, лихорадка, головная боль, инфекции, боли (в животе, пояснице, грудной клетке), периферические отеки, сепсис	астения, лихорадка, озноб, головная боль, инфекции, боли (в животе, пояснице, грудной клетке), периферические отеки, сепсис	асцит, астения, лихорадка, озноб, вздутие живота, головная боль, инфекции, боли (в животе, пояснице, грудной клетке), периферические отеки, сепсис, грыжи, перитонит
	3 - <10%	кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, кровотечения, грыжи, недомогание, боли в области таза, вздутие живота	воспаление подкожной клетчатки, кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, кровотечения, грыжи, вздутие живота, недомогание, боли в области таза, боли в шее, бледность кожных покровов	абсцесс, воспаление подкожной клетчатки, кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), гриппоподобный синдром, кровотечения, недомогание, боли в шее
Система крови и лимфатическая система	>/= 10%	анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения	анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы	анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения
	3 - <10%	экхимозы, полицитемия	петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени	экхимозы, увеличение протромбинового времени, панцитопения
Мочеполовой тракт	>/= 10%	гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей, нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом	нарушение функции почек, олигурия, инфекции мочевыводящих путей, нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом	нарушение функции почек, олигурия, инфекции мочевыводящих путей, нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом
	3 - <10%	альбуминурия, дизурия, гидронефроз, импотенция, пиелонефрит, частое мочеиспускание	дизурия, гематурия, импотенция, никтурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание и задержка мочи	острая почечная недостаточность, дизурия, гематурия, почечная недостаточность, отек мошонки, частое мочеиспускание, недержание мочи
Сердечно-сосу- дистая система	>/= 10%	повышение артериального давления	аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, понижение и повышение артериального давления, перикардиальный выпот	понижение и повышение артериального давления, тахикардия
	3 - <10%	стенокардия, мерцание предсердий, понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, тромбоз, вазодилатация	стенокардия, аритмии (суправентрикуляр- ные и желудочковые экстрасистолы, трепетание и мерцание предсердий, суправентрикулярные и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, ортостатическая гипотензия, легочная гипертензия, обмороки, вазоспазм, повышение венозного давления	артериальный тромбоз, мерцание предсердий, аритмии, брадикардия, вазодилатация, обмороки
Обмен веществ	>/= 10%		ацидоз (метаболический или респираторный), гиперволемия, увеличение массы тела	нарушение заживления ран
	3-<10 %	ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, увеличение массы тела	нарушение заживления ран, алкалоз, дегидратация, подагра, гиповолемия, гипоксия, респираторный ацидоз, жажда, похудание	ацидоз (метаболический или pecпираторный), дегидратация, гиперволемия, гипоксия, гиповолемия, увеличение массы тела, похудание
Лабораторные показатели	>/= 10%	гиперхолестери- немия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия	гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение креатинина, повышение активности ферментов лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотранс- феразы (ACT), аланинаминотрансфе- разы (АЛТ) в сыворотке крови, гиперхолестеринеми- я, гипергликемия, гиперкалиемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия	гипербилирубине- мия, повышение остаточного азота, повышение креатинина, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия
	3 -10%	повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (гамма-глютамил- транспептидазы, лактатдегидроге- назы (ЛДГ), аспартатаминот- рансферазы (ACT), аланинаминотран- сферазы (АЛТ) в сыворотке крови, повышение креатинина сыворотки крови, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперурикемия	повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипофосфатемия	повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (ACT и АЛТ) в сыворотке крови, гиперхолестерине- мия, гиперлипидемия, гиперфосфатемия, гипонатриемия
Желудочно-ки- шечный тракт	>/= 10%	запор, диарея, диспепсия, тошнота и рвота, кандидоз полости рта	запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз полостирта	анорексия, холангит, холестатическая желтуха, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, гепатит, тошнота и рвота, кандидоз полости рта
	3 - 10%	анорексия, метеоризм, гастроэнтерит, желудочно-кишеч- ное кровотечение, кандидоз желудочно-кишеч- ного тракта, гингивит, гиперплазия десен, гепатит, кишечная непроходимость, стоматит, эзофагит	анорексия, дисфагия, гастроэнтерит, гингивит, гиперплазия десен, желтуха, мелена, стоматит, эзофагит	дисфагия, гастрит, желудочно-кишеч- ное кровотечение, кишечная непроходимость, желтуха, мелена, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, поражение прямой кишки, язва желудка
Органы дыхания	>/= 10%	усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхит	астма, усиление кашля, одышка, фарингит, плевральный выпот, пневмония, ринит, синусит	усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, плевральный выпот, синусит, ателектаз
	3 - 10%	астма, плевральный выпот, отек легких, ринит, синусит	апноэ, ателектаз, бронхит, носовое кровотечение, кровохарканье, икота, новообразования, пневмоторакс, отек легких, усиление отделения мокроты, изменение голоса	астма, бронхит, носовое кровотечение, гипервентиляция, пневмоторакс, отек легких, кандидоз дыхательных путей, ринит
Кожа и ее придатки	10%	акне, простой герпес	акне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь	сыпь, зуд, повышенная потливость
	3 -10%	выпадение волос, доброкачествен- ные новообразования кожи, грибковый дерматит, опоясывающий лишай, гирсутизм, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи (в т.ч. актинический кератоз), повышенная потливость, кожные язвы, сыпь	доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, геморрагии, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи, повышенная потливость, кожные язвы	акне, грибковый дерматит, геморрагии, простой герпес, опоясывающий лишай, гирсутизм, доброкачественные новообразования кожи, кожные язвы, везикуло-буллез- ная сыпь
Нервная система	10%	головокружение, бессонница, тремор	психомоторное возбуждение, тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, гипертонус, бессонница, парестезии, сонливость, тремор	тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, бессонница, парестезии, тремор
	3 - <10%	тревога, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливость	судороги, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, снижение памяти, вертиго	психомоторное возбуждение, судороги, делирий, сухость во рту, гипертонус, гипестезии, нейропатия, психоз, сонливость, снижение памяти
Костно-мышеч- ная система	10%	-	судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость	-
	3 - <10%	боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость	боли в суставах	боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, остеопороз
Органы чувств	10%	-	амблиопия	-
	3 - <10%	нарушения зрения, конъюнктивит, глухота, боль в ухе, кровоизлияния в глаз, шум в ушах	нарушения зрения, амблиопия, конъюнктивит, глухота	амблиопия, катаракта, конъюнктивит
Эндокринная система	10%	-	-	-
	3 - <10%	сахарный диабет, заболевание пара-щитовидных желез (повышение уровня паратиреоидного гормона)	сахарный диабет, синдром Кушинга, гипотиреоз	сахарный диабет

При профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.

Пострегистрационное применение препарата

Органы пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсин.

Иммунная система: отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций. Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.

Аномалии развития: зарегистрированы случаи аномалий развития плода (включая пороки развития уха) у пациенток, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами. Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Данных о передозировке ММФ у человека нет. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. Развившиеся при передозировке нежелательные явления совпадали с известным профилем безопасности препарата. Ожидается, что передозировка ММФ вероятно приведет к иммунносупрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга. В случае развития нейтропении прием ММФ должен быть прекращен или снижена доза препарата. МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Взаимодействие:

Ацикловир: более высокие плазменные концентрации ацикловира отмечали при применении микофенолата мофетила с ацикловиром, по сравнению с введением только ацикловира. Изменения фармакокинетики фенольного глюкоронида МФК (МФКГ) были минимальными (увеличение МФКГ на 8%) и не считаются клинически значимыми. Вследствие того, что плазматические концентрации МФКГ повышаются при нарушении функции почек, как и концентрации ацикловира, существует возможность того, что микофенолата мофетил и ацикловир или его пролекарство, например валацикловир, будут конкурировать за канальцевую секрецию, и может происходить дальнейшее повышение концентраций обоих веществ.

Антациды, содержащие гидроокись магния и алюминия: абсорбция микофенолата мофетила снижается при приеме с антацидами.

Колестирамин: после назначения разовой дозы 1,5 г микофенолата мофетила здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки в течение 4 дней, выявлено снижение AUCМФК на 40%. Следует с осторожностью назначать одновременно ММФ и колестирамин, учитывая потенциальную способность снижения эффективности микофенолата мофетила.

Не рекомендуется назначать ММФ одновременно с азатиоприном, поскольку такое сочетанное применение не изучали.

Лекарственные средства, которые нарушают энтерогепатическую циркуляцию: следует с осторожностью применять лекарственные препараты, нарушающие энтерогепатическую циркуляцию, учитывая их потенциальную способность снижения эффективности микофенолата мофетила.

Циклоспорин: фармакокинетика циклоспорина (CsA) не изменялась при одновременном применении с ММФ. Наоборот, при прекращении одновременного применения с циклоспорином возможно повышение AUC МФК примерно на 30%.

Ганцикловир: по результатам исследования с разовым пероральным приемом рекомендованных доз микофенолата мофетила и введением ганцикловира, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику микофенолата мофетила и ганцикловира, можно ожидать, что одновременное применение этих средств (конкурирующих в процессе почечной тубулярной секреции) приведет к повышению концентрации МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью, которым одновременно назначают микофенолата мофетил и ганцикловир или его пролекарство, например валганцикловир, необходимо придерживаться рекомендованного для ганцикловира режима дозирования и установить постоянный контроль за пациентом.

Пероральные контрацептивы: одновременное применение микофенолата мофетила не оказывает влияния на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов.

Рифампицин: одновременное применение микофенолата мофетила и рифампицина приводит к снижению экспозиции МФК (AUC0-12) с 18 до 70%. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации экспозиции МФК и соответствующим образом корректировать дозы ММФ для поддержания клинической эффективности при одновременном назначении с рифампицином.

Сиролимус: у пациентов с трансплантатом почки одновременное применение микофенолата мофетила и циклоспорина А снижалась экспозиция МФК на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимус и подобных доз микофенолата мофетила.

Севеламер: снижение МФК Сmах и AUC0-12 на 30 и 25% соответственно отмечали при одновременном назначении микофенолата мофетила с севеламером без каких-либо клинических последствий (то есть отторжения трансплантата). Однако рекомендуется назначать ММФ минимум за 1 ч до или через 3 ч после приема севеламера, для минимизации влияния на абсорбцию МФК. Отсутствуют данные о взаимодействии микофенолата мофетила с другими веществами, которые связывают фосфат, кроме севеламера.

Триметоприм/сульфаметоксазол: никакого влияния на биодоступность МФК не выявлено.

Ципрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулоновой кислотой: в течение нескольких дней сразу после начала перорального применения ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулоновой кислотой у пациентов с почечными трансплантатами сообщалось о снижении предозового (минимального) значения МФК примерно на 50%. С началом приема антибиотиков данный эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал в течение нескольких дней после их прекращения. Изменения предозового значения не могут точно свидетельствовать об изменениях общей экспозиции МФК. Соответственно, нет необходимости в изменении дозы ММФ при отсутствии клинических признаков дисфункции трансплантата. Однако необходимо проводить тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и вскоре после лечения антибиотиками.

Норфлоксацин и метронидазол: у здоровых добровольцев никакого значимого взаимодействия не отмечено, когда микофенолата мофетила назначали одновременно с норфлоксацином и метронидазолом отдельно. Однако комбинация норфлоксацина и метронидазола уменьшала экспозицию МФК примерно на 30% после однократной дозы микофенолата мофетила.

Такролимус: у реципиентов трансплантата печени, которые начали прием микофенолата мофетила и такролимуса, AUC и Сmах МФК, активного метаболита микофенолата мофетила не подвергались значительному воздействию минимальной концентрации такролимуса. У пациентов с трансплантатом почки, очевидно, концентрация такролимуса не подвергается влиянию микофенолата мофетила. Однако у пациентов с трансплантатом печени, принимавших такролимус, было выявлено повышение AUC такролимуса примерно на 20% после многократного приема микофенолата мофетила (1,5 г 2 раза в сутки, утром и вечером).

Другие взаимодействия: при одновременном назначении пробенецида и микофенолата мофетила у животных отмечали увеличение AUC МФКГ в плазме крови в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся почечной канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к повышению концентрации в плазме крови МФКГ или другого средства, которое также подвергается канальцевой секреции.

Живые вакцины: живые вакцины не следует вводить пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Особые указания:

Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при назначении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. "Побочное действие"). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.

Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора. Больные, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга. Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить чувствительность к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом. Случаи развития ПМЛ, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.

Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при назначении ММФ не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы ММФ или отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат. В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями. Поскольку прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ), необходимо соблюдать осторожность при назначении ММФ больным с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

Поскольку ММФ является ингибитором ИМФДГ, то с теоретической точки зрения, не следует назначать его пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозил-трансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера). ММФ не рекомендуется назначать одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, и их одновременный прием не изучался. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении ММФ с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут снизить эффективность ММФ (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью следует избегать назначения доз более 1 г 2 раза в сутки. Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их нужно тщательно наблюдать.

Имеются сообщения о развитии нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом. Нефропатия проявляется прогрессивным снижением функции трансплантата. Период возникновения нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом - от 1 до 15 месяцев (в среднем через 9 месяцев после трансплантации).

Данные по больным, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.

У больных пожилого и старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.

Лабораторный контроль: при лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1300 в 1 мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими больными.

Обращение с препаратом

Поскольку микофенолата мофетил в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует разламывать таблетку ММФ. Необходимо избегать прямого попадания измельченных таблеток на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

При назначении препарата беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза отмечалось неблагоприятное влияние на плод (в том числе, пороки развития); эти эффекты развивались при использовании доз, не обладавших токсическим действием на мать и доз ниже рекомендованных для клинического применения после пересадки почки, сердца или печени. Адекватных и хорошо контролированных исследований у беременных женщин не проводилось. Однако поскольку препарат оказывает тератогенное действие у животных, он может неблагоприятно повлиять и на плод человека. ММФ можно назначать беременным только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Терапию ММФ не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл (не позднее 1 недели до начала лечения. До начала терапии ММФ, в ходе лечения и в течение 6 недель после его окончания обязательно использование эффективных методов контрацепции, даже если в анамнезе у женщины имеется бесплодие (за исключением перенесенной гистерэктомии). Если воздержание от половой жизни невозможно, необходимо использовать два надежных метода контрацепции одновременно. При возникновении беременности в ходе терапии необходимо обсудить желательность ее сохранения с врачом.

Если пациентка применяет препарат при планировании беременности или при возникновении беременности, то она должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. Существует повышенный риск самопроизвольного выкидыша в I триместр беременности, а также повышенный риск врожденных пороков развития, включая аномалии развития уха, "волчью пасть", "заячью губу", дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода и почек.

У крыс микофенолата мофетил выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно. Поскольку с женским молоком экскретируются многие препараты, а также в связи с возможностью серьезных побочных реакций на микофенолата мофетил у грудных детей, выбор между продолжением кормления грудью или приемом препарата делают с учетом важности лечения для матери.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Учитывая профиль выявленных побочных реакций при приеме ММФ, таких как головокружение, психомоторное возбуждение, бессонница, тремор, сонливость, спутанность сознания, осуществлять вождение автотранспорта, управлять механизмами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций необходимо с учетом профиля побочных эффектов.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 01.09.2015

Производитель: Технология лекарств ООО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Технология лекарств ООО, Россия

Формы выпуска: капсулы 250 мг, контурная ячейковая упаковка; капсулы 250 мг, банка полимерная,

Принадлежит к ЖНВЛП

Орфанный препарат: программа 7ВЗН

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-001950 от 25.12.2012

Дата переоформления РУ: 26.12.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛП 001950-251212

Производитель: Технология лекарств ООО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Технология лекарств ООО, Россия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг, упаковки ячейковые контурные; таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг, контурная ячейковая упаковка; таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг, банка полимерная,

Принадлежит к ЖНВЛП

Орфанный препарат: программа 7ВЗН

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-001706 от 10.05.2012

Дата переоформления РУ: 10.11.2017

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛП 001706-100512, ЛП 001706-200617