Расилам (Алискирен +Амлодипин)

Торговое название: Расилам (Rasilam)

Международное название: Алискирен+Амлодипин& (Aliskiren+Amlodipine)

Фармакологическая группа: гипотензивное средство комбинированное (ренина ингибитор+БМКК)

Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой 150+5 мг содержит:

Действующие вещества: алискирена гемифумарат 165,75 мг (что соответствует 150.0 мг алискирена) и амлодипина безилат 6,94 мг (что соответствует 5,0 мг амлодипина).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой 150+10 мг содержит:

Действующие вещества: алискирена гемифумарат 165,75 мг (что соответствует 150.0 мг алискирена) и амлодипина безилат13.87 мг (что соответствует 10,0 мг амлодипина).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой 300+5 мг содержит:

Действующие вещества: алискирена гемифумарат 331,5 мг (что соответствует 300.0 мг алискирена) и амлодипина безилат 6,94 мг (что соответствует 5,0 мг амлодипина).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой 300+10 мг содержит:

Действующиевещества: алискирена гемифумарат 331,5 мг (что соответствует 300.0 мг алискирена) и амлодипина безилат 13.87 мг (что соответствует 10,0 мг амлодипина).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (248,36 мг/241,43 мг/ 503,66 мг/496,73 мг), кросповидон (51,20 мг/51,20 мг/102,40 мг/102,40 мг), повидон (12,00 мг/12,00 мг/24,00 мг/24,00 мг), магния стеарат (7,45 мг/7,45 мг/14,90 мг/14,90 мг), кремния диоксид коллоидный (1,80 мг/1,80 мг/3,60 мг/3,60 мг).

Оболочка пленочная:

Смесь для нанесения оболочки - белая (титана диоксид 2,099 мг/1,785 мг/2,043 мг/0 мг, макрогол 4000 1,049 мг/0,892 мг/1,021 мг/0 мг, тальк 1,049 мг/0,892 мг/1,021 мг/0 мг, гипромеллоза 10,493мг/8,910 мг/10,215 мг/0 мг) 14,69 мг/12,48 мг/14,30 мг/0 мг.

Смесь для нанесения оболочки - желтая (краситель железа оксид желтый 0,183 мг/ 0,503 мг/1,672 мг/3,710 мг, макрогол 4000 0,091 мг/0,252 мг/0,835 мг/1,860 мг, тальк 0,091 мг/0,252 мг/0,835 мг/1,860 мг, гипромеллоза 0,915 мг/2,513 мг/8,358 мг/18,570 мг) 1,28 мг/3,52 мг/11,70 мг/26,00 мг;

Смесь для нанесения оболочки - красная (краситель железа оксид красный 0,004 мг/0 мг/0 мг/0 мг, макрогол 4000 0,002 мг/0 мг/0 мг/0 мг, тальк 0,002 мг/0 мг/0 мг/0 мг, гипромеллоза 0,022 мг/0 мг/0 мг/0 мг) 0,03 мг/0 мг/0 мг/0 мг.

Фармакодинамика:

Комбинированная терапия алискиреном и амлодипином основана на взаимодополняющем действии на разные системы, участвующие в регуляции артериального давления (АД). Амлодипин, являясь блокатором "медленных" кальциевых каналов, блокирует поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки, препятствуя сокращению гладких мышц и сужению сосудов. Ингибитор ренина алискирен подавляет ферментативную активность ренина, таким образом, блокируя переход ангиотензиногена в ангиотензин I (AT I) и образование ангиотензина II (AT II), основной эффекторной молекулы ренин- ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). AT II вызывает вазоконстрикцию (сужение сосудов), усиливает реабсорбцию натрия и воды. Таким образом, амлодипин препятствует сужению сосудов и уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), действуя напрямую, алискирен способен препятствовать сужению сосудов опосредованно (за счет подавления образования AT II). Алискирен также влияет на баланс жидкости и ионов натрия, что также способствует нормализации АД. Совместное действие алискирена и амлодипина на два этих фактора, играющих ключевую роль в регуляции АД (вазоконстрикцию и РААС-опосредованные гипертензивные эффекты), приводит к усилению антигипертензивного эффекта комбинированной терапии в сравнении с действием каждого препарата в монотерапии.

Алискирен

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) при применении алискирена в дозе 150 и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 часов, включая ранние утренние часы. При приеме алискирена 300 мг/сут отношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для диастолического АД составляет 98%. Через 2 недели приема препарата отмечается снижение АД на 85-90% от максимального, антигипертензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного применения (в течение 1 года терапии алискиреном не было отмечено ослабления антигипертензивного эффекта).

После прекращения лечения алискиреном отмечается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома "отмены" и повышения активности ренина плазмы крови. Через 4 недели с момента отмены алискирена уровень АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо. При применении препарата не наблюдается выраженного снижения АД в ответ на прием первой дозы препарата (эффект "первой дозы") и рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на вазодилатацию.

При применении алискирена в монотерапии и в комбинации с другими гипотензивными средствами частота случаев выраженного снижения АД составляет в 0,1% и <1% случаев, соответственно.

Комбинированная терапия алискиреном с ингибиторами ангиотензипревращающего фермента (ингибиторами АПФ), антагонистами рецепторов ангиотензина II, диуретиками и блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК) хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД. Выраженность антигипертензивного эффекта препарата не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав препарата Расилам, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение ОПСС и снижение АД.

После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД. Снижение АД не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и уровня катехоламинов при длительном применении.

Концентрации препарата в плазме крови коррелируют с терапевтическим ответом, как у молодых, так и у пожилых пациентов. При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, увеличению скорости клубочков фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции и уровня протеинурии.

Также как и при применении других БМКК, на фоне приема амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) наблюдалось изменение гемодинамических показателей оценки функции сердца в покое и при физической нагрузке: небольшое увеличение сердечного индекса, без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ (dP/dt), конечное диастолическое давление и конечный диастолический объем ЛЖ.

Гемодинамические исследования у здоровых добровольцев показали, что применение амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами.

Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла и не влияет на атриовентрикулярную проводимость у здоровых добровольцев. Применение амлодипина в комбинации с бета- адреноблокаторами как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов со стенокардией не сопровождалось нежелательными изменениями электрокардиографических параметров.

Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.

Фармакокинетика:

Расилам (алискирен+амлодипин)

Прием пищи с высоким содержанием жира снижает степень и скорость всасывания алискирена в составе препарата Расилам (в дозе 300 мг+10 мг) примерно так же, как в случае применения алискирена как средства монотерапии, однако это клинически не значимо. На фармакокинетику амлодипина, принимаемого в составе как комбинированного препарата Расилам, так в качестве средства монотерапии, прием пищи практически не влияет.

Алискирен

Абсорбция

После приема препарата внутрь время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax) алискирена составляет 1-3 ч, абсолютная биодоступность - 2.6%. Одновременный прием пищи снижает максимальную концентрацию в плазме крови (Сmax) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи. Повышение Сmax и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы в интервале от 75 до 600 мг. Равновесная концентрация алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном применении 1 раз в сутки. Концентрация алискирена в плазме крови в равновесном состоянии в 2 раза больше таковой после применения первой дозы.

Распределение

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После внутривенного введения средний объем распределения после достижения равновесной концентрации составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение

Средний период полувыведения (Т 1/2) алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч). Препарат выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (78%). Около 1,4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0.6% алискирена выводится почками. После внутривенного введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах Сmax в плазме крови достигается через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 64- 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Выведение из плазмы крови носит двухфазный характер с Т 1/2 приблизительно от 30 до 50 часов. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после применения в течение 7-8 дней. 10% неизмененного препарата и 60% в виде метаболитов выводится почками.

ФАРМАКОКИНЕТИКА В ОСОБЫХ СЛУЧАЯХ

Нарушения функции печени

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени фармакокинетика алискирена существенно не меняется, коррекция дозы не требуется. Поскольку пациенты с нарушениями функции печени имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60%, препарат Расилам следует применять с осторожностью.

Нарушения функции почек фармакокинетика алискирена изучалась у пациентов с различной степенью тяжести нарушения функции почек. Было выявлено увеличение AUC и Сmах в 0,8-2 раза в сравнении со здоровыми добровольцами. Данные изменения не коррелировали с тяжестью почечной патологии. В связи с этим для начала лечения не требуется коррекции дозы, однако пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек алискирен противопоказан.

Фармакокинетические параметры амлодипина у пациентов с нарушениями функции почек существенно не меняются.

Пациенты в возрасте < 18 лет

Фармакокинетика препарата Расилам у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Пациенты в возрасте > 65 лет

Не требуется корректировать начальную дозу алискирена у пожилых пациентов.

Тmах амлодипина в плазме крови у молодых и пожилых пациентов одинаково. Однако у пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и Т 1/2.

Показания к применению:

Артериальная гипертензия (у пациентов, у которых монотерапия алискиреном или амлодипином неэффективна).

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к алискирену (включая ангионевротический отек на фоне терапии алискиреном в анамнезе), амлодипину, повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридина или любому другому компоненту препарата.

Наследственный ангионевротический отек, либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА.

Совместное применение препарата с ингибиторами АПФ и антагонистами рецептора ангиотензина II (АРА II) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м в квадрате).

Анурия, тяжелые нарушения функции почек (концентрация креатинина в крови >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м в квадрате).

Одновременный прием с мощными ингибиторами Р-гликопротеина - циклоспорином, итраконазолом.

Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт ст).

Клинически значимый стеноз аорты.

Недостаточность кровообращения с нестабильными показателями гемодинамики после острого инфаркта миокарда.

Шок.

Беременность, и планирование беременности, период грудного вскармливания.

Возраст пациентов до 18 лет (поскольку безопасность и эффективность препарата Расилам у детей и подростков младше 18 лет в настоящее время не установлены).

С осторожностью:

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов со сниженным объёмом циркулирующей крови (ОЦК) и/или гипонатриемией (на фоне применения диуретиков в высоких дозах), у пациентов, находящихся на гемодиализе, у больных с нефротическим синдромом или реноваскулярной гипертензией, с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (достаточная информация по применению отсутствует), с нарушениями функции печени от легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) до тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени, с митральным или аортальным стенозом, с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функционального класса по классификации кардиологической ассоциации (NYHA)), у пациентов с гиперкалиемией, у пожилых пациентов

Режим дозирования:

Препарат Расилам рекомендуется применять внутрь по одной таблетке в сутки, вне зависимости от времени приема пищи.

Перед назначением препарата Расилам пациентам с гиповолемией и/или гипонатриемией следует провести коррекцию данных нарушений и проводить лечение под контролем врача.

Вне зависимости от того, в какой дозе пациент получал один из компонентов препарата в монотерапии, перевод пациента на терапию комбинированным препаратом Расилам усиливает антигипертензивное действие.

Начало лечения у пациентов с умеренной и тяжелой артериальной гипертензией (систолическое АД > 160

Побочные действия:

Расилам (алискирен+амлодипин)

Суммарная частота нежелательных явлений (НЯ) на фоне применения препарата Расилам в дозах до 300 мг+10мг была сходной с таковой на фоне применения каждого из компонентов в монотерапии и плацебо. Частота НЯ не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью. Новых НЯ, специфичных именно для препарата Расилам и не установленных ранее в случае применения каждого из компонентов в монотерапии, выявлено не было. НЯ, в основном, были легкими и преходящими. Известно, что на фоне применения амлодипина (но не алискирена) могут развиваться периферические отеки, частота и степень выраженности которых зависит от дозы препарата. Частота возникновения отеков на фоне применения препарата Расилам была ниже или равна таковой на фоне применения амлодипина в соответствующих дозах.

При возникновении различных проявлений аллергических реакций (особенно затруднения дыхания или глотания, отеков лица, конечностей, век, губ и языка) лечение следует прекратить и незамедлительно обратиться к врачу.

НЯ, ВОЗНИКАЮЩИЕ НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ КАЖДОГО ИЗ КОМПОНЕНТОВ В МОНОТЕРАПИИ

НЯ, отмечавшиеся на фоне применения каждого из компонентов в монотерапии, могут возникать при приеме препарата Расилам, даже если данные НЯ не отмечались в клинических исследованиях препарата.

Алискирен

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота НЯ была сходна с таковой на фоне применения плацебо. НЯ носят легкий и преходящий характер и лишь изредка требуют отмены терапии. Наиболее частым НЯ была диарея. В числе других НЯ, отмечавшихся на фоне применения алискирена, были кожная сыпь и ангионевротический отек, возникавший редко и с той же частотой, что и на фоне применения плацебо или гидрохлоротиазида.

Частота возникновения кашля на фоне применения плацебо и алискирена не отличалась.

Для оценки частоты возникновения НЯ использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (>/=1/10 назначений); часто (>/=1/100, <1/10); нечасто (>/=1/1000, <1/100); редко (>/=1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

НЯ, отмечавшиеся при применении алискирена во время клинических исследований:

Нарушение со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Лабораторные данные: часто - гиперкалиемия.

Гемоглобин и гематокрит: На фоне монотерапии алискиреном наблюдалось незначительное снижение гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0,05 ммоль/л и 0,16 об. % соответственно), не требовавшие отмены препарата. Снижение гемоглобина и гематокрита наблюдаются также при применении других средств, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Содержание калия в плазме крови: на фоне монотерапии алискиреном у пациентов с артериальной гипертензией в редких случаях отмечалось незначительное повышение содержания калия в сыворотке крови. У больных сахарным диабетом при применении алискирена совместно с иАПФ, сывороточная концентрация калия повышалась чаще (5,5%).

НЯ, отмечавшиеся при применении алискирена в клинической практике, включая спонтанные сообщения и случаи, описанные в литературе

Поскольку спонтанные сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, оценить частоту этих НЯ не представляется возможным (частота неизвестна):

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса- Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, кожный зуд, покраснение кожи.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, крапивница. Нарушения со стороны нервной системы: головокружение.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: легкие и умеренные нарушения функции почек, выраженные нарушения функции почек.

Нарушения со стороны сосудов: выраженное снижение артериального давления, периферические отеки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность.

Лабораторные данные: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности "печеночных" ферментов.

Амлодипин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко -- реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия. Нарушения психики: нечасто - бессонница/нарушения сна, лабильность настроения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - вкусовые нарушения, парестезии, гипестезии, обморок, тремор; очень редко - мышечный гипертонус, нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, зрительные нарушения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сильного сердцебиения, "приливы" крови к лицу; нечасто - выраженное снижение артериального давления; очень редко - васкулит, аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, тошнота; нечасто - изменение частоты дефекаций, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - алопеция, экзантема, повышенное потоотделение, кожный зуд, кожная сыпь, пурпура, изменение цвета кожи, фотосенсибилизация; очень редко - ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, синдром Стивенса- Джонсона,

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - артралгия, боль в спине, спазмы мышц, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушения мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто -- эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость, отеки; нечасто - астения, общее недомогание, общая слабость, боль в области грудной клетки, боль различной локализации.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение или снижение массы тела, очень редко - повышение активности "печеночных" ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов возникают, усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Данные о случаях передозировки препарата Расилам отсутствуют.

Симптомы

Наиболее вероятным клиническим проявлением передозировки является выраженное снижение АД, обусловленное антигипертензивным действием алискирена и амлодипина.

Передозировка амлодипина может вызвать периферическую вазодилатацию и рефлекторную тахикардию. На фоне применения амлодипина отмечались также случаи выраженного снижения АД (иногда длительного) вплоть до развития шока с летальным исходом.

Лечение

В случае возникновения клинических проявлений выраженного снижения АД, показана симптоматическая и поддерживающая терапия, включая контроль функции сердца и легких, придание больному горизонтального положения с приподнятыми ногами, контроль ОЦК и диуреза, в/в введение допамина, фенилэфрина.

Всасывание амлодипина в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) у здоровых добровольцев, получавших активированный уголь сразу или через 2 часа после приема препарата, значительно снижалось. В некоторых случаях при передозировке эффективно промывание желудка. Для устранения блокады кальциевых каналов применяется внутривенное введение растворов, содержащих ионы кальция. Выведение амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно. Гемодиализ также неэффективен для выведения избытка алискирена из организма.

Взаимодействие:

Не проводилось исследований взаимодействия препарата Расилам с другими лекарственными средствами, поэтому в разделе представлена информация о известных взаимодействиях с другими лекарственными средствами для алискирена и амлодипина.

Одновременное применение алискирена и амлодипина не вызывает значимых изменений экспозиции (AUC) и максимальная концентрация (Сmax) каждого компонента у здоровых добровольцев.

АЛИСКИРЕН

Противопоказанные комбинации

Мощные ингибиторы Р-гликопротеина При применении с таким высокоактивным ингибитором Р-гликопротеина, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых добровольцев отмечалось повышение Сmах и AUC алискирена (75 мг) в 2,5 и 5 раз соответственно. У здоровых добровольцев при применении алискирена (в дозе 150 мг) вместе с итраконазолом (в дозе 100 мг) наблюдалось увеличение AUC и Сmах алискирена в 6,5 и 5,8 раз соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять алискирен одновременно с мощными ингибиторами Р-гликопротеина циклоспорином и итраконазолом.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение алискирена с другими препаратами, влияющими на РААС, в том числе с ингибиторами АПФ и АРА II, приводит к повышению частоты возникновения случаев выраженного снижения артериального давления, гиперкалимии, нарушения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Необходимо контролировать показатели артериального давления, функции почек, а также содержание электролитов плазмы крови при назначении препарата Расилам с другими препаратами, влияющими на РААС.

Не рекомендованные комбинации

Грейпфрутовый сок

Поскольку данных о возможном взаимодействии алискирена с грейпфрутовым соком нет, препарат Расилам не следует принимать одновременно с грейпфрутовым соком.

Комбинации, требующие осторожности

Взаимодействие на уровне Р-гликопротеина, кодируемого генами MDR1.

Поскольку в исследованиях in vitro было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с лекарственными средствами, ингибирующими Р-гликопротеин (в зависимости от степени ингибирования).

Умеренные ингибиторы Р-гликопротеина

При одновременном приеме умеренного ингибитора Р-гликопротеина кетоконазола (200 мг) и алискирена (300 мг) наблюдается повышение плазменной концентрации последнего (AUC и Сmах) на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции алискирена в желудочно- кишечном тракте и снижению его выведения через кишечник с желчью. При однократном применении верапамила (в дозе 240 мг) вместе с алискиреном (в дозе 300 мг) отмечалось повышение AUC и Сmах алискирена в 2 раза.

Изменения плазменной концентрации алискирена при одновременном применении с кетоконазолом или верапамилом ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность применения препарата в дозе 600 мг, то есть при увеличении максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. Поэтому при применении алискирена вместе с кетоконазолом или верапамилом коррекции дозы алискирена не требуется.

Калий и калийсберегающие диуретики

Учитывая опыт применения других средств, влияющих на РААС, следует с осторожностью назначать алискирен вместе с препаратами, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, способными повышать содержание ионов калия в крови.

Фуросемид

При одновременном применении алискирена (300 мг/сут) с фуросемидом (20 мг/сут) у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC и Сmах фуросемида на 28% и 49% соответственно. У пациентов с сердечной недостаточностью, одновременное применение алискирена (300 мг/сут) с фуросемидом (60 мг / сут) приводило к снижению AUC и Сmах фуросемида на 17% и 25%, соответственно, а также к уменьшению выведения фуросемида почками на 29% в течение 24 часов после приема. Кроме того, экскреция натрия почками и объем мочи были снижены в течение первых 4 часов после приема на 31% и 24%, соответственно, по сравнению с применением фуросемида в качестве монотерапии.

Для предотвращения возможной задержки жидкости при применении алискирена вместе с фуросемидом, в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

У пожилых пациентов, пациентов со сниженным ОЦК (в том числе обусловленным приемом диуретиков), пациентов с нарушениями функции почек совместное применение НПВП с препаратами, оказывающими влияние на РААС, может привести к ухудшению почечной функции, вплоть до развития острой почечной недостаточности, в большинстве случаев обратимой.

Как и при одновременном применении НПВП с другими средствами, влияющими на РААС, антигипертензивный эффект алискирена может снижаться на фоне приема НПВП.

Маловероятные взаимодействия

Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая. Поскольку алискирен не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аценокумарола, атенолола, целекоксиба, фенофибрата, пиоглитазона, аллопуринола, изосорбида мононитрата, ирбесартана, дигоксина, рамиприла, валсартана, метформина, амлодипина, аторвастатина, циметидина и гидрохлоротиазида, коррекции дозы алискирена или вышеперечисленных препаратов при одновременном назначении не требуется. Взаимодействие на уровне системы цитохрома Р450. Алискирен не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и CYP3A) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен в незначительной степени метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450, клинически значимое влияние алискирена на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами системы цитохрома Р450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Субстраты и слабые ингибиторы Р- гликопротеина

Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабыми ингибиторами Р- гликопротеина, такими, как атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин. При одновременном применении с аторвастатином (в дозе 80 мг) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и Сmах алискирена (доза 300 мг) на 50%.

АМЛОДИПИН

Комбинации, требующие осторожности

Симвастатин

Совместное длительное применение симвастатина в дозе 80 мг/сут и амлодипина в дозе 10 мг/сут ведет к 77%- ному увеличению экспозиции симвастатина. Рекомендуется снизить дозу симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, до 20 мг/сут. Ингибиторы изофермента CYP3A4. При применении амлодипина вместе с дилтиаземом, у пожилых пациентов отмечается замедление метаболизма амлодипина, вероятно за счет ингибирования изофермента CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови приблизительно на 50% и повышению его системной экспозиции. При применении амлодипина вместе с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол и ритонавир) возможно выраженное повышение системной экспозиции амлодипина. Индукторы изофермента CYP3A4. Поскольку применение амлодипина вместе с индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, рифампицин, грейпфрутовый сок, растительные препараты, содержащие Зверобой продырявленный), может приводить к выраженному снижению его концентрации в плазме крови; при применении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4, следует контролировать его содержание в плазме.

Маловероятные взаимодействия

При монотерапии амлодипином не отмечается клинически значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для применения под язык, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, симетиконом, антацидами (гидроксид магния, гель гидроксида алюминия), циметидином, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Особые указания:

Не рекомендуется одновременное применение препарата с ингибиторами АПФ, АРА II у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м в квадрате).

Препарат можно применять при недостаточном контроле АД на фоне монотерапии алискиреном или амлодипином (либо другим БМКК класса дигидропиридинов), для удобства назначения у больных, которые уже получали алискирен вместе с амлодипином в отдельных таблетках в тех же дозах, а также для начального лечения у пациентов с умеренной и тяжелой артериальной гипертензией (систолическое АД >/=160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД >/= 100 мм рт. ст.).

У пациентов с сахарным диабетом необходимо проводить периодический контроль функции почек и электролитов крови (в частности, следует регулярно определять содержание калия в плазме крови).

Двойная блокада РААС

Одновременное применение алискирена с другими препаратами, влияющими на РААС, в том числе с ингибиторами АПФ и АРА II, приводит к повышению частоты возникновения случаев выраженного снижения артериального давления, гиперкалемии, нарушения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Необходимо контролировать показатели артериального давления, функции почек, а также содержание электролитов плазмы крови при назначении препарата Расилам с другими препаратами, влияющими на РААС.

Риск симптоматической артериальной гипотензии

После начала терапии препаратом Расилам может возникать симптоматическая артериальная гипотензия у пациентов с выраженной гиповолемией и/или снижением содержания электролитов в крови (прием диуретиков, ограничение према соли с пищей, диарея или рвота), а также при применении препарата Расилам в комбинации с другими препаратами, влияющими на РААС.

Рекомендуется до начала терапии скорректировать вышеуказанные состояния и после начала терапии Расиламом данным пацинетам необходимо дополнительное наблюдение медицинского персонала. У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией симптоматическая артериальная гипотензия после начала терапии препаратом Расилам возникает в 0,2% случаев по данным клинических исследований.

Нарушения функции ночек Клинических исследований по применению препарата Расилам у больных гипертонической болезнью с тяжелыми нарушениями функции почек (уровень креатинина > 150 мкмоль/л для женщин и > 177 мкмоль/л для мужчин и/или СКФ < 30 мл/мин), гемодиализом в анамнезе, нефротическим синдромом или реноваскулярной гипертензией не проводилось.

Применение препарата Расилам в виде монотерапии и в комбинации с другими препаратами, влияющими на РААС, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ < 30 мл/мин) противопоказано.

При применении препарата Расилам, также как и других средств, влияющих на РААС, необходимо соблюдать осторожность в случае наличия у пациентов предрасполагающих к нарушению функции почек состояний, таких как: гиповолемии (например, вследствие острой потери крови, тяжелой или продолжительной диарее и/или рвоты), заболеваний сердца, заболеваний печени или почек. В случае появления любых симптомов почечной недостаточности препарат должен быть отменен.

Стеноз почечных артерий

У пациентов со стенозом почечной артерии (односторонним или двусторонним) при применении препарата Расилам, также как и других средств, влияющих на РААС, существует риск развития нарушения функции почек, в том числе острой почечной недостаточности; при применении препарата Расилам у таких пациентов, требуется особая осторожность. При развитии признаков нарушения функции почек, лечение препаратом должно быть прекращено.

Пациенты с митральным или аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией

Следует соблюдать особую осторожность при применении амлодипина (как и других вазодилатирующих средств) у пациентов с митральным или аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Сердечная недостаточность

Рекомендуется с осторожностью применять блокаторы "медленных" кальциевых каналов (в том числе, амлодипин) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA.

Стенокардия и острый инфаркт миокарда

После начала лечения или увеличения дозы амлодипина возможно развитие приступа стенокардии или острого инфаркта миокарда, особенно у пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца.

Пациенты в возрасте >/= 65 лет

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов в возрасте >/= 65 лет.

Анафилактические реакции и ангионевротический отек

Сообщалось о случаях развития анафилактических реакций и ангионевротического отека на фоне терапии препаратами, содержащими алискирен. В контролируемых клинических исследованиях, ангионевротический отек на фоне терапии алискиреном развивался редко, с частотой, сравнимой с плацебо или применением гидрохлоротиазида.

Анафилактические реакции были выявлены при применении препарата в клинической практике, частота их возникновения неизвестна.

В случае развития любых симптомов, указывающих на реакцию повышенной чувствительности (в частности, затруднение дыхания или глотания, отечности лица, глаз, губ и/или языка, конечностей) пациенты должны прекратить лечение препаратом и обратиться к врачу. Необходимо принять необходимые терапевтические меры и контролировать состояния пациента. Риск развития реакций гиперчувствительности повышен у пациентов с отягощенным аллергическим анамнезом и бронхиальной астмой. Следует предупредить пациентов о необходимости информировать врача о любых проявлениях аллергических реакций.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Беременность

Перед назначением препаратов, влияющих на РААС, врачу следует проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных лекарственных средств во время беременности.

Данные о применении препарата Расилам, как и комбинации алискирена с амлодипином, у беременных женщин ограничены.

Учитывая, что в состав препарата Расилам входит алискирен, относящийся к группе блокаторов РААС, при беременности препарат противопоказан. Известно, что применение ингибиторов АПФ, оказывающих влияние на РААС у беременных во II и III триместрах, приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. По данным ретроспективного анализа применение ингибиторов АПФ во время I триместра беременности приводило к развитию патологии плода и новорожденного. При непреднамеренном приеме антагонистов АРА II рецепторов у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодия и нарушения функции почек у новорожденного.

У беременных и женщин, планирующих беременность, препарат Расилам применять не следует. Если беременность диагностирована на фоне применения препарата, лечение следует немедленно отменить.

Период лактации

Установлено, что алискирен выделяется в молоко лактирующих крыс.

Данные о выделении алискирена и/или амлодипина с грудным молоком отсутствуют, поэтому применять препарат Расилам в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Фертильность

В исследованиях репродуктивной токсичности у крыс не было выявлено нежелательного воздействия алискирена и/или амлодипина на фертильность. Отсутствуют данные о воздействии алискирена и/или амлодипина на фертильность у людей.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ ВЫПОЛНЕНИЯ ПОТЕНЦИАЛЬНО ОПАСНЫХ ВИДОВ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, ТРЕБУЮЩИХ ОСОБОЙ КОЦЕНТРАЦИИ ВНИМАНИЯ И БЫСТРЫХ РЕАКЦИЙ (УПРАВЛЕНИЕ АВТОМОБИЛЕМ, РАБОТА С ДВИЖУЩИМИСЯ МЕХАНИЗМАМИ И Т.П.

При приеме препарата Расилам, так же как и других гипотензивных средств, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Срок годности:

2 года.

Условия хранения:

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30град.C.

Дата актуализации инструкции 05.08.2016

Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ (Novartis Pharma Stein AG), Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения: Novartis Pharma AG, Швейцария

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 150 мг+10 мг, блистер; таблетки покрытые пленочной оболочкой 150 мг+5 мг, блистер; таблетки покрытые пленочной оболочкой 300 мг+10 мг, блистер; таблетки покрытые пленочной оболочкой 300 мг+5 мг, блистер

Данные гос. регистрации: ЛП-001722 от 02.07.2012

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 02.07.2017

Номер фармстатьи: ЛП 001722-020712