Микофенолат Сандоз (Микофенолата мофетил)

Торговое название: Микофенолат Сандоз

Международное название: Микофенолата мофетил& (Mycophenolate mofetil)

Фармакологическая группа: иммунодепрессивное средство

Фармакологическая группа по АТХ: L04AA06. Микофеноловая кислота

Состав:

Одна капсула содержит:

действующее вещество:

микофенолата мофетил 250 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный 29 мг, кроскармеллоза натрия 12 мг, повидон (K-90F) 6 мг, магния стеарат 3 мг;

корпус капсулы: краситель железа оксид красный (FDA/E172) 0,2521 %, краситель железа оксид желтый (FDA/E172) 0,5611 %, титана диоксид (Е171) 2,6412 %, желатин до 100 %; крышечка капсулы: индигокармин (краситель FD&C Синий № 2 (FDA/E132) 0,0333 %, титана диоксид (Е171) 2,2087%, желатин до 100%.

Одна таблетка содержит:

1 таблетка содержит: действующее вегцество: микофенолата мофетил 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 281 мг, кроскармеллоза натрия 30 мг, повидон 22 мг, магния стеарат 9 мг, тальк 18 мг;

пленочная оболочка: опадрай фиолетовый 20В50135** 25 мг.

**состав опадрая фиолетового 20В50135: гипромеллоза ЗсР - 35,0 %, гидроксипропилцеллюлоза - 30,0 %, титана диоксид - 19,3 %, макрогол-400 - 10,0 %, гипромеллоза 50 сР - 5,0 %, краситель железа оксид черный - 0,45 %, краситель железа оксид красный - 0,25 %.

Описание:

Твердые желатиновые капсулы с синей непрозрачной крышечкой и оранжевым непрозрачным корпусом, содержащие белый или почти белый порошок.

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой серого с розоватым оттенком цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакодинамика:

Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы.

Микофенолата мофетил (ММФ) является 2-морфолиноэтиловым эфиром микофеноловой кислоты (МФК). МФК - это мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет начальный каскад реакций синтеза нуклеотида гуанозина без внедрения в ДНК. Пролиферация Т- и В-лимфоцитов критически зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут использовать различные метаболические пути. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки.

Фармакокинетика:

- Всасывание

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площади под кривой "концентрация - время" (AUC для МФК), составляет, в среднем, 94 % от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения - 0,4 мкг/мл). В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUC для МФК были примерно на 30 % ниже, а максимальные концентрации - примерно на 40 % ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUC для МФК) при его назначении по 1,5 г два раза в сутки пациентам после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40 %.

- Распределение

Как правило, примерно через 6-12 ч после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме крови, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном назначении колистирамина (4 г три раза в день) AUC для МФК снижается примерно на 40 %, что свидетельствует о значимом влиянии внутрипеченочной рециркуляции. В клинически значимых концентрациях МФК на 97 % связывается с альбумином плазмы крови.

- Метаболизм

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронил-трансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ).

- Выведение

После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93 % полученной дозы выводится с мочой, а 6 % - с калом. Большая часть (около 87 %) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1 % дозы) выводятся с мочой в виде МФК. В рамках встречающихся в клинической практике концентраций, МФК и МФКГ не выводятся при помощи гемодиализа. Тем не менее, при высоких плазменных концентрациях МФКГ (> 100 микрограмм/мл) происходит выведение небольшого количества МФКГ.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

--В исследовании с разовым приемом препарата (в группе 6 испытуемых) у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м2) значение AUC для МФК было на 28-75 % больше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUC для МФКГ в 3-6 раз больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ.

Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.

--У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Среднее значение AUC0-12 для МФКГ было в 2-3 раза больше, чем у пациентов после трансплантации без задержки функции почечного трансплантата. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы микофенолата мофетила у этих пациентов нет.

--Пациенты с поражением печени. У добровольцев с алкогольным поражением печени наличие паренхиматозного заболевания печени относительно не влияло на процесс глюкуронизации МФК в печени. Влияние заболевания печени на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. Однако заболевания печени с преимущественным повреждением желчных протоков, такие как первичный билиарный цирроз, могут продемонстрировать другое влияние на метаболизм МФК.

--У пациентов детского возраста (<18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) значение AUC для МФК сравнимо с таковым у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.

--У пациентов пожилого возраста (>/= 65 лет) фармакокинетика не изучалась.

Показания к применению:

Взрослые и дети:

- профилактика острого отторжения аллогенного трансплантата почки в составе комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.

Взрослые:

- профилактика острого отторжения аллогенного трансплантата сердца и печени в составе комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.

Противопоказания:

- повышенная индивидуальная чувствительность к микофенолата мофетилу, микофеноловой кислоте и другим компонентам препарата;

- детский возраст до 12 лет (профилактика острого отторжения аллогенного трансплантата почки), до 18 лет (по остальным показаниям);

- дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы;

- одновременный прием с азатиоприном;

- тяжелая хроническая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2) после аллогенной трансплантации сердца и печени (данных по эффективности и безопасности нет);

- тяжелая печеночная недостаточность после аллогенной трансплантации сердца (данных по эффективности и безопасности нет).

- период лактации.

С осторожностью:

заболевания ЖКТ (в фазе обострения), одновременный прием ММФ с такролимусом, сиролимусом, с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию.

Режим дозирования:

Внутрь. Лечение микофенолата мофетилом должны начинать и проводить специалисты по трансплантации с соответствующей квалификацией.

Взрослые пациенты

Профилактика отторжения трансплантата почки:

Прием препарата необходимо начать в течение 72 ч после проведения операции трансплантации. Пациентам с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г (2 таблетки по 500 мг) 2 раза в сутки (суточная доза 2 г - 4 таблетки по 500 мг).

Профилактика отторжения трансплантата сердца:

Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования - по 1,5 г (3 таблетки по 500 мг) 2 раза в сутки (суточная доза 3 г - 6 таблеток по 500 мг).

Профилактика отторжения трансплантата печени:

Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования - по 1,5 г (3 таблетки по 500 мг) 2 раза в сутки (суточная доза 3 г - 6 таблеток по 500 мг).

Дозирование в особых случаях:

-При нейтропеиии (абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента.

-У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2) вне рамок ближайшего посттрансплантационного периода или после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения следует избегать доз выше 1 г (2 таблетки по 500 мг) 2 раза в сутки.

-Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.

-Коррекции дозы пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не требуется.

-Пациентам, перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется.

-Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

-У пациентов пожилого возраста (>/=65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза составляет 1 г (2 таблетки по 500 мг) 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени - 1,5 г (3 таблетки по 500 мг) 2 раза в сутки.

Дети:

- профилактика отторжения трансплантата почки: пациентам детского возраста старше 12 лет, перенесшим трансплантацию почки, при площади поверхности тела более 1,5 м2 возможно назначение таблеток по 1 г (2 таблетки по 500 мг) два раза в сутки (суточная доза 2 г - 4 таблетки по 500 мг);

- данные по безопасности и эффективности препарата у пациентов детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.

Побочные действия:

Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.

- -Данные клинических исследований

Основными побочными реакциями, связанными с применением микофенолата мофетила (ММФ) в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного,сердечного или печеночного

трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических (см. раздел "Особые указания").

- -Злокачественные новообразования

Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, как компонента иммуносупрессивпой схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных

новообразований, особенно кожи (см. раздел "Побочное действие"). В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, перенесших трансплантацию почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, развитие лимфопролиферативных заболеваний или лимфом наблюдалось у 0,4-1 % пациентов, получавших ММФ в дозах 2-3 г в сутки в комбинации с другими иммунодепрессантами. Развитие рака кожи, за исключением меланомы, отмечалось у 1,6-3,2 % пациентов, злокачественные новообразования других типов - у 0,7-2,1 % пациентов. Трехлетние данные по безопасности применения препарата у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в частоте развития злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени пациентов наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.

- -Оппортунистические инфекции

Риск развития оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением выраженности иммуносупрессии (см. раздел "Особые указания"). В контролируемых клинических

исследованиях при применении ММФ в дозе 2-3 г в сутки в комбинации с другими иммунодепрессантами у пациентов, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (применяемая доза - 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция; ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13,5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. После пересадки почки сепсис, как правило, связанный с ЦМВ, чаще возникал у пациентов, получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г в сутки, частота развития сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г в сутки.

--Дети в возрасте от 3 месяцев до 18 лет

Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N = 100) практически не отличалась от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия

встречались чаще (>/=10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.

--Пациенты старше 65 лет

При лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск развития некоторых инфекций, включая тканевые инвазивные формы манифестной ЦМВ-инфекции, а также, возможно, желудочно-

кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста (см. раздел "Особые указания"). Нежелательные явления, отмеченные у >/=10 % и у 3-10 % пациентов, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по применению препарата в суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.

		Нежелательные явления после пересадки почки (n = 991)*	Нежелательные явления после пересадки сердца (n = 289)**		Нежелательные явления после пересадки печени (n = 277)***
Инфекцио- нные и паразита- рные заболева- ния	3-<10 %	инфекции, сепсис	инфекции, сепсис		инфекции, сепсис
Нарушения со стороны крови и лимфати- ческой системы	>/=10 %	анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопе- ния	анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопеиня., тромбоцитопения, экхимозы		анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз,, лейкопения, тромбоцитопения
	3-<10%	экхимозы, полицитемия. кровотечения	петехии., увеличение протромбинового и тромбопластинового времени. кровотечения		экхимозы., увеличение протромбинового времени, панцитопения. кровотечения
Эндокрин- ная система	3-<10%	сахарный диабет, заболевание паращитовид- ных желез (повышение уровня паратириоид- ного гармона)	сахарный диабет, синдром Кушинга, гипотиреоз		сахарный диабет
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	>/=10 %		ацидоз, (метаболический или респираторный), гиперволемня, увеличение массы тела
	3-<10%	ацидоз (метаболичес- кий или респиратор- ный). дегидратация, гиперволемия, увеличение массы тела	алкалоз, дегидратация, подагра, гиповолемия, гипоксия, респираторный ацидоз, жажда, похудание, гиперволемия		ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, гипоксия, гиповоле мия, увеличение массы тела, похудание
Нервная система	>/=10 %	головокруже- ние, бессонница. тремор, головная боль	ажитация, тревога, спутанность сознания депрессия, головокружение, гипертонус., бессонница, парестезии, сонливость, тремор, возбуждение, головная боль		тревога, спутанность сознания депрессия, головокружение, бессонница, парестезии, тремор, головная боль
	3-<10%	тревога, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливость	судороги, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, расстройства мышления, вертиго, головокружение		ажитация, судороги делирий, сухость во рту, гипертонус, гипестезии, нейропатия, психоз, сонливость, расстройства мышления, бред. возбуждение
Нарушения со cтоpоны органа зрения	>/=10 %		амблиопия
	3-<10%	амблиопия, катаракта. коньюнктивит	нарушения зрения, конъюнктивит, кровоизлияния в глаз.		нарушения зрения, амблиопия, конъюнктивит
Нарушение со стороны органа слуха и лабиринт- ные нарушения	3-<10%		глухота, боль в ухе, шум в ушах		глухота
Нарушения со стороны сердца	>/=10 %		аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот		тахикардия
	3-<10%	стенокардия, мерцание предсердий. тахикардия. сердцебиение	стенокардня. аритмии (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, трепетанне и мерцание предсердий, суправентрикулярные и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойная, сердечная недостаточность, обмороки		мерцание предсердий, аритмии, брадикардия, обмороки
Нарушение со cтopоны сосудов	>/=10 %	повышение артериального давления	пониженне и повышение артериального давления		пониженне и повышение артериального давления
	3-<10%	понижение артериального давления, ортостатичес- кая гипотензия, тромбоз, вазодилатация	ортостатическая гипотензия, легочная гипертензия, вазоспазм, повышение венозного давления		артериальный тромбоз, вазодилатация
Нарушения со стороны дыхатель- ной системы, opгaнов грудной клетки и средосте- ния	>/=10 %	усиление кашля, одышка, фарингит. пневмония. бронхит	астма, усиление кашля, одышка, фарингит, плевральный выпот, пневмония, ринит, синусит		усиление кашля, одышка, фарингит. пневмония, плевральный выпот, синусит, ателектаз
	3-<10%	астма, плевральный выпот, отек легких, ринит, синусит	апноэ, ателектаз, бронхит, носовое кровотечение, кровохарканье, икота, новообразования пневмоторакс, отек легких, усиление отделения мокроты изменение голоса		астма, бронхит, носовое кровотечеине. гипервентиляция, пневмоторакс, отек легких, кандндоз дыхательных путей, ринит
Нарушения со cтopоны желудоч- но-кишеч- ного тракта	>/=10 %	запор, диарея, диспепсия, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта. боли в животе		запор, диарея, диспепсия. метеоризм, тошнота и рвота. кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе	анорексия, запор, диарея, диспепсия. метеоризм. тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грыжа, перитонит, асцит. боли в животе, вздутие живота
	3-<10%	анорексия, метеоризм, гастроэнтерит, желудочно-ки- шечное кровотечение кандидоз желудочно-ки- шечного тракта, гингивит, гиперплазия десен, кишечная непроходи- мость, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, гастрит, грыжа, вздутие живота		анорексия. дисфагия. гастроэнтерит, гингивит, гиперплазия десен, мелена, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, грыжа, вздутие живота	дисфагия. гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость, мелена, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, поражение прямой кишки, язва желудка
Нарушения со стороны печени и желче-вы- водящих путей	>/=10%			повышение активности ЛДГ, АСТ, АЛТ, билирубинемия	билирубинемия, холангит, холестатическая желтуха, гепатит, повышение активности печеночных ферментов, (включая АСТ, АЛТ)
	3-<10%	нарушение функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы, гепатит, повышение активности печеночных ферментов (включая ACT, АЛТ)		нарушение функции печени, повышение концентрации щепочной фосфатазы, желтуха, повышение активности печеночных ферментов (в ключая ACT, АЛТ)
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	>/=10%	акне, простой герпес		акне. простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь	сыпь, зуд, повышенная потливость, труднозаживающие раны
	3-<10%	выпадение волос, доброкачестве- нные новообразова- ния кожи. грибковый дерматит, опоясывающий лишай, гирсутизм, зуд, рак кожи. гипертрофия кожи (и т.ч. актинический кератоз). повышенная потливость, кожные язвы, сыпь		доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, геморрагии, зуд. рак кожи, гипертрофия кожи, повышенная потливость, кожные язвы, труднозаживающие раны, целлюлит	акне, грибковый дерматит, геморрагии, простой герпес, опоясывающий лишай. гирсутизм, доброкачественные повообразования кожи. кожные язвы, везикулобуллезная сыпь, целлюлит, отек мошонки, абсцессы
Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соедини- тельной ткани	>/=10 %	боли в спине		судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость , боли в спине	боли в спине
	3-<10%	боли в суставах. судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость		боли в суставах, боли в шее	боли в суставах, судороги в ногах. боли в мышцах. мышечная слабость, остеопороз
Нарушения со стороны почек и мочевыво- дящих путей	>/=10 %	гематурия, некроз почечных канальцев. инфекции мочевыводящих путей		нарушение функции почек (снижение функции почек. повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводяших путей	нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия инфекции мочевыводяших путей
	3-<10%	альбумннурия, дизурия. гидронефроз, пиелонефрит. частое мочепепускан		дизурия. гематурия, никтурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание и задержка мочи	острая почечная недостаточность, дизурия. гематурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание. недержание мочи
Нарушения со стороны половых органов, молочных желез	3-<10%	импотенция		импотенция
Общие расстрой- ства и нарушения в месте введения	>/=10 %	астения, лихорадка, инфекции. боли в грудной клетке, отеки, сепсис		астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отеки. сепсис	астения, лихорадка, озноб. инфекции, боли в грудной клетке. отеки. сепсис
	3-<10%	кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль		кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль, бледность кожных покровов	кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), гриппоподобный синдром, недомогание, боли в шее
Лаборато- рные и инструме- нтальные показате- ли	>/=10%	гиперхолесте- ринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия		гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, повышение активности ферментов (ACT, АЛТ, ЛДГ) в сыворотке крови, гиперхолестеринеми- я, гипергликемия, гиперкалиемия, гиперлипидемия гиперурикемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия	гмпербилирубинеми- я, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия
	3-<10%	повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (гаммаглутами- н-транспепти- дазы, ЛДГ, ACT и АЛТ) в сыворотке крови, повышение концентраци и креатинина сыворотки крови, гиперкальцемия гиперлипидеми- я, гипокальциеми- я, гипогликемия, гипопротеине- мия, гиперурикемия		повышение активности шелочной фосфатазы, гипокальциемия, гипохлоремия, гипогликемия, гинопротеинемия. гипофосфатемия	повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (ACT и ЛЛТ) в сыворотке крови, гиперхолестерине- мия, гиперлипидемия,ги- перфосфатемия, гипонатриемия

*(всего n = 1483), **(всего n = 578), ***(всего n = 564)

В трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.

Пострегистрационное применение препарата

-Со стороны органов пищеварения:

колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсин.

-Со стороны иммунной системы:

отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.

-Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ.

В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов, принимавших микофенолата мофетил, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) наблюдались у пациентов, принимавших микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.

Аномалии развития:

зарегистрированы случаи аномалий развития плода (включая пороки развития уха) у пациенток, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами. Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрациоином применении микофенолата мофетила, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях ММФ.

Передозировка:

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. При передозировке нежелательных явлений дополнительно к вышеописанным не выявлено.

Ожидается, что передозировка ММФ вероятно приведет к чрезмерной иммуносупрессии (как следствие этого, к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга. В случае развития нейтропении прием микофенолата мофетила должен быть прекращен, или снижена доза препарата. МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (> 100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Взаимодействие:

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами изучалось только у взрослых пациентов.

- Ацикловир. При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при назначении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

- Антациды (алюминия гидроксид и магния гидроксид) и ингибиторы протонной помпы (ИПП). При одновременном применении микофенолата мофетила и антацидов (магния гидроксид и алюминия гидроксид) или ингибиторов протонной помпы (включая лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение экспозиции МФК. Достоверных различий по частоте отторжения трансплантата между пациентами, принимавшими микофенолата мофетил и ИПП, и пациентами, принимавшими только микофенолата мофетил (без ИПП), не наблюдалось.

Колестирамин. После назначения разовой дозы ММФ 1,5 г здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC для МФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию.

Циклоспорин. Микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако, при прекращении приема циклоспорина можно ожидать увеличение AUC для МФК примерно на 30%.

- Ганцикловир. По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетила не нужно. Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) назначают пациентам с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать пациентов.

- Пероральные контрацептивы. ММФ не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. При одновременном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0,04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,2 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05-0,1 мг), микофенолата мофетил (1 г 2 раза в сутки) не оказывает клинически значимого воздействия на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, микофенолата мофетил не оказывает влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Однако во время приема микофенолата мофетила дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции.

- Триметоприм/сулъфаметоксазол, норфлоксацин, метронидазол. Не влияют на системную экспозицию МФК при назначении с одним из антибактериальных препаратов. Но одновременное применение микофенолата мофетила в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает АUС(0-48) для МФК на 30% после однократного приема ММФ. Такролимус. При одновременном применении не выявлено влияния на AUC и максимальную концентрацию (Сmах) МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек назначение микофенолата мофетила не влияло на концентрацию такролимуса. У пациентов со стабильным печеночным трансплантатом значение AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастало примерно на 20%.

- Сиролимус. У пациентов после трансплантации почек одновременный прием микофенолата мофетила и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и микофенолата мофетила.

- Рифампицин. После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC0-12) У пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы микофенолата мофетила для поддержания клинического эффекта при совместном назначении.

- Ципрофлоксацин и амоксщшлин в комбинации с клавулановой кислотой. У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 50%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии исчезает. Клиническое значение этого явления неизвестно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.

- Лекарственные средства, препятствующие печеночно-кишечной рециркуляции: следует с осторожностью применять средства, препятствующие печеночно-кишечной рециркуляции, по причине потенциального снижения ими эффективности микофенолата мофетила. Севеламер. Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало Сmах и AUC0-12 для МФК на 30% и 25%, соответственно.

- Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны назначаться через 2 часа после приема микофенолата мофетила, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

- Другие взаимодействия. При одновременном применении пробенецида и ММФ отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.

- Живые ослабленные вакцины. Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Особые указания:

--Новообразования

Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, в том числе комбинированную терапию с микофенолата мофетилом, входят в группу повышенного риска возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи. По всей видимости, этот риск связан не с применением какого-либо конкретного препарата, а с интенсивностью и продолжительностью терапии. Есть общие рекомендации по минимизации риска возникновения рака кожи: необходимо ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей с помощью соответствующей закрытой одежды и использования солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

--Инфекции

Пациенты, принимающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости срочно сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровотечения, неожиданном появлении гематом или других признаках угнетения костного мозга. Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить чувствительность к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом.

-Случаи развития ПМЛ, ассоциированные с JC-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультацию невролога. У пациентов, принимающих ММФ, возможна реактивация латентной вирусной инфекции, такой как гепатит В или С.

--Трансплантация почки

У пациентов, перенесших трансплантацию почки и принимавших микофенолата мофетил, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления пациентов с риском развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о коррекции дозы иммуносупрессивной терапии.

--ПККА

У пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, отмечались случаи развития ПККА. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы ММФ или отмены. Однако у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение дозы иммунодепрессантов может поставить под угрозу трансплантат, поэтому изменение лечения таких пациентов должно осуществляться под пристальным контролем.

--Генетические заболевания

Поскольку микофенолата мофетил является ингибитором ИМФДГ, то, с точки зрения теории, его не следует назначать пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозил-трансферазы (синдромы Леши-Найхана и Келли-Зигмиллера).

--Вакцинация

Пациентов необходимо информировать, что во время лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективна и необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. В случае необходимости противогриппозной вакцинации следует руководствоваться национальными рекомендациями.

--Заболевания ЖКТ

Поскольку применение препарата может быть ассоциировано с повышенным риском нежелательных явлений со стороны ЖКТ (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ) ММФ должен назначаться с осторожностью пациентам с заболеваниями ЖКТ в стадии обострения.

--Особые взаимодействия

ММФ не рекомендуется назначать одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался.

Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию микофеноловой кислоты (например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта (например, сиролимус и белатацепт) и наоборот. Данный переход может привести к изменению экспозиции микофеноловой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов других классов, оказывающих влияние на печеночно-кишечную рециркуляцию микофеноловой кислоты (например, колестирамин) вследствие их способности понижать плазменную концентрацию и эффективность ММФ. Отношение риска и пользы одновременного применения ММФ и такролимуса или сиролимуса не установлено.

--Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью следует избегать назначения доз более 1 г 2 раза в сутки. Коррекция дозы ММФ пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не

требуется, однако необходим

тщательный контроль. У пациентов, перенесших пересадку сердца или печени, или имеющих тяжелую почечную недостаточность, данные отсутствуют. --Лабораторный контроль

Пациентов, получающих ММФ, необходимо контролировать в отношении появления нейтропении, которая может быть как следствием применения самого ММФ, так и сопутствующих лекарственных

средств, вирусных инфекций или какой-либо комбинации этих причин. Пациентам, принимающим

микофенолата мофетил, необходимо проводить полный анализ крови еженедельно в течение первого месяца, дважды в месяц в течение второго и третьего месяцев лечения, затем ежемесячно до конца первого года лечения. При развитии нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу при тщательном наблюдении.

У пациентов пожилого возраста риск возникновения нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.

--Гипогаммаглобулинемия

Имеются сообщения о развитии гипогаммаглобулинемии, приводящей к развитию рецидивируюших инфекций у пациентов, получающих микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых случаях замена микофенолата мофетила на альтернативный препарат приводила к нормализации плазменной концентрации IgG. У пациентов с рецидивирующими инфекциями следует оценить плазменную концентрацию IgG. Тактику ведения пациентов с клинически значимой гипогаммаглобулинемией следует выбирать с учетом выраженного цитостатического эффекта, оказываемого микофенолата мофетилом на Т и В-лимфоциты.

--Бронхоэктазия

Сообщалось о случаях развития бронхоэктазов у взрослых и детей, получающих лечение препаратом в комбинации с другими иммуносупрессантами. Иногда замена микофенолата мофетила на альтернативный препарат приводила к облегчению симптомов со стороны дыхательной системы. Риск развития бронхоэктазов может быть связан как с гипогаммаглобулинемией, так и с непосредственным влиянием на легочную ткань. Также имеются сообщения о случаях развития интерстициального заболевания легких и легочного фиброза, иногда фатального. Рекомендуется проводить тщательное обследование пациентов с персистирующими симптомами со стороны дыхательной системы, такими как кашель и одышка. При применении препарата Микофенолат Сандоз отмечались случаи врожденных пороков развития. Обращение с препаратом Поскольку ММФ в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует разламывать таблетки препарата Микофенолат Сандоз.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций:

В период лечения микофенолата мофетилом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания Выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша в первом триместре беременности, а таюке повышенный риск врожденных пороков развития, включая аномалии развития наружного уха, "волчья пасть", "заячья губа", дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода и почек.

Пациентка, планирующая беременность, не должна принимать микофенолата мофетил до тех пор, пока эффективны другие иммунодепрессивные препараты. Если пациентка принимает препарат при планировании беременности или при возникновении беременности, то она должна быть проинформирована о потенциальном вреде для плода. ММФ можно назначать беременным только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Терапию ММФ не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл (не позднее 1 недели до начала терапии). До начала терапии ММФ, в ходе лечения и в течение 6 недель после окончания терапии обязательно использование надежных методов контрацепции, даже если в анамнезе у женщины имеется бесплодие (за исключением перенесенной гистерэктомии). Если воздержание от половой жизни невозможно, необходимо использовать два надежных метода контрацепции одновременно, поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии микофенолата мофетилом. У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно. Поскольку с женским молоком экскретируются многие препараты, а также в связи с возможностью развития серьезных побочных реакций на ММФ у грудных детей, необходимо прекратить грудное вскармливание.

Срок годности:

3 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 05.10.2016

Инструкция утверждена 29.03.2016

Производитель: Сандоз Прайвит Лимитед (Sandoz Private Limited), Индия

Владелец регистрационного удостоверения: Sandoz d.d., Словения

Формы выпуска: капсулы 250 мг, блистеры

Принадлежит к ЖНВЛП

Орфанный препарат: программа 7ВЗН

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-001815 от 29.08.2012

Дата переоформления РУ: 29.05.2014

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 29.08.2017

Номер фармстатьи: ЛП 001815-290812

Производитель: Сандоз Прайвит Лимитед (Sandoz Private Limited), Индия

Владелец регистрационного удостоверения: Sandoz d.d., Словения

Формы выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг, блистеры

Принадлежит к ЖНВЛП

Орфанный препарат: программа 7ВЗН

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-001816 от 29.08.2012

Дата переоформления РУ: 29.05.2014

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 29.08.2017

Номер фармстатьи: ЛП 001816-110713