Имаглив (Иматиниб)

Торговое название: Имаглив

Международное название: Иматиниб& (Imatinib)

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Фармакологическая группа по АТХ: L01XE01. Иматиниб

Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: иматиниб 100 мг или 400 мг (эквивалентно 119,50 мг или 478,00 мг иматиниба мезилата);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 34,85 мг/ 139,40 мг, кросповидон 28,00 мг/ 112,00 мг, гипромеллоза 2,50 мг/ 10,00 мг, кремния диоксид коллоидный 1,25 мг/ 5,00 мг, магния стеарат 1,40 мг/ 5,60 мг; оболочка: основная оболочкообразующая смесь желтая 8,55 мг/ 21,375 мг, основная оболочкообразующая смесь красная 0,45 мг/ 1,125 мг;

оболочкообразующая желтая смесь содержит: краситель железа оксид желтый (C.I. No. 77492, Е 172) 14,30 %, макрогол -4000 7,15 %, тальк 7,15 %, гипромеллозу 71,40 %;

оболочкообразующая красная смесь содержит: краситель железа оксид красный (C.I. No. 77491, Е 172) 14,30 %, макрогол - 4000 7,15 %, тальк 7,15 %, гипромеллозу 71,40 %.

Описание:

Дозировка 100 мг: круглые, двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой от темно-желтого до оранжево-коричневого цвета, с гравировкой "NVR" на одной стороне и "SA" на другой стороне с риской между буквами "S" и "А".

Дозировка 400 мг: овальные, двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой от темно-желтого до оранжево-коричневого цвета, с гравировкой "400" на одной стороне и с риской между "SL" и "SL" на другой стороне.

Фармакодинамика:

Иматиниб - ингибитор протеинтирозинкиназ, который оказывает мощное избирательное влияние на активность BCR-ABL тирозинкиназы (ТК), а так же на некоторые другие ТК: рецептор фактора роста тучных и стволовых клеток (SCFR или белковая тирозинкиназа KIT, CD 117), рецепторы домена дискоидина (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R), тромбоцитарные рецепторы фактора роста (PDGFR-a и PDGFR-P). Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих BCR-ABL, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме (Ph+) хроническим миелолейкозом (ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). In vitro иматиниб селективно ингибирует BCR-ABL-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов с ХМЛ.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.

Активация рецепторов факторов роста тромбоцитов или ABL-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома (ГЭС), хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов факторов роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и ABL-фрагмента тирозинкиназы. При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) отмечается достоверное увеличение общей выживаемости пациентов (медиана выживаемости - 48,8 мес.) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес). Адъювантная терапия препаратом ГИСО снижает риск развития рецидивов на 89 %, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес). Адъювантная терапия иматинибом ГИСО в течение 1 года снижает риск развития рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания. Адъювантная терапия препаратом ГИСО в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались при введении препарата в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день, а также по достижению равновесных концентраций иматиниба в плазме крови на 7-й или 28-й день.

-Всасывание

После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60 %. При введении иматиниба в диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 11 % и величины AUC на 7,4 %) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч) в сравнении с приемом натощак.

-Распределение

Около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеином, в незначительной степени - с липопротеинами).

-Метаболизм

Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита (TV-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сопоставимой с активностью исходного вещества. AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

-Выведение

После однократного приема препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68 % - через кишечник и 13 % - почками). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % - через кишечник и 5 % - почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приемах препарата 1 раз в сутки его фармакокинетические параметры существенно не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба в плазме крови превышает исходную в 1,5-2,5 раза.

- У пациентов старше 65 лет незначительно увеличивается объем распределения (на 12 %). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения клиренса и объема распределения иматиниба при его одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы препарата.

- Дети и подростки: как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет иматиниб при приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается. Величины AUC у пациентов этой возрастной группы после приема иматиниба в дозах 260 и 340 мг/м сходны с таковыми у взрослых после приема препарата в дозах 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении значений показателя AUC(0-24) У детей и подростков в 1-й и на восьмой дни при повторном приеме препарата в дозе 340 мг/м 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раз, свидетельствующее о кумуляции иматиниба. На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.

- Нарушение функции печени: у пациентов с нарушениями функции печени различной степени средние значения AUC не увеличиваются.

- Нарушение функции почек: при применении иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции (воздействующего количества) препарата в плазме крови в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислого альфа-гликопротеина (основного белка плазмы, связывающегося с иматинибом). Поскольку только незначительное количество препарата выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Показания к применению:

* впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+XMЛ) у детей и взрослых;

* Ph+ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

* впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

* рецидивирующий или рефрактерный Ph+ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

* миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

* системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;

* гиперэозинофильный синдром (ГЭС) и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой;

* неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов;

* неоперабельные или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), позитивные по с-Kit (CD117), у взрослых пациентов;

* адъювантная терапия c-Kit+ (CD117) ГИСО у взрослых пациентов.

Противопоказания:

* повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата;

* беременность и период грудного вскармливания;

* детский возраст до 2-х лет (эффективность и безопасность препарата у детей этого возраста до настоящего времени не установлены).

С осторожностью:

тяжелая печеночная недостаточность, тяжелые нарушения функции почек (включая пациентов, нуждающихся в регулярном проведении гемодиализа), пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или наличием факторов риска развития сердечной недостаточности, при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Режим дозирования:

Препарат следует принимать внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды (для снижения риска развития желудочно-кишечных расстройств).

Дозы 400 и 600 мг в сутки принимают за 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку целиком,например детям, препарат можно принимать в разведенном виде, для чего таблетки разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблетки 100 мг и 100 мл - для таблетки 400 мг) и размешивают ложкой, в результате чего образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

- При ХМЛ рекомендуемая доза препарата Имаглив зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут.

В случае прогрессирования ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного ответа на терапию (отсутствие полного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического - через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого ответа), если отсутствуют выраженные побочные эффекты и нейтропения/тромбоцитопения, не связанные с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг в сутки у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации или и при бластном кризе.

Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Доза 340 мг/м в сутки рекомендуется у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

- При Ph+ ОЛЛ у взрослых рекомендуемая доза препарата Имаглив составляет 600 мг в сутки.

- При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях у взрослых рекомендуемая доза препарата Имаглив составляет 400 мг в сутки. При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет - 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

- При неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО рекомендуемая доза препарата Имаглив составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Имаглив с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Имаглив следует прекратить.

- При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Имаглив составляет 800 мг в сутки.

- При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации или неизвестном мутационном статусе или недостаточной эффективности предшествующей терапии рекомендуемая доза препарата Имаглив у взрослых составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

- При ГЭС и/или хроническом эозинофилъном лейкозе (ХЭЛ) у взрослых рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При рецидивирующем или рефрактерном Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов рекомендованная доза составляет 600 мг/сут.

- Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с нарушениями функции печени препарат Имаглив следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии выраженных нежелательных эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с особой осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

- Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Имаглив следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.

При непереносимости препарата Имаглив начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.

- Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено с использованием дозы препарата, величина которой зависит от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови, соответственно, в 3 и 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (ВГН), лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности "печеночных" трансаминаз до значений менее 2,5хВГН.

Терапию препаратом Имаглив возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 до 260 мг/м2 в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения).

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При системном мастоцитозе (СМ) и ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная доза препарата Имаглив 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов в крови до уровня <1х10(9)/л и/или количества тромбоцитов в крови до уровня <50х10(9)/л рекомендуется отменить Имаглив до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет до > 1,5х10(9)/л, а число тромбоцитов не увеличится до >75х10(9)л, затем возобновить лечение препаратом Имаглив в дозе, применявшейся до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛу детей и взрослых, ГИСО у взрослых пациентов, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых -400 мг, для детей - 340 мг/м ) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <1х10(9)/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50х10(9)/л рекомендуется отменить Имаглив до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не возрастет до >/= 1,5x10 /л, а количество тромбоцитов не увеличится до > /= 75x10(90/л, затем возобновить лечение препаратом Имаглив в дозе, применявшейся до прерывания терапии.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов до уровня <1х10(9)/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50х109/л следует повторить вышеуказанные действия, а затем возобновить лечение препаратом Имаглив в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м ).

В фазу акселерации и властного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ OJIJI y взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых -- 600 мг, для детей - 340 мг/м ) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <0,5х10(9)/л и/или количества тромбоцитов до уровня <10х10(9)/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

1)проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

2) если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Имаглив до 400 мг (у детей - 260 мг/м2);

3) если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м );

4) если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить Имаглив до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет до > 1x10 /л, а число тромбоцитов не увеличится до >20х10(9)/л; затем возобновить лечение препаратом Имаглив в дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м ).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Имаглив 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов до уровня <1х10(9)/л и/или количества тромбоцитов до уровня <50х10(9)/л рекомендуется отменить Имаглив до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не возрастет до >/= 1,5х10(9)/л, а количество тромбоцитов не увеличится до >/= 75x10 /л, затем возобновить лечение препаратом Имаглив в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов до уровня менее 1х10(9)/л и/или количества тромбоцитов до уровня менее 50х10(9)/л следует вышеуказанные повторить действия, а затем возобновить лечение препаратом Имаглив в уменьшенной дозе 400 мг.

Побочные действия:

Профиль безопасности препарата Имаглив хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата испытывают те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми НЯ (> 10 %), связанными с приемом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. В основном эти НЯ были легкими или умеренно выраженными, только 2-5 % пациентов прекращали терапию препаратом Имаглив из-за развития НЯ. Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при ХМЛ, так и при ГИСО. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов с ГИСО чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как кишечная непроходимость, перфорация и изъязвление слизистой оболочки, встречаются чаще при ГИСО. Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностях.

Типы НЯ и частота их развития схожи при приеме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами.

Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как "задержка жидкости" и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих). Возможна коррекция дозы препарата в зависимости от степени выраженности НЯ, вплоть до отмены препарата.

В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (больше или равно1/10), часто (от больше или равно 1/100 до <1/10), нечасто (от больше или равно1/1000 до <1/100), редко (от больше или равно1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

нечасто: герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония(1), синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей (в т.ч. грипп), инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;

редко: микозы.

Со стороны крови и лимфатической системы

очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия;

часто: панцитопения, фебрильная нейтропения;

нечасто: тромбоцитемия, лимфопения, выраженное угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия;

редко: гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ

часто: анорексия;

нечасто: гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия;

редко: гиперкалиемия, гипомагниемия, синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы

очень часто: головная боль(2);

часто: бессонница, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия;

нечасто: депрессия, тревога, снижение либидо, мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт;

редко: спутанность сознания, повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа зрения

часто: отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром "сухого глаза", нечеткость (затуманенность) зрения;

нечасто: раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, кровоизлияния в сетчатку, блефарит, макулярный отек;

редко: катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

нечасто: вертиго (головокружение), шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

нечасто: ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность(3), отек легких, тахикардия, "приливы"(4) , кровоизлияния;

редко: аритмии (в т.ч. фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца), инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, лабильность артериального давления (повышение или снижение), гематомы (в т.ч. субдуральные гематомы), похолодание конечностей, синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения

часто: носовое кровотечение, одышка, кашель;

нечасто: плевральный выпот(5), боли в глотке или гортани, фарингит;

редко: плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Со стороны пищеварительной системы

очень часто: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе(6);

часто: вздутие живота, метеоризм, запор, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит;

нечасто: стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения(7), отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, изъязвление слизистой оболочки желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит;

редко: колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспалительные заболевания кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

часто: повышение активности "печеночных" трансаминаз;

нечасто: желтуха, гепатит, гипербилирубинемия;

редко: печеночная недостаточность(9), некроз печени(9).

Со стороны кожных покровов

очень часто: периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь;

часто: отечность лица, зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;

нечасто: пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, псориаз, пурпура, буллезная сыпь;

редко: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), лейкокластический васкулит, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

очень часто: мышечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли (миалгии, артралгии, боль в костях(8)); часто: припухлость суставов; нечасто: скованность мышц и суставов;

редко: мышечная слабость, артрит;

частота неизвестна: замедление роста у детей.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

нечасто: боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы, половых органов и молочных желез

нечасто: гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;

часто: слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела;

нечасто: боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования

нечасто: повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и содержания креатинина в плазме крови;

редко: повышение активности амилазы в плазме крови.

1) Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

2) Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

3) Нежелательные явления со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

4) "Приливы" наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

5)Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

6-7) Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

8)Мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

9)Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.

В ходе применения препарата Имаглив так же отмечались следующие побочные действия (их связь между применением препарата и нижеперечисленными НЯ не установлена, размер популяции пациентов неизвестен):

- Со стороны нервной системы н

ечасто: отек мозга.

- Со стороны органа зрения

редко: кровоизлияния в стекловидное тело.

- Со стороны сердечно-сосудистой системы

нечасто: тромбозы/эмболии;

редко: перикардит, тампонада сердца;

очень редко: анафилактический шок.

- Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения

нечасто: острая дыхательная недостаточность(1), интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы

нечасто: паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ(2) ;

редко: дивертикулит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

нечасто: ладонно-подошвенная эритродизестезия;

редко: лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко: токсический эпидермальный некролиз.

частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

редко: аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

Со стороны половых органов

очень редко: кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Передозировка:

Опыт применения препарата Имаглив в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались единичные случаи передозировки препарата. В целом, исход таких случаев был благоприятным.

Антидот к препарату Имаглив не известен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и проведение симптоматической терапии.

Передозировка у взрослых

При приеме препарата Имаглив в дозе 1200-1600 мг/сут в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, местная припухлость, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приеме препарата в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгия, повышение активности креатинфосфокиназы и концентрации билирубина, боли в животе. При однократном применении препарата Имаглив в дозе 6400 мг у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови.

При однократном приеме препарата в дозе 8-10 г отмечались рвота и боли в животе.

Передозировка у детей и подростков

При однократном приеме препарата в дозе 400 мг у трехлетнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия.

При однократном приеме препарата Имаглив в дозе 980 мг у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались снижение количества лейкоцитов в крови и диарея.

Взаимодействие:

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови (совместное применение не рекомендуется)

Одновременное применение иматиниба с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, дексаметазон, препараты из зверобоя продырявленного, противоэпилептические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, к снижению его концентрации в плазме крови. Согласно результатам исследований, концентрация иматиниба снижается на 54-74 %.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

При одновременном применении препарата иматиниба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (например, ингибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), позаконазол, вориконазол, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови (Сmax увеличивается на 26 %, AUC - на 40 %). Необходимо соблюдать осторожность при необходимости совместного назначения комбинаций иматиниба с этими препаратами или другими ингибиторами CYP3A4.

Препараты, концентрация которых может изменяться при назначении иматиниба

Иматиниб способен ингибировать некоторые изоферменты цитохрома Р450. При совместном назначении иматиниба и симвастатина Сmax и AUC симвастатина увеличивается в 2 и 3,5 раза соответственно, что обусловлено ингибированием CYP3A4 иматинибом.

Иматиниб способен увеличивать концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы "медленных" кальциевых каналов (амлодипин, нефидипин и т.д.), большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов).

Рекомендуется соблюдать особую осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон (например, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин, циклоспорин и пимозид). Иматиниб также ингибирует in vitro изоферменты CYP2C9 и CYP2C19.

При совместном применении иматиниба с варфарином наблюдалось удлинение протромбинового времени (ПВ). При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг ПВ в начале и в конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть возможность использования низкомолекулярных гепаринов.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной гепатотоксичности, проявляющейся повышением активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови и гипербилирубинемией. Следует контролировать функцию печени при комбинации иматиниба и гепатотоксичных режимов химиотерапии.

-In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3 А4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом (субстратом изофермента CYP2D6), отмечается повышение Сmax и AUC метопролола приблизительно на 21 %, однако, учитывая несущественное усиление эффектов субстратов изофермента CYP2D6 при их совместном применении с иматинибом, изменения режима дозирования подобных препаратов не требуется.

-In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом (особенно при использовании высоких доз парацетамола).

У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при совместном использовании с иматинибом.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность и миелосупрессия и др.

Имеются сообщений о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагиназы.

Особые указания:

Лечение препаратом Имаглив следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Опыт лечения препаратом Имаглив у детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен. Долгосрочные эффекты длительного воздействия препарата Имаглив на рост у детей неизвестны, однако, так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих препарат Имаглив.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Имаглив и препаратов, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности зависят от стадии ХМЛ и используемой дозы препарата, они максимальны в случае применения препарата в высоких дозах. Угнетение кроветворения на фоне применения препарата Имаглив у пациентов ХМЛ обратимо и, в большинстве случаев, не требует отмены препарата или уменьшения его дозы. Также отмечаются случаи лимфопении. При использовании препарата Имаглив рекомендуется регулярно осуществлять контроль клеточного состава крови и функции печени (активность "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы, концентрация билирубина).

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом терапии иматинибом. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50 %. Частота и степень их выраженности, по-видимому, коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Выраженная задержка жидкости (накопление ее в плевральной полости, отек легких, асцит и т.д.) наблюдается примерно у 2,5 % пациентов с ХМЛ. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой -отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. Для своевременного выявления задержки жидкости рекомендуется регулярный контроль массы тела пациентов. В случае неожиданного, быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и, при необходимости, временно прекратить терапию препаратом Имаглив и/или назначить диуретики.

Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и почечной недостаточностью. Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца, почечной недостаточностью или факторами риска их развития. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являются лицами пожилого возраста (>65 лет).

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с возможным летальным исходом. При применении препарата описан случай смерти пациента с ХМЛ в фазе бластного криза и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, развитием хронической сердечной и почечной недостаточности.

Гепатотоксичностъ

Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности "печеночных" трансаминаз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако, в ряде случаев, оно может проявляться и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель. Выраженное повышение активности "печеночных" трансаминаз или билирубина отмечается менее чем у 3 % пациентов с ХМЛ и обычно проходит после снижения дозы препарата или кратковременного прерывания лечения (средняя продолжительность таких эпизодов в исследованиях составляла около 1 недели). При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно оценивать клинический анализ крови и определять активность "печеночных" ферментов в плазме крови.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов с ГИСО, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное некрозом опухоли). У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО в клинических исследованиях III фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9 % случаев; в клинических исследованиях II фазы желудочно-кишечные кровотечения наблюдались у 8 пациентов (5,4 %), а кровотечения из опухолевых очагов - у 4 пациентов (2,7 %). Локализация кровотечений зависела от локализации опухолевых очагов. У пациентов с ХМЛ, у которых до начала лечения наблюдались признаки угнетения кроветворения, нередко отмечаются кровоизлияния в ЦНС или кровотечения из ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции

Кожная сыпь отмечается примерно у трети всех пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям. Она часто сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных высыпаний на предплечьях, туловище или лице. Хотя в большинстве случаев сыпь легкая и проходит без лечения, в более тяжелых случаях может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и местных глюкокортикостероидов, однако, в некоторых случаях требуется применение системных глюкокортикостероидов.

Кишечная непроходимость, перфорация или изъязвление слизистой оболочки желудка или кишечника

У небольшой части пациентов, на фоне терапии иматинибом, отмечается язвенное поражение ЖКТ, которое, в отдельных случаях, может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдаются у пациентов с ГИСО. В случае метастазирующих ГИСО некроз опухоли может возникать на фоне лечебного патоморфоза, что в редких случаях приводит к перфорации. Непроходимость ЖКТ так же чаще всего возникает у пациентов с ГИСО, ее причиной могут быть метастазы или спайки, возникшие в результате ранее проведенного оперативного лечения.

Гипотиреоз

На фоне применения препарата Имаглив у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, могут отмечаться случаи развития гипотиреоза. Необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

Гиперэозинофилъный синдром

У пациентов с ГЭС и заболеваниями сердца (либо скрытой инфильтрацией миокарда ГЭС-клетками) в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются введением системных глюкокортикостероидов, принятием мер, направленных на поддержание кровообращения, временной отменой препарата Имаглив. У пациентов с МДС/МПЗ и высоким числом эозинофилов следует контролировать функцию сердца (ЭКГ и определение сывороточной концентрации кардиоспецифичного тропонина). При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

Синдром лизиса опухоли

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли, перед назначением препарата Имаглив следует обеспечить адекватную гидратацию организма пациента и контролировать уровень мочевой кислоты до начала и во время лечения.

Репродуктивный возраст

Женщинам репродуктивного возраста во время терапии препаратом Имаглив и, как минимум, в течение 3-х месяцев после окончания лечения препаратом следует использовать надежные способы контрацепции.

Применение при беременности и в период кормления грудью

Исследования на животных показали, что препарат обладает репродуктивной токсичностью. Имеются сообщения о случаях спонтанного прерывания беременности и увеличения частоты пороков развития плода. По этой причине иматиниб противопоказан по время беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные меры контрацепции в течение всего периода лечения препаратом и в течение трех месяцев после прекращения лечения.

Иматиниб и его активные метаболиты проникают в грудное молоко, при необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение и нечеткость зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Срок годности:

3 года.

Препарат не следует использовать после истечения срока годности.

Условия хранения:

В сухом месте при температуре не выше 30град.С.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 13.10.2014

Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ (Novartis Pharma Stein AG), Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения: Sandoz d.d., Словения

Формы выпуска: таблетки 100 мг, блистер; таблетки 400 мг, блистер; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг (блистер) 10 х 2/6 (пачка картонная); таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг (блистер) 10 х 1/3 (пачка картонная)

Принадлежит к ЖНВЛП

Орфанный препарат: программа 7ВЗН

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛС-001574 от 19.11.2012

Дата переоформления РУ: 03.02.2016

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Номер фармстатьи: ЛС-001574-191112