Зелбораф (Вемурафениб)

Торговое название: Зелбораф

Международное название: Вемурафениб&

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор

Состав:

1таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество: вемурафениб - 240.000 мг;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный - 10.400 мг, кроскармеллоза натрия - 29.400 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 4.250 мг, магния стеарат - 5.950 мг;

пленочная оболочка: поливиниловый спирт - 8.000 мг, титана диоксид (Е171) - 4.982 мг, макрогол 3350 - 4.040 мг, тальк - 2.960 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0.018 мг.

Описание:

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розовато-белого до оранжевато-белого цвета; на одной стороне таблетки гравировка "VЕМ".

Фармакодинамика:

Механизм действия

Вемурафениб является низкомолекулярным пероральным ингибитором серин-треонин киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog Bl). В результате мутаций в гене BRAF, приводящих к замене аминокислоты валин в положении 600, происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.

Согласно проведенным биохимическим исследованиям вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.

Фармакокинетика:

Вемурафениб - вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вему- рафениба оценивали методом некомпаргментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 240 до 960 мг при приеме 2 раза в сутки. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность вемурафениба для таблеток 240 мг неизвестна. При приеме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в день медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax) составляет приблизительно 4 часа. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в день наблюдается накопление препарата, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели площади под кривой "концентрация-время" AUC0-8ч и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) (+/-стандартное отклонение) в 1 сутки составили 22.1+/-12.7 мкг*ч/мл и 4.1 +/-2.3 мкг/мл, соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в день AUC на 15 сутки увеличилась в 15-17 раз по сравнению с AUC в 1 сутки, Сmах на 15 сутки увеличилась в 13-14 раз по сравнению с Стах В 1 сутки. В равновесном состоянии AUC0-8ч и Сmах составили 380.2+/-143.6 мкг*ч/мл и 56.7+/-21.8 мкг/мл, соответственно.

Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели Сmах и AUC увеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2.5 и 4.7 раза, соответственно. Медиана Tmax увеличивалась с 4 часов до 8 часов при однократном приеме вемурафениба с пищей. Данных по влиянию приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии нет. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приема пищи.

Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (pH) жидкости желудочно-кишечного тракта, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.

В равновесном состоянии (достигается на 15 сутки у 80% пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 часов, о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2-4 часа после приема утренней дозы, равное 1.13.

После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0.19 ч-1 (межиндивидуальная вариабельность составляет 101%).

Распределение

По данным популяционного анализа кажущийся объем распределения вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91л (межиндивидуальная вариабельность составляет 64.8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).

Метаболизм

Изофермент цитохрома Р450 (CYP) ЗА4 - основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроно- вой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования массового баланса после однократного приема вемурафениба с 14С-радиоактивной меткой. В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (>95%), тогда как метаболиты составляют <5%.

Выведение

По данным популяционного анализа кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29.3 л/день (межиндивидуальная вариабельность составляет 31.9%), медиана периода полувыведения вемурафениба составляет 51.6 часа (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29.8- 119.5 часа).

Согласно исследованию массового баланса в среднем 95% дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Большая часть (94%) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится кишечником, менее 1% - почками. Выведение препарата в неизменном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность препарата неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на клиренс препарата в неизменном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина in vitro.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

-Пациенты пожилого возраста

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.

-Пол

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у мужчин кажущийся клиренс препарата больше на 17%, а кажущийся объем распределения - на 48% по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента, индекса массы тела или массы тела.

-Пациенты детского возраста и подростки

Исследования фармакокинетики вемурафениба у пациентов детского возраста и подростков не проводились.

-Пациенты с нарушением функции почек

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина >40 мл/мин) не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции почек недостаточны для определения необходимости в коррекции дозы.

-Пациенты с нарушением функции печени

На основании доклинических данных и исследования массового баланса вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) до уровня, в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы, не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинических данных и данных по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени недостаточно для определения влияния нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба.

Показания к применению:

Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в виде монотерапии.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к вемурафенибу и к другим компонентам препарата в анамнезе.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). Не поддающиеся коррекции нарушения электролитного баланса (в том числе магния), синдром удлиненного интервала QT, прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT, корригированный интервал QT (QTc) >500 мс в исходном уровне.

Тяжелые нарушения функции почек и печени.

С осторожностью:

Одновременный прием с варфарином, мощными ингибиторами и индукторами CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (включая Р-гликопротеин), лекарственными препаратами, являющимися субстратами CYP1A2.

Режим дозирования:

Лечение препаратом Зелбораф следует проводить под наблюдением онколога.

Перед применением препарата Зелбораф должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

Рекомендуемая доза препарата Зелбораф составляет 960 мг (четыре таблетки по 240 мг) два раза в день (суточная доза составляет 1920 мг), внутрь. Препарат Зелбораф можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак.

Таблетку следует проглотить целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя.

Продолжительность приема препарата

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Зелбораф следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом Зелбораф следует приостановить или прекратить (см. таблицы 1 и 2).

Пропущенные дозы

Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема два раза в день, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 часов. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует.

Рвота

В случае возникновения рвоты после приема препарата Зелбораф не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно.

Изменение дозы

При появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QT, корригированного в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата Зелбораф (см. таблицы 1 и 2).

Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг два раза в день.

При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без модификации дозы.

Таблица 1. Изменение дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений.

Степень тяжести нежелательных явлений*	Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф
Степень 1 или степень 2 (переносимая)	Продолжить прием препарата в дозе 960 мг два раза в день.
Степень 2 (непереносимая) или степень 3
Первое проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести	Прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до 0-1. Возобновить прием препарата в дозе 720 мг два раза в день (или в дозе 480 мг два раза в день, если доза ранее была снижена).
Второе проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после приостановления терапии	Прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0-1. Возобновить прием препарата в дозе 480 мг два раза в день (или прекратить прием препарата, если доза ранее была снижена до 480 мг два раза в день).
Третье проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после 2-го снижения дозы	Прекратить прием препарата.
Степень 4
Первое проявление любых нежелательных явлений 4 степени тяжести	Прекратить прием препарата или прервать до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0-1. Возобновить прием препарата в дозе 480 мг два раза в день (или прекратить, если доза ранее была снижена до 480 мг два раза в сутки).
Второе проявление любых нежелательных явлений 4 степени тяжести после 1-го снижения дозы	Прекратить прием препарата.

Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.

При применении препарата Зелбораф наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. При удлинении QTc может потребоваться проведение мониторинга (см. раздел "Особые указания").

Таблица 2. Изменение дозы при удлинении интервала QT.

Значение QTc	Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф
QTc>500 мс в исходном уровне	Прием препарата не рекомендуется.
QTc>500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс	Прием препарата необходимо прекратить.
Первое проявление QTc>500 мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, менее чем на 60 мс	Временно прервать прием препарата до снижения QTc ниже 500 мс. Мониторирование (см. раздел "Особые указания"). Возобновить прием препарата в дозе 720 мг два раза в день (или в дозе 480 мг два раза в день, если доза ранее была снижена).
Второе проявление QTc>500 мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, менее чем на 60 мс	Временно прервать прием препарата до снижения QTc ниже 500 мс. Мониторирование (см. раздел "Особые указания"). Возобновить прием препарата в дозе 480 мг два раза в день (или прекратить прием препарата, если доза ранее была снижена до 480 мг два раза в день).
Третье проявление QTc>500 мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, менее чем на 60 мс	Прекратить прием препарата.

Дозирование в особых случаях

-Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пациентов в возрасте >65 лет не требуется.

-Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции стартовой дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести не требуется. Данных по применению препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек недостаточно для определения необходимости в коррекции дозы.

-Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции стартовой дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется. Данных по применению препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени недостаточно для определения необходимости в коррекции дозы.

-Пациенты, не принадлежащие к европеоидной расе

Безопасность и эффективность препарата Зелбораф у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не установлена.

Побочные действия:

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (больше или равно10%), часто (больше или равно1% и <10%), нечасто (больше или равно0.1% и <1%), редко (больше или равно0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01 %).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (>30%) при применении препарата Зелбораф были артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, тошнота, диарея, алопеция, зуд и папиллома кожи. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим.

- - Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

очень часто - плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи;

часто - базальноклеточный рак.

- - Нарушения со стороны обмена веществ:

очень часто - снижение аппетита, снижение массы тела.

- - Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), периферическая нейропатия;

часто - паралич лицевого нерва, головокружение.

- - Нарушения со стороны органа зрения:

часто - увеит;

нечасто - окклюзия вен сетчатки.

- - Нарушения со стороны сосудов:

нечасто - васкулит.

- - Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто - кашель.

- - Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - диарея, рвота, тошнота, запор.

- - Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто - реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонноподошвенной эритродизестезии;

часто - узловатая эритема, фолликулярный кератоз, фолликулит;

нечасто - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

- - Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

очень часто - артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит.

- - Прочие:

очень часто - утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.

- - Лабораторные и инструментальные данные:

очень часто - повышение активности гам- маглутамилтранспептидазы**;

часто - повышение активности АЛТ*, щелочной фосфатазы*, повышение концентрации билирубина*; нечасто - повышение активности ACT**.

*- 3 степени тяжести

** - 3 или 4 степени тяжести

Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям

- Плоскоклеточная карцинома кожи. При применении препарата Зелбораф сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы кожи. Частота новых случаев плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов, получавших препарат Зелбораф в различных исследованиях, составила около 20%. В большинстве случаев при анализе иссеченных тканей, выполненном в независимой центральной дерматологической лаборатории, образования были классифицированы как кератоакантома или смешанная кератоакантома (52%). Среди образований, классифицированных как "прочие" (43%), преобладали доброкачественные образования кожи (например, бородавка обыкновенная, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста). Плоскоклеточная карцинома кожи обычно развивалась на начальном этапе терапии, медиана времени до первого появления составляла 7-8 недель. У 33% пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи наблюдались рецидивы карциномы, медиана времени до повторного появления плоскоклеточной карциномы кожи составляла 6 недель. В описанных случаях лечение плоскоклеточной карциномы кожи было проведено стандартно - хирургическим иссечением. После иссечения опухоли пациенты, как правило, продолжали прием препарата, коррекции дозы не требовалось.

- Новый очаг первичной меланомы. Сообщалось о случаях возникновения новых очагов первичной меланомы. В описанных случаях лечение было хирургическим. После иссечения опухоли пациенты продолжали прием препарата, коррекции дозы не требовалось. Пациентов следует наблюдать на предмет возникновения образований кожи.

- Реакции гиперчувствительности. При применении препарата Зелбораф сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в том числе об анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием препарата Зелбораф следует прекратить.

- Дерматологические реакции. При применении препарата Зелбораф сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжелых дерматологических реакций дальнейший прием препарата Зелбораф следует прекратить.

- Удлинение интервала QT. Анализ параметров электрокардиограммы (ЭКГ) у пациентов, получавших препарат Зелбораф в дозе 960 мг два раза в день, показал, что удлинение интервала QTc зависит от экспозиции вемурафениба.

Среднее удлинение интервала QTc после первого месяца приема препарата стабильно составляло от 12 до 15 мс, наиболее выраженное среднее увеличение интервала QTc (15.1 мс; верхняя граница 95% доверительного интервала: 17.7 мс) наблюдалось в течение первых 6 месяцев терапии. У 1.5% пациентов на фоне применения препарата абсолютное значение интервала QTc составило более 500 мс (3 степень тяжести в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений), и только у 0.8% пациентов увеличение интервала QTc по сравнению с исходным значением составило более 60 мс.

Особые популяции больных

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 65 и более лет более вероятно развитие нежелательных реакций, в том числе, таких как плоскоклеточная карцинома кожи, снижение аппетита и нарушения со стороны сердца.

Пол

При применении препарата Зелбораф среди нежелательных реакций 3 степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация.

Передозировка:

Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препаратом Зелбораф, не существует. При появлении нежелательных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дозолимитирующая токсичность препарата Зелбораф проявлялась в виде сыпи с зудом и утомляемости. В случае подозрения на передозировку необходимо прекратить прием препарата Зелбораф и назначить поддерживающую терапию.

Взаимодействие:

- -Взаимодействие вемурафениба и субстратов цитохрома Р450 (CYP)

Результаты исследования лекарственных взаимодействий in vivo, проведенного с участием пациентов с метастатической меланомой, свидетельствуют о том, что вемурафениб является умеренным ингибитором CYP1A2 и индуктором CYP3A4.

Вемурафениб может уменьшать экспозицию веществ, метаболизирующихся преимущественно при участии CYP3A4. В связи с этим возможно уменьшение эффективности контрацептивных препаратов, метаболизирующихся при участии CYP3A4.

Одновременное применение вемурафениба с агентами с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются при участии CYP1A2 и CYP3A4, не рекомендуется, так как вемурафениб может изменять их концентрацию. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность и предусмотреть снижение дозы лекарственного препарата, являющегося субстратом CYP1A2. Совместное применение с вемурафенибом повышает AUC кофеина (субстрата CYP1A2) в 2.6 раза, тогда как AUC мидазолама (субстрата CYP3A4) снижается на 39%. AUC декстрометорфана (субстрата CYP2D6) и его метаболита декстрофана увеличивалась приблизительно на 47% вследствие эффекта на кинетику декстрометорфана, который может не быть опосредован ингибированием CYP2D6.

В исследовании in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкМ вызывал слабое ингибирование CYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении равновесной концентрации 100 мкМ в крови пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать содержание субстратов CYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении.

Одновременное применение вемурафениба и S-варфарина (субстрата CYP2C9) может приводить к увеличению AUC последнего на 18%. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) в случае, если вемурафениб используется одновременно с варфарином.

В исследовании in vitro вемурафениб ингибировал CYP2C8. Значение данного наблюдения для человека неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты CYP2C8 при совместном применении не может быть исключен.

Во избежание взаимодействий с лекарственными препаратами после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней.

- -Влияние вемурафениба на переносчики лекарственных препаратов В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором Р- гликопротеина. Клиническое значение этих данных неизвестно. Нельзя исключить возможное повышение экспозиции препаратов, транспортируемых при помощи Р- гликопротеина, при одновременном применении с вемурафенибом.

Данные о влиянии вемурафениба на другие переносчики (например, BCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы)) отсутствуют.

- -Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб

В исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии CYP3A4 и путем глюкуронирования. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоко- назола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира).

Следует избегать одновременного применения вемурафениба и с мощными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования, CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем продырявленным) из-за возможного снижения экспозиции вемурафениба.

В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом Р- гликопротеина. Данных по влиянию индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина на экспозицию вемурафениба нет. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-гликопротеин (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинин, дронедарон, омиодарон, итраконазол, ранолазин).

Данные о том, является ли вемурафениб субстратом для других переносчиков, отсутствуют.

Особые указания:

Перед применением препарата Зелбораф пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Эффективность и безопасность препарата Зелбораф у пациентов, опухоли которых несут редкие BRAF V600 мутации, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Препарат Зелбораф не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата Зелбораф сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в том числе об анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием препарата Зелбораф следует прекратить.

Дерматологические реакции

При применении препарата Зелбораф сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в опорном клиническом исследовании. При развитии тяжелых дерматологических реакций дальнейший прием препарата Зелбораф следует прекратить.

Удлинение интервала QT

При применении препарата Зелбораф наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт". Применение препарата Зелбораф не рекомендуется у пациентов с не поддающимися коррекции нарушениями электролитного баланса (в том числе магния), синдромом удлиненного интервала QT, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT.

ЭКГ и исследование электролитного баланса (в том числе магния) необходимо выполнить перед началом приема препарата и после изменения дозы препарата Зелбораф. В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов рекомендуется проводить ежемесячно в течение первых 3 месяцев приема препарата, а затем через каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических симптомов. Если интервал QTc>500 мс, начинать прием препарата Зелбораф не рекомендуется. Если во время лечения интервал QTc составит более 500 мс, необходимо временно прервать прием препарата Зелбораф, устранить электролитные нарушения (в том числе магния) и добиться коррекции факторов риска удлинения интервала QT (например, хронической сердечной недостаточности, бра- диаритмии). После уменьшения интервала QTc до значения, составляющего менее 500 мс, следует возобновить прием препарата в более низкой дозе, как описано в таблицах 1 и 2. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение интервала QTc составляет >500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс, прием препарата Зелбораф необходимо прекратить.

Офтальмологические реакции

При применении препарата Зелбораф были зарегистрированы серьезные офтальмологические реакции, включавшие увеит (в том числе ирит) и окклюзию вен сетчатки. Лечащему врачу рекомендуется регулярно наблюдать за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций.

Плоскоклеточная карцинома кожи

У пациентов, получавших препарат Зелбораф, описаны случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи, в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома. Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата и повторять обследование ежемесячно во время лечения. Контроль за состоянием кожи пациента должен продолжаться в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата Зелбораф или до начала другой противоопухолевой терапии. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на дерматопатологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. При развитии у пациента плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение препаратом Зелбораф без модификации дозы. Врач должен проводить обследование пациента ежемесячно во время терапии плоскоклеточной карциномы кожи и в течение 6 месяцев после лечения плоскоклеточной карциномы кожи.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что при возникновении каких-либо кожных изменений необходимо сообщить об этом врачу.

Плоскоклеточная карцинома другой (некожной) локализации

У пациентов, получавших препарат Зелбораф, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы другой локализации. Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее, как минимум, из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 месяцев.

Перед началом приема препарата и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования прямой кишки и органов малого таза (у женщин).

После прекращения приема препарата Зелбораф обследования с целью выявления плоскоклеточной карциномы другой локализации необходимо продолжать в течение

6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует вести в соответствии с клинической практикой.

Новый очаг первичной меланомы

При применении препарата Зелбораф были зарегистрированы случаи возникновения новых очагов первичной меланомы. Во всех случаях лечение было хирургическим, и пациенты продолжили лечение без коррекции дозы. Обследование на предмет поражений кожи следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функции печени

На фоне приема препарата Зелбораф могут возникнуть патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функции печени. Перед началом приема препарата необходимо оценить активность "печеночных" ферментов (трансаминаз и щелочной фосфатазы), а также концентрацию билирубина, а во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще при возникновении клинических симптомов. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата (см. таблицу 1).

Фотосенсибилизация

У пациентов, получавших препарат Зелбораф, были зарегистрированы реакции фотосенсибилизации от легкой до тяжелой степени тяжести. Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф следует избегать пребывания на солнце. Пациентам, принимающим препарат, во время пребывания на открытом воздухе следует носить одежду, защищающую от солнца, и использовать солнцезащитные средства с УФА (ультрафиолетовое излучение диапазона А) и УФВ (ультрафиолетовое излучение диапазона В) - фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор >30) для защиты от солнечных ожогов.

При реакциях фотосенсибилизации 2 степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата (см. таблицу 1).

Влияние вемурафениба на другие лекарственные препараты

Вемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии CYP1A2, и снижать экспозицию препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии CYP3A4, в том числе пероральных контрацептивов.

Необходимость коррекции дозы препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии CYP1A2 и CYP3A4, следует оценить до начала терапии препаратом Зелбораф в зависимости от терапевтического диапазона препарата. При одновременном применении препарата Зелбораф и варфарина следует соблюдать осторожность и принимать во внимание МНО.

Влияние лекарственных препаратов на вемурафениб

На фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-гликопротеин (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин).

По возможности следует избегать одновременного применения препарата Зелбораф с мощными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования, CYP3A4 (например, рифам- пицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином, зверобоем продырявленным). С целью сохранения эффективности препарата Зелбораф следует рассмотреть альтернативные варианты лечения препаратами с меньшим индуцирующим потенциалом.

Контрацепция у женщин и мужчин

Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса приема препарата Зелбораф и как минимум в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата. Препарат Зелбораф может уменьшать эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.

Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответсвии с локальными требованиями.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами

Исследования влияния препарата Зелбораф на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить о возможном развитии головокружения, нарушений со стороны глаз и утомляемости, которые могут стать основанием для отказа от вождения.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30град.С в сухом, защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 28.03.2016

Производитель: Рош С.п.А. (Roche S.p.A.), Италия

Владелец регистрационного удостоверения: F.Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 8 шт./240 мг, блистеры

Данные гос. регистрации: ЛП-002271 от 04.10.2013

Дата переоформления РУ: 28.04.2017

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 04.10.2018

Номер фармстатьи: ЛП 002271-041013