Совриад (Симепревир)

Торговое название: Совриад

Международное название: Симепревир&

Фармакологическая группа: противовирусное средство

Состав:

1 капсула содержит:

действующее вещество - симепревир натрия 154,40 мг (в пересчете на симепревир 150,00 мг);

вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат 1,25 мг, магния стеарат 2,50 мг, кремния диоксид коллоидный 0,75 мг, кроскармеллоза натрия 12,50 мг, лактозы моногидрат 78,40 мг;

оболочка: титана диоксид, желатин;

состав чернил: шеллак, железа оксид черный, пропиленгликоль.

Описание:

Твердые желатиновые капсулы размером "0" с корпусом белого цвета с надписью черными чернилами "ТМС435 150" и белой крышечкой. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Фармакодинамика:

Механизм действия

Симепревир является ингибитором протеазы вируса гепатита С NS3/4A, играющей ключевую роль в репликации вируса. По результатам биохимического анализа крови симепревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита С генотипов 1а и lbNS3/4A с медианой значений Ki 0,5 и 1,4 нмоль/л, соответственно.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические свойства симепревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Значения Сmax в плазме и площади под кривой "кониентрация-время" (AUC) после многократного приема препарата в дозах от 75 мг до 200 мг 1 раз в сутки увеличивались больше, чем пропорционально дозе; после многократного приема препарата наблюдалось его накопление. Равновесное состояние достигалось после 7 дней приема 1 раз в сутки. Концентрация симепревира в плазме (AUC) у инфицированных вирусом гепатита С пациентов в 2-3 раза превышал соответствующие значения у здоровых добровольцев. Значения Сmax и AUC симепревира в плазме при совместном применении с пэгинтерфероном альфа и рибавирином н при монотерапии симепревиром были схожи.

*Всасывание

Среднее значение биодостуиности симепревира после однократного приема дозы 150 мг внутрь во время еды составляет 62 %. Максимальные концентрации в плазме (Cmax) обычно достигаются через 4-6 часов после приема препарата. Исследования in vitro на культуре клеток человека Сасо-2 показали, что симепревир является субстратом Р-гликопротеина.

- Влияние приема пищи на биодоступность симепревира

По сравнению с приемом натощак при приеме симепревира во время еды у здоровых добровольцев AUC повышалась на 61% после высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и на 69 % после завтрака с нормальной калорийностью (533 ккал), при этом наблюдалось увеличение времени всасывания на 1 и 1,5 часа соответственно.

*Распределение

Симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы (>99,9%), преимущественно с альбумином и в меньшей степени с aльфа-кислым гликопротенном. У пациентов с нарушением функции почек или печени значимых изменении связывания с белками плазмы не зарегистрировано. У животных симепревир в значительной степени поступает в ткани кишечника и печени (соотношение содержания в печени и крови у крыс 29:1).

*Метаболизм

Симепревир метаболизируется в печени. По результатам исследований in vitro на микросомах печени человека симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму при помощи изофермента CYP3A печени. Также невозможно исключить участие изоферментов CYP2C8 и 2C19.

Информация об эффектах ингибиторов или индукторов изоферментов CYP в отношении фармакокинетики симепревира, а также информация об ингибирующем потенциале симепревира в отношении изоферментов CYP в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами".

После однократного приема внутрь [14]С-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев большая часть радиоактивного вещества в плазме (до 98%) представляла собой неизмененный препарат, и лишь незначительная часть представляла собой метаболиты (ни один из которых не являлся значимым метаболитом). Идентифицированные в кале метаболиты образовывались в результате окисления макроциклической или ароматической группы или обеих групп, а также в результате О-деметилировання с последующим окислением.

*Выведение

Выведение симепревира происходит с желчью. Почки играют незначительную роль в выведении препарата. После однократного приема внутрь С симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев в среднем 91% радиоактивных веществ выделялся через кишечник, <1% принятой дозы выделилось ночками. Неизмененный симепревир в кале составлял в среднем 31% от принятой дозы.

Период полувыведения симепревира при приеме в дозе 200 мг у здоровых добровольцев составлял 10-13 ч, а у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С - 41 ч.

Особые группы пациентов

*Дети (младше 18 лет)

Исследования по изучению фармакокинетики симепревира у детей не проводились.

*Пожилые пациенты

Имеется ограниченный объем данных по применению лекарственного препарата Совриад у пациентов старше 65 лет. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита С пациентов, получавших симепревир, возраст (18-73 года) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира. У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

*Пациенты с нарушениями функции почек

Выведение симепревира почками незначительно. По сравнению с пациентами без хронического гепатита С с нормальной функцией почек (классифицируемой с использованием формулы Модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD] для расчета скорости клубочконой фильтрации; расчетная скорость клубочковой фильтрации > 80 мл/мин), средние значения AUC симепревира в равновесном состоянии у пациентов без хронического гепатита Сис нарушением функции почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин) были на 62% выше. На основании изученных и ожидаемых изменений концентрации симепревира в плазме крови, не требуется коррекции дозы препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени. Эффективность и безопасность препарата Совриад не изучена у пациентов с хроническим гепатитом С с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, которым требуется гемодиализ. По результатам популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек легкой пли средней степени, при терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз в сутки, клиренс креатинпна не влиял на параметры фармакокинетики симепревира. Таким образом, клинически значимого влияния нарушения функции почек легкой или средней степени па концентрацию симепревира не ожидается. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы, выведение значимого количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно.

Информация по терапии пэгиитерфероиом альфа и рибавирином у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.

*Пациенты с нарушениями функции печени

Симепревир метаболизируется преимущественно в печени. Концентрация симепревира в плазме крови у пациентов с гепатитом С была в 2-3 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. По сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC симепревира в равновесном состоянии было выше в 2,4 раза, в то время как у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) оно было выше в 5,2 раза. Коррекции дозы препарата Совриад не требуется у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью). У пациентов с гепатитом С с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (классы С и В по шкале Чайлд-Пью) безопасность и эффективность симепревира не изучались. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Для пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени отсутствуют какие-либо рекомендации по коррекции дозы симепревира. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.

На основании популяцинонного анализа фармакокинетики у пациентов с гепатитом С, получавших лекарственный препарат Совриад, стадия фиброза печени не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокпнетику симепревира.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведена в соответствующих инструкциях по применению.

*Прочие группы пациентов

Коррекции дозы в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела не требуется. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита С пациентов, получавших лекарственный препарат Совриад, эти характеристики не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира.

*Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1:

Параметры фармакокпнетики симепревира у пациентов с гепатитом С генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 или без него были сопоставимы.

*Раса

По результатам исследований у пациентов без гепатита С и у пациентов с гепатитом С, концентрации симепревпра в плазме крови у пациентов монголоидной расы были выше по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы. В исследованиях 3 фазы при приеме препарата Совриад в дозе 150 мг 1 раз в сутки средняя концентрация симепревира у пациентов монголоидной расы была в 3,4 раза выше по сравнению со всеми остальными пациентами. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревпра в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточноазиатского происхождения.

Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов восточноазиатского происхождения.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрации симепревпра в плазме крови были сопоставимы у пациентов европеоидной расы с гепатитом С и пациентов негроидной расы с гепатитом С.

Показания к применению:

Лечение хронического гепатита С генотипа I в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени), ранее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение (на основе интерферона (пегилированного или непегилированного) с рибавирином или без него) было неэффективным.

Препарат Совриад нельзя применять в качестве монотерапии.

Противопоказания:

- повышенная чувствительность к симепревиру или любому вспомогательному компоненту препарата

- детский возраст до 18 лет

- беременность, в том числе беременность женщины-партнерши мужчины, проходящего лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

- период лактации

- дефицит лактазы

- непереносимость лактозы

- глюкозо-галактозная мальабсорбция

- одновременный прием с препаратами, являющимися умеренными или мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A:

- - противосудорожные препараты (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин),

- - блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин),

- - антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитромицин),

- - противогрибковые препараты для приема внутрь (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, флуконазол, вориконазол),

- - противотуберкулезные препараты (рифампицин, рифабутин, рифапентин),

- - глюкокортикостероидные препараты (дексаметазон при системном применении),

- - прокинетики (цизаприд),

- - растительные препараты (расторопша пятнистая (Silybum marianum), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum),

- - препараты для лечения ВИЧ-инфекции (препараты, содержащие кобицистат; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: эфавиренз, делавирдин, этравирин, невирапин; ингибиторы протеазы: комбинация дарунавир/ритонавир, ритонавир, атазанавир, фосампренавир, ампренавир, лопинавир, индипавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир),

- - иммунодепрессанты (циклоспорин)

Противопоказания к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином также применимы и к комбинированной терапии с лекарственным препаратом Совриад :

- нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин),

- декомпенсированный цирроз печени,

- нарушение функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по Чайлд-Пыо). Полный перечень противопоказаний к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирпном приведен в соответствующих инструкциях по применению.

С осторожностью:

Препарат Совриад должен применяться с осторожностью:

- у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)

- у пожилых пациентов (возраст старше 65 лет)

- при одновременном приеме с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3A4, а также с препаратами, являющимися субстратами Р-глнкоиротеина: антиаритмические лекарственные препараты (амиодарон, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон, хинидин), блокаторы "медленных" кальциевых каналов (амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил), седативные препараты/анксиолитики (мидазолам, триазолам).

Режим дозирования:

Рекомендуемая доза препарата Совриад - одна капсула (150 мг) внутрь 1 раз в день во время

еды. Тип пищи не влияет на фармакокинетические параметры симепревира. Капсулы следует

глотать целиком.

Препарат Совриад нельзя применять в качестве монотерапии.

Совриад необходимо применять в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Информация по способу применения и дозам пэгинтерферона альфа и рибавирина приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Рекомендуемая продолжительность терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рпбавирином указана в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемая продолжительность терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином:

Группа пациентов	Способ применении и продолжительность терапии
Пациенты с гепатитом С генотипа 1, ранее не получавшие терапию или с рецидивом(1) в анамнезе:
- без коинфекции ВИЧ, с циррозом печени или без цирроза печени	12 недель терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рпбавирином, затем дополнительные 12 недель терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином (общая продолжительность лечения - 24 недели)(2)
- с коинфекцией ВИЧ, без цирроза печени
- с коинфекцией ВИЧ и циррозом печени	12 недель терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, затем дополнительные 36 недель терапии пэгнитерфероном альфа и рибавирином (общая продолжительность лечения - 48 недель)(2)
Пациенты с гепатитом С генотипа 1, у которых предшествующей терапия была неэффективна(3) (включая отсутствие ответа или частичный ответ), с циррозом печени или без цирроза печени, с коинфекцией ВИЧ или без коинфекции ВИЧ	12 недель терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа н рибавирином, затем дополнительные 36 недель терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином (общая продолжительность лечения - 48 недель)(2)
(1) Рецидив после предшествующей терапии интерфероном (пегилированным или непегилированным) с рибавирином или без него (2) Рекомендованная продолжительность терапии при условии, что не требуется отмена терапии (3) Предшествующая терапия интерфероном (пегилированным или непегилированным) с рибавирином или без него

Правила отмены терапии у пациентов, получающих лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в таблице 2.

*Отмена терапии у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом во время лечения

Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом во время лечения маловероятно. Поэтому у таких пациентов рекомендуется отменить лечение. В таблице 2 представлены пороговые значения уровней РНК вируса гепатита С, являющиеся основанием для отмены терапии у пациентов, принимающих препарат Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином.

Таблица 2. Правила прекращения терапии у пациентов, принимающих препарат Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рпбавнрином, с недостаточным вирусологическим ответом на лечение:

Уровень РНК вируса гепатита С	Необходимое действие
4-ая неделя терапии: не менее 25 МЕ/МЛ	Отменить Совриад, пэгнитерферон альфа и рибавирин
12-ая неделя терапии: не менее 25 МЕ/мл	Отменить пэгингерферон альфа и рибавирин
24-ая неделя терапии: не менее 25 МЕ/мл	Отменить пэгинтерферон альфа и рибавирин
(1) В случае определения уровня РНК вируса гепатита С не менее 25 МЕ/мл после ранее зафиксированного невыявляемого уровня рекомендуется провести повторное определение уровня РНК вируса гепатита С с целью подтверждения полученных значений до принятия решения об отмене терапии.

В случае отмены пэгнитерферона альфа или рибавирина по какой-либо причине, терапию лекарственным препаратом Совриад также необходимо отменить.

Коррекция дозы или приостановление терапии

С целью предотвращения неэффективности терапии не допускается снижать дозу или приостанавливать терапию лекарственным препаратом Совриад. В случае отмены терапии лекарственным препаратом Совриад по причине возникновения нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается.

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Пропуск дозы

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило менее 12 часов, то пропущенную дозу следует как можно быстрее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования.

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует; следующая доза принимается в обычное время.

Особые группы пациентов

*Дети и подростки (младше 18 лет)

Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у детей и подростков не изучена.

*Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Данные по безопасности и эффективности лекарственного препарата Совриад у пациентов старше 65 лет ограничены. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

*Нарушение функции почек

Коррекции дозы лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени не требуется. Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции ночек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась. Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Таким образом, гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира.

Информация по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.

*Нарушение функции печени

Не представляется возможным предоставить какие-либо рекомендации по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс В или С по Чайлд-Пью) из-за более высоких концентраций симепревира в крови. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови у таких пациентов вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствитсльность.

Эффективность и безопасность препарата Совриад не изучалась у пациентов с гепатитом С и нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс В или С по Чайлд-Пью).

Применение комбинации пэгинтерферона альфа и рибавирина противопоказано у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (нарушение функции печении средней и тяжелой степени). Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

*Коинфицировапие вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1)

У пациентов с гепатитом С и коинфицированием ВИЧ-1 коррекции дозы лекарственного препарата Совриад не требуется.

В случае применения препарата Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирипом, пациенты с коинфекцией гепатитом С и ВИЧ-1, вне зависимости от результата предшествующей терапии гепатита С, должны проходить лечение такой же продолжительности, как и пациенты без коинфекции. Если у пациента с коинфекцией присутствует цирроз печени, то после завершения 12 недель терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, необходимо продолжить терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином в течение 36 недель (общая продолжительность лечения - 48 недель).

*Раса

У пациентов восточноазиатского происхождения обнаруживаются более высокие концентрации симепревира в плазме крови. В ходе клинических исследовании более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствителыюсть. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточноазиатского происхождения. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов восточноазиатского происхождения.

Побочные действия:

Лекарственный препарат Совриад необходимо применять в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Нежелательные реакции, наблюдаемые при терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в соответствующих инструкциях по применению. Общий профиль безопасности для комбинации лекарственного препарата Совриад при применении в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом С генотипа 1, ранее не получавших терапии, или с неэффективностью предшествующего лечения на основе интерферона с рибавирином или без него, основан на сводных данных из двух клинических исследований IIb фазы (исследования С205 и С206) и 3 клинических исследований III фазы (исследования С208, С216 и НРС3007). Сводные данные из исследований II и III фазы включали информацию по 1486 пациентам, принимавшим симепревир в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (из них 924 пациента принимали симепревир в дозе 150 мг 1 раз в сутки в течение 12 недель), и 540 пациентам, получавшим плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

В таблице ниже перечислены нежелательные реакции по крайней мере средней тяжести (т.е., степени >/=2), зарегистрированные у пациентов в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз в сутки или плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином согласно сводным данным из исследований III фазы (исследования С208, С216 и НРС3007). Эти побочные действия перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой. Никаких других побочных действий в остальных клинических исследованиях не зарегистрировано.

В сводных данных по безопасности из исследований III фазы большинство зарегистрированных нежелательных реакций в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад по своей тяжести относились к степени 1 или 2. Побочные действия степени 3 или 4 были зарегистрированы у 2,8% больных, получавших лекарственный препарат Совриад в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, и у 0,5% больных из групп плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Серьезные побочные действия были зарегистрированы у 0,3% больных, получавших симепревир, в то время как в группах плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином таких реакций не отмечено. Отмена лекарственного препарата Совриад или плацебо вследствие нежелательных реакций потребовалась у 0,9% и 0,3% пациентов, получавших симепревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином или плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

Профиль безопасности препарата Совриад сравним у пациентов с гепатитом С генотипа 4 (N=107) и генотипа 1.

Таблица: Побочные действия, по крайней мере, средней степени тяжести (т.е., степени 2-4(1)), зарегистрированные у взрослых пациентов с гепатитом С генотипа I (по результатам исследования III фазы С208, С210 и НРС3007; первые 12 недель терапии; анализ и соответствии с назначенным лечением):

Система органов	Соврнад + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=781: n (%)	Плацебо + пэгинтерферон альфа + рибавирин N-397; n (%)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Запор(2)	2 (0.3%)	2 (0.5%)
Тошнота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение концентрации билирубина в крови(3)	42 (5.4%)	9 (2.3%)
Нарушении ео стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь(4)	59 (7,6%)	15(3.8%)
Зуд(5)	24(3.1%)	3 (0.8%)
Реакция фоточувствительности (6)	6(0.8%)	0 (0.0%)
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостении
Одышка(7)	92(12%)	30(8%)

(1) В соответствие со шкалой оценки степени токсичности ВОЗ.

(2) Групповой термин "запор" включает предпочтительный термин запор.

(3) Групповой термин "повышение концентрации билирубина в крови" включает следующие предпочтительные термины: повышение концентрации коньюгированного билирубина, повышение концентрации билирубина в кропи, повшение концентрации неконьюгированного билирубина и гипербилирубинемия.

(4) Групповой термин "сыпь" включает следующие предпочтительные термины: волдырь, лекарственный дерматит, эритема, эритема век, эксфолиативная сыпь, генерализованные отеки, пятно, ладонная эритема, папула, розовый лишай, легкие полиморфные высыпания, сыпь, эризематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулозпая сыпь, макулопапулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, сопровождающаяся зудом сыпь, пустулезная сыпь, эритема мошонки, шелушение кожи, раздражение кожи, кожная реакция, токсические кожные высыпания, пупочная эритема и васкулитная сыпь.

(5) Групповой термин "зуд" включает следующие предпочтительные термины: зуд век, пруриго, зуд и генерализованный зуд.

(6) Групповой термин "реакция фоточувствительности" включает следующие предпочтительные термины: фотодерматоз, реакция фоточувствительности, солнечный дерматит и солнечные ожоги.

(7) Групповой термин "одышка" включает предпочтительный термин одышка и одышка при физической нагрузке

*Сыпь и зуд

На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад сыпь и зуд были зарегистрированы у 21,8% и 21,9% пациентов, принимавших симепревир, в сравнении с 16,6% и 14,6% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно. Большинство проявлений сыпи и зуда у пациентов, принимавших лекарственный препарат Соврнад, были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2). Сыпь или зуд степени 3 были зарегистрированы у 0,5% и 0,1% пациентов, получавших симепревир, соответственно. Сообщений о сыпи или зуде степени 4 не зарегистрировано. Прекращение терапии лекарственным препаратом Соврнад вследствие сыпи или зуда потребовалось у 0,8% и 0,1% больных, применявших симепревир, в сравнении с 0,3% и 0% больных из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

*Одышка

В течение 12 недель терапии одышка отмечалась у 12 % пациентов из группы, получавшей препарат Совриад по сравнению с 8 % пацентов из группы плацебо. Все случаи одышки у пациентов, получавших препарат Совриад, были легкой или средней тяжести (1-ой и 2-ой степени). Одышка 3 или 4 степени не возникала. Кроме того ни один пациент не прекратил лечение из-за одышки. 61 % всех случаев одышки отмечался в течение первых 4-х недель терапии препаратом Совриад.

*Повышение концентрации билирубина

На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад повышение концентрации билирубина в крови было зарегистрировано у 7,4% больных, получавших симепревир в сравнении с 2,8% пациентов, получавших плацебо с пэгинтерфероном альфа и рнбавирином. Повышение концентрации билирубина в крови степени 3 или 4 было зарегистрировано у 2% и 0,3% пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад , соответственно (по результатам исследований II фазы). Прекращение терапии симепревиром вследствие повышения концентрации билирубина в крови требовалось редко (0,1%; n=1). Повышение прямого и непрямого билирубина было преимущественно легким или средней тяжести и носило обратимый характер. Повышения концентрации билирубина обычно не сопровождались повышением уровня трансаминаз печени и были обусловлены снижением элиминации билирубина вследствие ингибирования транспортных белков гепатоцитов ОАТР1В1 и MRP2 под действием симепревира. Эти изменения не расцениваются как клинически значимые.

*Реакции фоточувствительности

На протяжении 12-нсдельной терапии лекарственным препаратом Совриад реакции фоточувствительности были зарегистрированы у 4,7% больных из группы симепревира в сравнении с 0,8% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рнбавирином. Большинство реакций фоточувствительности у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад, были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2); у 0,1% пациентов, принимавших симепревир, были зарегистрированы данные реакции степени 3. Реакции фоточувствительности степени 4 не отмечено. Ни один из больных не прекратил терапию вследствие появления реакций фоточувствительности. Отклонения со стороны лабораторных показателей

Различий в уровне гемоглобина или количестве нейтрофилов и тромбоцитов между группами не зарегистрировано. Возникшие в ходе терапии отклонения со стороны лабораторных показателей, которые регистрировались с большей частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад в сравнении с комбинацией плацебо с пэгинтерфероном альфа и ринбавирином, приведены в таблице ниже.

Таблица: Возникшие в ходе лечения отклонения со стороны лабораторных показателей (с наибольшей степенью токсичности по шкале ВОЗ от 1 до 4), регистрировавшиеся с более высокой частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад (по результатам исследований III фазы С208, С216 и НРС3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением)

Лабораторные показатели	Диапазон для соответствую- щей степени токсичности по ВОЗ	Совриад + пэгинтерфе- рон альфа + рибавирин N=781 n (%)	Плацебо + пэгинтерфеон альфа + рибавирин N=397 n (%)
Биохимический анализ кропи
Щелочная фосфатаза
Степень I	01 >/= 1.25 до=/< 2,50 ВГН	26 (3.3%)	5(1,3%)
Степень 2	от > 2.50 до =/< 5,00 ВГН	1 (0.1%)	0 (0%)
Гипербилирубинемия
Степень 1	от>/= 1.1 до=/<1.5 ВГН	208 (26.7%)	61(15.4%)
Степень 2	от> 1.5 до =/< 2.5 ВГН	143(18.3%)	36(9.1%)
Степень 3	от > 2,5 до =/< 5.0 ВГН	32 (4.1%)	6(1.5%)
Слепень 4	от>5.0 ВГН	3 (0.4%)	0 (0%)
ВГН - верхняя граница нормы Отклонений со стороны уровня щелочной фосфатазы степени 3 и 4 не зарегистрировано.

Дополнительная информация по особым группам пациентов

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1

Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом С генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 (N=106) и без него сопоставим.

Передозировка:

Симптомы

Информация по передозировке симепревиром у человека ограничена. При однократном приеме симепревира в дозах до 600 мг или при многократном приеме в дозах до 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней у здоровых взрослых добровольцев, а также в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель у взрослых пациентов с гепатитом С данный препарат, как правило, переносился хорошо.

Лечение

Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки рекомендуется проведение поддерживающей терапии и наблюдение за состоянием пациента.

Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира.

Взаимодействие:

Основным изоферментом, участвующим в метаболизме симепревнра, является CYP3A. Таким образом, возможно развитие опосредованных изоферментом CYP3A клинически значимых эффектов других лекарственных препаратов на фармакокпнетику симепревнра. Симепревир не оказывает индуцирующего действия на изоферменты CYPIA2 или ЗА4 в гепатоцитах человека. По результатам исследований in vitro симепревир является умеренным ингибитором активности изоферментов CYP2A6, 2С8 и 2D6 (значения 1С50 > 32 мкг/мл) и слабым ингибитором изоферментов CYP2C19 и ЗЛ (значения IC50 > 64 мкг/мл). Симепревир не является клинически значимым ингибитором ферментативной активности катепсина А (1С50 > 37 мкг/мл).

По данным исследований in vitro симепревир является субстратом транспортных белков лекарственных препаратов, включая Р-гликопротеин, MRP2, BCRP, OATP1B1, ОАТР2В1 и ОАТР1ВЗ. Симепревир ингнбирует транспортные белки захвата ОАТР1В1 и NTCP, а также транспортные белки активного выведения из клетки Р-гликопротеин /MDRI, MRP2 и BSEP. Белки ОАТР1ВI И MRP2 участвуют в транспорте билирубина в гепатоциты и обратно. Совместное применение симепревира с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A может привести к значительному повышению концентрации симепревира в плазме, в то время как совместное применение с мощными или умеренными индукторами изофермента CYP3A может значительно снизить концентрацию симепревира в плазме и привести к утрате его эффективности. Таким образом, не рекомендуется совместное применение лекарственного препарата Совриад с веществами, являющимися мощными или умеренными ингибиторами или индукторами активности изофермента CYP3A.

Симепревир является слабым ингибитором активности изофермеитов CYP1A2 и ЗА4 в кишечнике, в то время как влияние на активность изофермента CYP3A4 в печени отсутствует. Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3A4, может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме.

Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, являющимися субстратами транспортных белков ОАТР1BI и Р-гликопротенна может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме.

В таблице ниже приведена информация по известным и теоретически предполагаемым взаимодействиям между симепревиром и другими лекарственными препаратами (представлены средние значения изменений фармакокинетических параметров, вычисленные методом наименьших квадратов, при 90% доверительном интервале; увеличение обозначается символом ">>", снижение - "<<", отсутствие изменений - "<-->", если взаимодействие не оценивалось -"н/о"). Информация по взаимодействию пэгинтерферона альфа и рибавирина с другими лекарственными препаратами приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Лекарственный препарат, применяемый совместно с симепревиром	Доза лекарствен- ного препарата, применяемого совместно с симепревиром	Лекарственный препарат, для которого оценивается изменение фармакокине- тических параметров	Сmax	AUC	Cmin
Психостимулирующие средства
Кофеин	150 мг	кофеин	<--> 1,12 (1,06-1, 19)	>> 1,26 (1,21-1, 32)	н/о
	При совместном применении симепревира с кофеином коррекции дозы не требуется
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Дигоксин	0,25 мг	дигоксин	>> 1,31 (1,14-1, 51)	>>1,39 (1,16-1, 67)	н/о
	Совместное применение симепревира с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина вследствие ингибнрования Р-гликопротеина симепревиром. При совместном применении с симепревиром необходим мониторинг концентраций дигоксина, с учетом полученных значений изменения фармакокинетических параметров, при титровании дона дигоксина с целью получения желаемого клинического эффекта.
Амиодарон Дизопирамид Флекаинид Мексилетин Пропафенол Хинидин	Совместное применение симепревнра с данными антиаритмическими препаратами только в случае их перорального применения может приводить к умеренному повышению их концентраций вследствие ингибирования изофермента CYP3A4 в кишечнике под воздействием симепревира. В таких случаях необходимо соблюдать осторожность. Кроме того, в случае пероралыюю применения симепревира совместно с данными антиаритмическими препаратами рекомендуется их терапевтический (при наличии такой возможности) и/или клинический мониторинг (например, электрокардиограмма).
НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Варфарин	10 мг	S-варфарин	<--> 1,00 (0,9-1-1 .06)	<--> 1,04 (1.00-1, 07)	н/о
	При совместном применении симепревира с варфарином коррекции дозы не требуется. Тем не менее рекомендуется мониторинг международного нормализованного отношения (MHO).
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин	При совместном применении симепревира с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом или фенитоином возможно значительное снижение концентрации симепревира в плазме вследствие мощного индуцирующего действия данных противосудорожных препаратов на изофермент CYP3A. Это может привести к уменьшению терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с данными противосудорожными препаратами не рекомендуется.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Эсциталопрам(1 )	10 мг 1 раз в сутки	эсциталопрам	<--> 1.03 (0,99-1, 07)	<--> 1,00 (0,97-1, 03)	<--> 1,00 (0.95-1. 05)
		симепревир	<< 0.80 (0,71-0, 89)	<< 0,75 (0.68-0, 83)	<< 0,68 (0,59-0, 79)
	Совместное применение симепревира с эсциталопрамом приводит к снижению концентрации симепревира в плазме. Это снижение не расценивается как клинически значимое. Коррекции дозы обоих препаратов при совместном применении симепревира и эсциталопрама не требуется.
БЛОКАТОРЫ H1-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Астемизол Терфенадин	Астемизол и терфенадин потенциально способны вызывать аритмию. Совместное применение симепревира с астемизолом и терфенадином может приводить к слабому повышению концентрации данных антигистаминиых препаратов вследствие ингибпрования изофермента CYP3A4 в кишечнике под действием симепревира. Совместное применение симепревира с астемизолом или терфенадином не рекомендуется.
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ
Антибиотики-макролиды (системное применение)
Азитромицин	При совместном применении симепревира с азитромицнпом коррекции дозы не требуется
Эритромицин	500 мг 3 раза в сутки	эритромицин	>> 1,59 (1,23-2, 05)	>> 1,90 (1.53-2, 36)	>> 3,08 (2,54-3, 73)
		симепревир	>> 4,53 (3.91-5. 25)	>> 7.47 (6,41-8, 70)	>>12,74 (10.19-1 5,93)
	Совместное применение симепревира с эритромицином приводит к значительному повышению концентраций как эритромицина, так и симепревира в плазме вследствие ингибнрования активности эзофермента CYP3A и Р-гликолротеина н эритромицином, и симепревиром. При системной терапии эритромицином не рекомендуется совместное применение с симепревиром
Кларитромицин Телитромицин	Совместное применение симепревира с кларитромицином или телитромицином может приводить к повышению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования изофермента CYP3A под действием данных антибиотиков. Совместное применение симепревира с кларитромицином или телитромицином не рекомендуется
Противогрибковые препараты (системное применение)
Итраконазол Кетоконазол Позаконазол	Системное применение итраконазола, кетоконазола или позаконазола совместно с симепревиром может приводить к значительному повышению концентрации симепревира в плазме вследствие мощного ингибнруюшего эффект данных противогрибковых препаратов в отношении активности изофермента CYP3A. Совместное применение симепревира с итраконазолом, кетоконазолом или позаконазолом (при системной терапии) не рекомендуется.
Флуконазол Вориконазол	Совместное применение симепревира с вориконазолом или флуконазолом (при их системном применений) может приводить к повышению концентрации симепревира в плазме вследствие слабого или умеренного ингибирования активности изофермента CYP3A под действием данных противогрибковых препаратов. Совместное применение симепревира с вориконазолом или с флуконазолом не рекомендуется.
Противотуберкулезные препараты
Бедаквилин	При совместном применении симепревира с бедаквилином коррекции дозы не требуется
Рифампицин (1,2)	600 мг 1 раз в сутки	рифампицин	<--> 0.92 (0,80-1. 07)	<--> 1,00 (0.93-1, 08)	н/о
		25-дезацетил- рифампицин	<--> 1,08 (0,48-1, 19)	>> 1,24 (1,13-1. 36)	н/о
		симепревир	>> 1.31 (1,03-1. 66)	<< 0,52 (0,41-0, 67)	<< 0,08 (0.06-0, 11)
	Совместное применение симепревира с рифампицином приводит к значительному снижению концентрации симепревира в плазме вследствие индукции активности изофермета CYP3A-I под действием рифаминцнна. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с рифампицином не рекомендуется.
Рифабутин Рифапентин	Совместное применение симепревира с рифабутином или рифапентином может привести к значительному снижению концентраций симепревира в плазме вследствие индукции активности изоферменга CYP3A4 под действием данных препаратов. Как следствие возможна утрата терапевтическою эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с рифабутином или рифапентином не рекомендуется
ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ ОПИОИДНЫЕ СРЕДСТВА
Декстрометор- фан(1	30 мг	декстрометор- фан	>> 1.21 (0,93-1, 57)	>> 1,08 (0.87-1, 35)	н/о
		декстрорфан	<--> 1,03 (0.93-1. 15)	<--> 1,09 (1,03-1. 15)	н/о
	При совместном применении симепревира с декстрометорфаном коррекции дозы не требуется.
БЛОКАТОРЫ "МЕДЛЕННЫХ" КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ (пероральное применение)
Амлодипин Бепридил Дилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Нисолдипин Верапамил	При совместном применении симепревира с блокаторами "медленных" кальциевых каналов, принимаемыми перорально, возможно повышение концентрации блокаторов "медленных" кальциевых каналов в плазме в результате ингибирования изофермента CYP3A4 в кишечнике и/или Р-гликопротеина под действием симепревира. В случае совместного применения симепревира с блокаторами "медленных" кальциевых каналов (при их пероралыюм применении) рекомендуется соблюдать меры предосторожности, а также обеспечить клинический мониторинг пациентов.
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Дсксаметазон (системное применение)	Терапии симепревира в сочетании с системным применением дексамстазона может привести к снижению концентраций симепревира в плазме в результате умеренного индуцирующего эффекта дексаметазона в отношении активности цитохрома Р450 ЗА4. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с дексаметазоном (системно) не рекомендуется.
Будесоннд Флутнказон Метилпреднизо- лон Преднизон	При совместном применении симепревира с будесоиндом, флутиказоном. метилпеднизалоном, преднизоном коррекции дозы не требуется.
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖКТ
Антацидные препараты
Алюминия или Магния гидроксид, Кальция карбонат и т.п.	В случае совместного применения симепревира с витаминными препаратами клинически значимое взаимодействие не предполагается. При совместном применении симепревира с антацидными препаратами коррекции дозы не требуется.
Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов
Циметидин Низатидин Ранитидин и т.п..	В случае совместного применения сименревира с антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов клинически значимое взанмодействие не предполагается. При совместном применении симепревира с антагонистами Н2-гистамнновых рецепторои коррекции дозы не требуется.
Прокинетики
Цизаприд	Цизаприд потенциально способен вызывать аритмию. При совместном применении сименревира с цизапридом возможно повышение концентрации цизаприда в плазме в результате ингибирования изофермента CYP3A4 в кишечнике под действием симепревира. Совместное применение симепревира с цизапридом не рекомендуется
Ингибиторы протонного насоса
Омспразол(1)	40 мг	омепразол	>> 1,14 (0,93-1, 39)	>> 1.21 (1.00-1, 46)	н/о
	Совместное применение симепревира с омепразолом приводит к повышению концентрации омепразола в плазме. Тем не менее, клинически значимого повышения концентрации не ожидается. Коррекции дозы в случае применения симепревира с омепразолом не требуется.
Прочие ингибиторы, например, Декслансопра- зол, Эзомепразол, Лансопразол, Пантопразол, Рабепразол	При совместном применении симепревира с ингибиторами протонного насоса клинически значимого протонного насоса, взаимодействия не ожидается. В случае совместного применения симепревира с ингибиторами протонного насоса коррекции дозы не требуется.
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТА С
Противовирусные препараты
Софосбувир(3)	400 мг 1 раз в сутки	софосбувир	>> 1,91 (1,26-2, 90)	>> 3,16 (2,25-4, 44)	н/о
		GS-331007	<< 0,69 (0,52-0, 93)	<--> 1,09 (0,87-1, 37)	н/о
		симепревир	<-->0,96 (0,71-1. 30)	<--> 0,94 (0,67-1, 33)	н/о
	Совместное применение симепрсвира с софосбувиром приводило к повышению концентрации софосбувира в плазме без каких-либо изменений со стороны коннетрацни его нуклеотидного метаболита GS-331007 или симепревира. Повышение концентрации софосбувира не является клинически значимым
Даклатасвир(1)	60 мг 1 раз в сутки	даклатасвир	>> 1.50 (1.39-1. 62)	>> 1.96 (1.84-2. 10)	>> 2.68 (2.42-2. 98)
		симепревир	>> 1,39 (1,27-1, 52)	>> 1,44 (1,32-1, 56)	>> 1,49 (1,33-1, 67)
	Совместное применение симспрсвира с даклатасвиром приводило к повышению концентрации даклатасвира и симепревира. В случае совместного применения симепревира с даклатасвиром коррекции дозы ни одного из препаратов не требуется.
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Расторопша пятнистая (Silybum mariamun)	Совместное применение сименревира с препаратами расторопши пятнистой может привести к повышению коннетрацни симепревнра в плазме вследствие ингибнрования изофермента CYP3A под действием данного растительного препарата. Совместное применение симепревира с расторопшей пятнистой не рекомендуется.
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)	Совместное применение симепревира с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, может привести к значительному снижению концентрации симепревира в плазме в результате индуцирующего эффекта зверобоя продырявленного в отношении активности изофермента CYP3A. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, не рекомендуется
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
Препараты, содержащие кобицистат (элвтиегравир/ кобицистат/эм- трицитабин/те- нофовир дизопроксил фумарат)	Совместное применение симепревира и препаратов, содержащих кобицистат (элвтиегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат) может привести к значительному повышению концентрации симепревира в плазме вследствие мощного ингибируюшего эффекта кобицистата в отношении изофермента CYP3A. Совместное применение симепревира с кобицистатом не рекомендуется.
Антиретровирусные препараты - антагонисты С-С рецептора хемокина 5 (CCR5)
Маравирок	Совместное применение симепревира с маравироком предположительно не приведет к клинически значимому взаимодействию. В случае одновременного приема симепревира с маравироком коррекции дозы этих препаратов не требуется.
Антиретровирусные препараты - ингибиторы интегразы
Ралтегравир	400 мг 2 раза в сутки	ралтегравнр	<--> 1,03 (0,78-1, 36)	>> 1,08 (0,85-1. 38)	>> 1,14 (0,97-1, 36)
		симепревир	<--> 0.03 (0,85-1, 02)	<--> 0.89 (0,81-0, 98)	<< 0,86 (0,75-0. 98)
	При одновременном применении симепревира с ралтегравиром коррекции дозы обоих препаратов не требуется.
Антиретровирусные препараты - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренз(1)	600 мг 1 раз в сутки	эфавиренз	<--> 0,97 (0,89-1, 06)	<--> 0,90 (0,85-0, 95)	<--> 0,87 (0,81-0, 93)
		симепревир	<< 0,49 (0,44-0, 54)	<< 0,29 (0,26-0, 33)	<< 0,09 (0,08-0, 12)
	При совместном применении симепревира с эфавирензом наблюдалось значительное снижение концентрации симепревира в плазме вследствие индуцирующего эффекта эфавиренза в отношении активности изофермента CYP3A. Это может привести к утрате терапевтическою эффекта симепревира. Одновременное применение симепревира и эфавиренза не рекомендуется.
Рилпивирин(1)	25 мг 1 раз в сутки	рилпивирин	<--> 1.04 (0,95-1, 13)	<-->1.12 (1,05-1, 19)	>> 1,25 (1,16-1, 35)
		симепревир	>> 1,10 (0,97-1, 26)	<--> 1.06 (0,91-1. 19)	<--> 0,96 (0,83-1, 11)
	В случае одновременною применения симепревира с рилпивирином коррекции дозы обоих препаратов не требуется
Прочие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (делавирдин, этравирин, невирапин)	Совместное применение симепревира с делавирдином, этравирином или невирапином может привести к изменению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования (делавирдин) или индукции (этравирин и невирапин) активности изофермента CYP3A под действием этих лекарственных препаратов. Одновременное применение симепревира С делавирдином, этравирином или невирапином не рекомендуется.
Антиретровирусные препараты - нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовира дизопроксила фумарат(1)	300 мг 1 раз в сутки	тенофовир	>> 1.19 (1,10-1, 30)	<--> 1,18 (1,13-1. 24)	>> 1,24 (1.15-1, 33)
		симепревир	<< 0,85 (0,73-0. 99)	<< 0,86 (0,76-0, 98)	<< 0,93 (0,78-1, 11)
	В случае совместного применения симепревира с тенофовира дзопроксила фумаратом коррекции дозы обоих препаратов не требуется.
Прочие нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскрнптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, зидовудин)	При совместном применении симепревира с этими препаратами клинически значимое взаимодействие не ожидается, поскольку эти нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы и симепревир характеризуются различными путями элиминации. Коррекции дозы симепревира в случае совместною применения с данными препаратами не требуется.
Антиретровирусные препараты - ингибиторы протеазы
Дарунавир / ритонавир (1,4)	800/100 мг 1 раз в сутки	дарунавир	<--> 1,04 (0,99-1, 10)	>> 1,18 (1.11-1. 25)	>> 1.31 (1.13-1, 52)
		симепревир	>> 1,79 (1,55 - 2,06)*	>> 2.59 (2.15 - 3,11)*	>> 4,58 (3,54 - 5,92)*
	Совместное применение симепревира с комбинацией дарунавир/ритонавир приводило к повышению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования активности изофермента CYP3A под действием комбинации дарунавнр/ритонавир. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с симепревиром не рекомендуется. * - сравнивались показатели при приеме комбинации дарунавир/ритонавир + 50 мг симепревира с показателями при приеме 150 мг симепревира
Ритонавир(1,2)	100 мг 2 раза в сутки	симепревир	>> 4.70 (3,84-5, 76)	>> 7.18 (5,63-9, 15)	>>14,35 (10,29 - 20,01)
	При совместном применении симепренира с ритонавиром наблюдалось значимое повышение концентраций симепревира в плазме вследствие возможного ингибирующего эффекта ритонавира в отношении активности изофермента CYP3A. Одновременное применение симепревира и ритонавира не рекомендуется.
Прочие ингибиторы протеазы ВИЧ с усилением ритонавиром или без него, например, Атазанавир, Фосампренавир, Ампренавир, Лопинавир, Индинавир, Нелфинавир, Саквинавир, Типранавир	Совместное применение симепревира и ингибиторов протеазы ВИЧ с усилением ритонавиром или без него может приводить, к изменению концентраций симепревира в плазме вследствие ингибирующего или индуцирующего эффекта этих препаратов в отношении активности изофермента CYP3A. Совместное применение симепревира с любыми ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с ритонавиром или без него не рекомендуется.
Ингибиторы ГМГ-КоА-Редуктазы
Розувастатин (1)	10 мг	розувастатин	>> 3.17 (2,57-3, 91)	>> 2,81 (2.34-3, 37)	н/о
	При совместном применении симепревира с розувастатином наблюдалось повышение концентрации розувастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности ОАТР1В1. В случае одновременною применения с симепревиром необходимо осторожное титрование дозы розувастатина с использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности
Питавастатин Правастатин	Совместное применение симепревира с питавастатином или правастатином может привести к повышению концентраций питавастатина или правастатина в плазме вследствие ингибирования OATP1B1 под действием симепревира. В случае одновременного применения с симепревиром необходимо осторожное титрование дозы питавастатина и правастатина с использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности
Аторвастатин (1)	40 мг	аторвастатин	>> 1.70 (1,42-2, 04)	>> 2,12 (1.72-2. 62)	н/о
		2-гидрокси- аторвастатин	>> 1.98 (1.70-2, 31)	>> 2,29 (2.08-2. 52)	н/о
	Совместное применение симепревира с аторвастатином приводило к повышению концентрации аторвастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1 и/или изофермеита СYРЗА4, В случае одновременного применения с симепревиром необходимо осторожное титрование дозы аторвастатина с использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности.
Симвастатин	40 мг	симвастатин	>> 1,46 (1,17-1, 82)	>> 1,51 (1.32-1. 73)	н/о
		симвастатино- вая кислота	>> 3,03 (2,49-3, 69)	>> 1.88 (1.63-2, 17)	н/о
	Совместное применение симепревира с симвастатином приводило к повышению концентрации симвастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности ОАТР1В1 и/или изофермеита CYP3A4. В случае одновременного применения с симепревиром необходимо осторожное титрование дозы симвастатина с использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности.
Ловастатин	Совместное применение симепревира с ловастатином приводило к повышению концентрации ловастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности ОАТР1В1 и/или изофермента CYP3A4, В случае одновременного применения с симепревиром необходимо осторожное титрованис дозы ловастатина с использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности.
Флувастатин	При совместном применении симепревира с флувастатином клинически значимое взаимодействие не предполагается. В случае одновременного применения симепревира с флувастатином коррекции дозы не требуется.
ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Этинилэстради- ол(1 Норэтиндрон(1)	0,035 мг 1 раз в сутки	этинилэстра- диол	>>1,18 (1,09-1, 27)	<--> 1,12 (1,05-1, 20)	<--> 1,00 (0,89-1, 13)
	1 мг 1 раз в сутки	норэтиндрон	<--> 1,06 (0,99-1, 14)	<--> 1,15 (1,08-1, 22)	>> 1.24 (1,13-1. 35)
	При совместном применении симепревира с контрацептивными препаратами на основе эстрогенов и/или прогестерона коррекции дозы не требуется. Вследствии значимых тератогенных и/или приводящих к гибели эмбрионов эффектов рибавирина на протяжении терапии данным препаратом необходимо использовать два эффективных метода контрацепции.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин	100 мг	циклоспорин	>> 1,16 (1,07-1. 26)	>> 1,19 (1,13-1. 26)	н/о
	доза, индивидуаль- но подобранная для пациента (5	симепревир (6)	>> 4,74 (3,12-7, 18)	>> 5,81 (3.56-9. 48)	н/о
	При совместном применении симепревира с циклоспорином значительно повышается концентрация симепревира вследствие ингибирования OATP1B1, Р-гликопротеина и изофермета CYP3A под воздействием циклоспорина. Одновременное применение симепревира и циклоспорина не рекомендуется.
Такролимус	2 мг	такролимус	<< 10.76 (0.65-0, 90)	<< 0,83 (0,59-1, 16)	н/о
	доза, индивидуаль- но подобранная для пациента(5	симепревир (7)	>> 1,79 (1,22-2, 62)	>> 1,85 (1,18-2. 91)	н/о
	При совместном применении симепревира с такролимусом повышается концентрация симепревира вследствие ингибирования ОАТР1В1. Данное повышение клинически незначимо. При совместном применении симепревира с такролимусом коррекции дозы не требуется. Рекомендуется мониторинг концентрации такролимуса в крови.
Сиролимус	При совместном применении симепревира с сиролимусом возможно легкое повышение или снижение концентраций сиролимуса в плазме, Рекомендуется мониторинг концентрации сиролимуса в крови.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон (8)	30-150 мг 1 раз в сутки, индивидуаль- ный подбор дозировки	R(-) метадон	<-->1,03 (0,97-1, 09)	<--> 0,99 (0,91-1, 09)	<-->1,02 (0.93-1, 12)
	При совместном применении симепревира с метадоном коррекции дозы не требуется.
Бупренорфин Налоксон	При совместном применении симепревира с бупренорфином или налоксоном коррекции дозы не требуется.
Ингибиторы фосфоднэстеразы типа 5 (ФДЭ-5)
Силденафил Тадалафил Варденафил	При совместном применении симепревира с ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5 возможно легкое повышение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 вследствие ингибирования изофермента CYP3A4 кишечника под действием симепревира. При совместном применении симепревира с силденафилом, варденафилом или тадалафилом (предназначенным для лечения эректильной дисфункции) коррекции дозы не требуется. Может потребоваться коррекция дозы ингибитора ФДЭ-5 в случае совместного применения симепревира с силденафилом или тадалафилом, назначенным на длительный срок для терапии легочной артериальной гипертензии. Следует рассмотреть возможность начала терапии ингибиторами ФДЭ-5 с минимальной дозы, после чего повышать ее по потребности на фоне надлежащего клинического мониторинга.
СЕДАТНВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ / АНКСИОЛИТИКИ
Мидазолам (1)	0,075 мг/кг перорально	мидазолам	>> 1,31 (1.19-1, 45)	>> 1,45 (1,35-1. 57)	н/о
	0,025 мг/кг внутривенно		<< 0,78 (0,52-1, 17)	>> 1,10 (0,95-1, 26)	н/о
	При совместном применении симепревира с мндазоламом, принимаемым внутрь, наблюдалось повышение концентрации мидазолама в плазме в результате слабою ннгибируюшею эффекта симспревира в отношении активности изоферменга CYP3A4 кишечника. В случае внутривенного введения мидазолама влияние на концентрацию п плазме отсутствовало, поскольку симспревнр не ингибирует активность изофермента CYP3A4 печени. В связи с узким терапевтическим диапазоном мидазолама при его приеме внутрь совместно с симепревиром, необходимо соблюдать осторожность
Триазолам	При совместном применении симепревира с триазоламом, принимаемым внутрь, возможно слабое повышение концентрации триазолама вследствие ингибирования активности изофермепта CYP3A4 в кишечнике под действием симепревира. В связи с узким терапевтическим диапазоном триазолама при его приеме внутрь совместно с симепревиром, необходимо соблюдать осторожность
ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ
Метилфенидат	При совместном применении симепревира с метилфенидатом коррекции дозы не требуется.
Направление стрелки: (">>" повышение, "<<" снижение, <-- >oтcутствие изменений) для каждого фармакокинетического параметра имеет 90% доверительный интервал для среднего геометрического значения в пределах (<-->), ниже (<<) или выше (>>) диапазона 0,80-1,25. 1 - Взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у здоровых взрослых добровольцев. Все остальные взаимодействия между препаратами носят расчетный характер. 2 - Это исследование взаимодействия было проведено с использованием дозы, превышающей рекомендуемую дозу симепревира, с целью оценки максимальною эффекта в отношении совместно применяемого препарата. Данные рекомендации по дозированию применимы к рекомендуемой дозе симепревира, составляющей 150 мг 1 раз в сутки. 3 - Сравнение основано на полученных ранее контрольных значениях. Взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в подисследовании фармакокинетики в рамках исследования II фазы у 22 инфицированных вирусом гепатита С пациентов. 4 - Доза симепревира в зтом исследовании взаимодействия между препаратами составляла 50 мг при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром, в то время как в группе монотерании симепревиром она была равна 150 мг. 5 - Доза, индивидуально подобранная для пациента по усмотрению врача в соответствии с локальной клинической практикой. 6 - Сравнение основано на полученных ранее контрольных значениях. Промежуточные данные клинического исследования II фазы у 9 инфицированных вирусом гепатита С пациентов после трансплантации печени 7 - Сравнение основано на полученных ранее контрольных значениях. Промежуточные данные клинического исследования II фазы у 11 инфицированных вирусом гепатита С пациентов после трансплантации печени. 8 - Взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у зависящих от оппоидов взрослых пациентов, получающих поддерживающую терапию мезадоиом в стабильной дозе.

Особые указания:

*Не допускается применение лекарственного препарата Совриад в качестве средства монотерапии. Симепревир необходимо назначать в сочетании с пэгинтерфесроном альфа и рибавирином. Таким образом, до начала терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Особые указания, описанные для пэгинтерферона альфа и рибавирина, так же будут применяться к комбинированной терапии с симеиревиром.

*Беременность и требования к контрацепции

Поскольку лекарственный препарат Совриад предназначен для применения в сочетании с пэгннтерфероном альфа и рибавирином, к комбинированной терапии применяются указания, касающиеся беременности и требований к контрацепции для всех препаратов, входящих в состав этой комбинации.

Рибавирин способен вызывать пороки развития и/или гибель плода в период внутриутробного развития. Таким образом, необходимо соблюдать крайнюю осторожность для того, чтобы избежать беременности у получающих лечение женщин и у партнерш проходящих лечение мужчин. См. также инструкцию по применению рибавирина.

Способные к деторождению женщины и их партнеры, а также проходящие лечение мужчины с их партнершами во время терапии и на протяжении периода, указанного в инструкции по применению рибавирина, после ее окончания должны использовать комбинацию 2 эффективных методов контрацепции.

*Измерение лабораторных показателей во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Уровни РНК вируса гепатита С необходимо оценивать на 4 и 12 неделях по клиническим показаниям. Для мониторинга уровня РНК вируса гепатита С во время терапии рекомендуется использовать чувствительный количественный анализ РНК вируса гепатита С.

Требования к исходным, а также полученным во время лечения и после него результатам общего клинического анализа крови, биохимического анализа крови (включая анализы ферментов печени и билирубин) и к тестам на беременность приведены в инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

*Применение у пациентов после неэффективности предшествующей терапии противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита С

Безопасность и эффективность симепревира у пациентов после неэффективности предшествующей терапии симеиревиром или другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С не изучалась.

*Применение у пациентов с другими генотипами вируса гепатита С

В настоящее время имеется недостаточно клинических данных в поддержку использования

лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом С генотипов 2, 3, 5 или 6, поэтому препарат Совриад не должен применяться у таких пациентов.

*Взаимодействия с лекарственными препаратами

Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, оказывающими сильное или умеренное индуцирующее или ингибирующее действие в отношении изофермента CYP3A, не рекомендуется, поскольку это может привести к значительному снижению или повышению концентрации симепревира.

*Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для терапии гепатита С

Данные по совместному применению препарата Совриад с телапревиром или боцепревиром отсутствуют. Предполагается, что данные ингибиторы протеазы вируса гепатита С могут проявить перекрестную устойчивость. В этой связи их совместное применение не рекомендуется.

*Применение в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b

В ходе клинических исследований у пациентов, принимавших симепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, показатели УВО12 были незначительно ниже, чаще возникаю увеличение вирусной нагрузки и рецидивы виремии, по сравнению с пациентами, получавшими терапию симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2а и рибавирином.

*Коинфицирование вирусом гепатита В

Безопасность и эффективность симепревира при терапии гепатита С у пациентов, конифицированных вирусом гепатита В, не изучалась.

*Трансплантация органов

Безопасность и эффективность симепревира у пациентов после трансплантации органов не изучалась. Совместное применение препарата Совриад с циклоспорином не рекомендуется, так при этом может значительно повышаться концентрация симепревира.

*Фоточувствительность

Реакции фоточувствительности (которые были преимущественно легкой или средней степени) наблюдались у пациентов, принимающих лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Необходимо использовать соответствующие средства защиты от солнца во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Использование средств для усиления загара, а также длительное нахождение под прямыми солнечными лучами противопоказано во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. В случае возникновения реакций фоточувствительности необходимо рассмотреть целесообразность отмены терапии препаратом Совриад и проводить тщательное наблюдение за пациентами до исчезновения реакций фоточувствительности.

*Сыпь

Сыпь наблюдалась у пациентов, проходящих терапию препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Сыпь чаще всего появлялась в первые 4 недели терапии, но её появление возможно в любой момент во время лечения. Также наблюдалась сыпь тяжелой степени и сыпь, требующая отмены терапии препаратом Совриад . Чаще всего отмечалась сыпь легкой или средней степени. Пациенты с сыпью легкой и средней степени должны находиться под наблюдением врача на предмет возможного прогрессирования сыпи, включая развитие поражений слизистых оболочек (например, поражения слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит) или системные проявления. В случае если сыпь переходит в тяжелую форму, терапия препаратом Совриад должна быть отменена. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до тех пор, пока проявления сыпи не исчезнут.

*Нарушение функции печени

Концентрация симепревира в плазме крови значительно повышена у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью). Безопасность и эффективность симепревира не изучалась у пациентов с гепатитом С с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (классы С и В по шкале Чайлд-Пью), а также у пациентов с декомпенсацией. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Совриад таким пациентам.

*Применение симепревира у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1а

Показатели устойчивого вирусологического ответа (УВО) терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином были снижены у пациентов с гепатитом С генотипа 1а с полиморфизмом NS3 Q80K по сравнению с пациентами без полиморфизма Q80K. В случае доступности соответствующих тестов необходимо рассмотреть возможность проведения определения полиморфизма Q80K у пациентов с гепатитом С генотипа 1а. В случае проведения такого определения, результаты тестирования должны учитываться во время принятия решения о назначении терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативной терапии в случае наличия у пациента полиморфизма Q80K, а также в случае невозможности проведения соответствующего тестирования.

Влияние на способность управлять транспортными средствами н механизмами

В настоящее время неизвестны какие-либо эффекты лекарственного препарата Соврпад на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований по оценке влияния лекарственного препарата Совриад на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Комбинированная терапия симепревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином может повлиять на способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами. Информация о потенциальных эффектах пэгинтерферона альфа и рибавирипа в отношении способностей к управлению транспортными средствами и механизмами приведена в соответствующих инструкциях по применению.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ

*Беременность и требования к контрацепции

Полноценные контролируемые клинические исследования симепревира у беременных женщин не проводились. Исследования у животных демонстрировали влияние симепревира на репродуктивную функцию.

Применение препарата Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано во время беременности, в том числе во время беременности женщины-партнерши мужчины, получающего лечение, в связи с тем, что при применении рибавирина наблюдались значимые тератогенные и/или приводящие к гибели эмбрионов эффекты. Необходимо соблюдать крайнюю осторожность с целью предотвращения беременности у женщин, проходящих лечение, а также у женщин-партнерш мужчин, проходящих терапию. Способные к деторождению пациентки и пациенты со способными к деторождению партнершами должны начинать прием рибавирина только в том случае, если они используют комбинацию двух эффективных средств контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 6 месяцев после его окончания.

*Лактация

Информация по применению в период лактации приведена в соответствующих инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Неизвестно, выделяется ли симепревир и его метаболиты с грудным молоком у человека. При применении у крыс в период лактации симепревир выявлялся в плазме находящихся на грудном вскармливании крысят, что, вероятно, было обусловлено экскрецией симепревира с грудным молоком. Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата Совриад на грудных детей, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене/отказе от терапии лекарственным препаратом Совриад с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка н положительных эффектов терапии у матери.

*Данные доклинических исследований

В настоящее время отсутствуют данные но эффектам симепревира в отношении фертильности у человека. В ходе исследований у животных никаких эффектов в отношении фертильности не обнаружено.

В исследованиях у крыс и мышей в дозах в 0,5 раза (у крыс) и в 6 раз (у мышей) превышающих среднюю рекомендованную дневную дозу (150 мг), не наблюдалось тератогенности симепревира.

В эмбриофетальных исследованиях у мышей в дозах вплоть до 1000 мг/кг, симепревир вызывал раннюю и позднюю гибель эмбрионов in utero, а также раннюю материнскую смертность при приеме доз, примерно в 6 раз превышающих рекомендованную суточную дозу. Значительное снижение массы плода и увеличение числа костных изменений наблюдалось при приеме доз, примерно в 4 раза превышающих рекомендованную суточную дозу. В пре- и постнатальных исследованиях крысы принимали симепревир в дозах вплоть до 1000 мг/кт/день в период гестации и в период лактации. У беременных крыс симепревир вызывал раннюю смертность при приеме в дозе 1000 мг/кг/день. Значительное снижение скорости набора веса наблюдалось при приеме доз от 500 мг/кг/день. При развитии потомства крыс, получавших во время беременности или лактации дозы симепревира, примерно равные рекомендованной суточной дозе, отмечалось снижение массы тела и отрицательные эффекты на рост (задержка физического развития и уменьшение размера тела) и развитие (сниженная двигательная активность). Последующая выживаемость, поведение и способность к воспроизведению потомства не изменялись.

Срок годности:

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25град.С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 22.09.2015

Производитель: Биокад ЗАО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Джонсон & Джонсон ООО, Россия

Формы выпуска: капсулы 150 мг, блистеры

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-002384 от 27.02.2014

Дата переоформления РУ: 19.04.2016

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 27.02.2019

Номер фармстатьи: ЛП 002384-270214

Производитель: Янссен-Силаг С.п.А. (Janssen-Cilag S.p.A.), Италия

Владелец регистрационного удостоверения: Janssen-Cilag International N.V., Бельгия

Формы выпуска: капсулы 150 мг, блистеры; капсулы 7 шт./150 мг, блистеры

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-002384 от 27.02.2014

Дата переоформления РУ: 19.04.2016

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 27.02.2019

Номер фармстатьи: ЛП 002384-270214