Реасанз (Серелаксин)

Торговое название: Реасанз

Международное название: Серелаксин&

Фармакологическая группа: вазодилатирующее средство

Состав:

3,5 мл концентрата (1 флакон) содержат: активное вещество: серелаксин - 3,5 мг; вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат - 9,52 мг, вода для инъекций - до 3,5 мл, хлористоводородной кислоты раствор 1М - до рН 5.0, натрия гидроксида раствор 1М-дорН5.0.

Описание:

Прозрачный, от бесцветного до коричневато-желтого цвета раствор.

Фармакодинамика:

Серелаксин - представляет собой рекомбинантную молекулу, которая идентична нативному пептидному гормону релаксину-2 человека. В почечном и системном кровотоке, а также в эпителии почек, релаксин-2 связывается со специфическим рецептором RXFP1, сопряженным с G-белком. Связавшись с этим рецептором, релаксин-2 стимулирует быстрые сигнальные пути, приводящие к активации NO-синтазы, а также сигнальные пути замедленного типа, приводящие к стимуляции рецептора эндотелина типа В и экспрессии ангиогенных факторов роста и матриксных металлопротеиназ (желатиназ). Эти пути опосредуют релаксацию сосудов системного кровотока и сосудов почек, что ведет к увеличению общей податливости сосудистого русла и увеличению сердечного выброса. Кроме того, по данным экспериментальных исследований, серелаксин оказывает благоприятное воздействие на процессы ремоделирования соединительной ткани, в результате чего уменьшаются гипертрофия и фиброз миокарда. Кардиопротективное действие препарата, вероятно, также опосредовано предотвращением воспаления и окислительного стресса.

Вазоактивные свойства релаксина-2 подтверждены исследованиями адаптационных возможностей сосудистого русла женщин во время беременности. Полагают, что временное повышение концентрации релаксина-2 в плазме крови в первый триместр беременности, достигающее 6 нг/мл, обуславливает снижение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и увеличение сердечного выброса, что обеспечивает транспорт достаточного количества кислорода к фетоплацентарному комплексу.

Терапевтическое применение серелаксина при сердечной недостаточности основано на том, что при достижении концентрации серелаксина около 18 нг/мл в сыворотке крови улучшается желудочково-артериальное сопряжение, процессы вазорелаксации, кровоток и перфузия органов. Имеющиеся данные о повышенной продукции сердечного релаксина-2 и увеличении его концентрации в кровотоке у пациентов с хронической сердечной недостаточностью указывают на наличие естественной компенсаторной роли релаксина-2 при сердечной недостаточности.

У пациентов с компенсированной сердечной недостаточностью, получавших серелаксин в дозах от 10 до 960 мкг/кг/сут в рамках открытого клинического исследования, отмечалась тенденция к улучшению гемодинамических показателей (в частности, к снижению давления заклинивания легочной артерии, снижению общего периферического сопротивления сосудов и увеличению сердечного индекса), а также улучшению показателей функции почек (снижению концентрации креатинина в сыворотке крови, азота мочевины крови и мочевой кислоты). В клиническом исследовании у пациентов с острой сердечной недостаточностью (ОСН), госпитализированных с одышкой в покое или при минимальной физической нагрузке, систолическим артериальным давлением (САД) выше 125 мм рт.ст. и нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (рСКФ -- 30-75 мл/мин/1,73 м2), на фоне применения серелаксина отмечалось статистически значимое снижение выраженности одышки, тенденция к снижению выраженности признаков и симптомов сердечной недостаточности, в частности, снижение частоты ухудшения течения сердечной недостаточности, уменьшение проявлений нарушений циркуляции крови в малом и большом кругах кровообращения (в том числе отека легких, хрипов в легких, набухания и патологической пульсации шейных вен), а также достоверное снижение срока госпитализации.

Снижение выраженности признаков и симптомов ОСН сопровождалось достоверным снижением потребности в применении стандартных средств лечения ОСН. Суммарная доза диуретиков для внутривенного введения, применявшихся в первые 5 дней после начала инфузии серелаксина, была достоверно ниже, чем в группе применения плацебо. Доля пациентов с усугублением признаков и/или симптомов сердечной недостаточности, которым до 5-го дня после инфузии требовалось увеличить интенсивность внутривенной терапии сердечной недостаточности или механической вентиляции легких или мер, направленных на поддержание кровообращения, в группе применения серелаксина была достоверно ниже, чем в группе применения плацебо.

В ходе исследования было достоверно показано, что применение серелаксина снижает риск сердечно-сосудистой смертности на 37%, причем разница в показателе смертности вследствие сердечно-сосудистых причин была выявлена уже к 5-му дню после инфузии и наблюдалась вне зависимости от пола или возраста.

Фармакокинетика:

Абсорбция

Равновесные концентрации (Css) в сыворотке крови достигались через 4-6 часов после начала внутривенной инфузии. У здоровых добровольцев и у пациентов с сердечной недостаточностью, получавших серелаксин в виде внутривенной инфузии, площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) и общий клиренс серелаксина в равновесном состоянии были примерно одинаковыми. Распределение

У здоровых добровольцев объем распределения в равновесном состоянии (Vss) после в/в инфузии серелаксина составлял 0,267-0,339 л/кг, а у пациентов с ОСН -- 0,593 л/кг.

Метаболизм

Специальных исследований метаболизма серелаксина не проводилось. Предполагается, что in vivo серелаксин распадается с образованием небольших пептидов и аминокислот и утилизируется тем же путем, что и эндогенный релаксин-2 человека.

Выведение

Серелаксин быстро выводится, основным путем его выведения, по-видимому, является катаболизм пептидазами и протеазами в разных тканях организма, включая печень и почки. Период полувыведения (Т1/2) по окончании в/в введения составляет от 7,0 до 15,9 ч. По данным клинических исследований клиренс серелаксина для сыворотки крови составляет от 82,0 до 229 мл/кг/ч.

AUC и Css серелаксина увеличивались пропорционально дозе. Значения общего клиренса и Vss в диапазоне доз 10-960 мкг/кг/сут оставались постоянными.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст

Возраст пациентов не оказывает влияния на фармакокинетику серелаксина.

Нарушения функции печени

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику серелаксина изучали у

пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции печени,

оцениваемыми по шкале Чайлд-Пью (от 5 до 15 баллов), в сравнении со здоровыми

добровольцами с нормальной функцией печени. Нарушения функции печени на

фармакокинетику серелаксина не влияли.

Нарушение функции почек

Не получено данных, указывающих на то, что нарушения функции почек легкой или

средней степени тяжести влияют на клиренс серелаксина. Исследований серелаксина у

пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не проводилось.

Пол

Различий в клиренсе серелаксина у мужчин и женщин не выявлено.

Этническая принадлежность

Различий в клиренсе серелаксина между этническими подгруппами не выявлено.

Ожирение

По данным популяционного анализа фармакокинетики не выявлено зависимости клиренса

серелаксина от индекса массы тела.

Показания к применению:

Острая сердечная недостаточность у пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением одновременно со стандартной терапией острой сердечной недостаточности, в том числе "петлевыми" диуретиками.

Противопоказания:

Шок различной этиологии;

Повышенная чувствительность к серелаксину или любым другим компонентам, входящим в состав препарата;

Обструкция выносящего тракта левого желудочка (в т.ч. аортальный стеноз тяжелой степени, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия);

Препарат Реасанз не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

С осторожностью:

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Реасанз одновременно с вазодилатирующими и/или гипотензивными средствами. Применение препарата Реасанз у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м ) возможно лишь в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Режим дозирования:

Только для применения в стационаре.

Только для внутривенного введения. Препарат следует разводить непосредственно перед применением.

Инструкции по разведению лекарственного препарата перед введением приведены в

подразделе "Указания по применению".

Содержимое флакона предназначено только для однократного применения.

Перед применением препарата Реасанз, следует стабилизировать САД на уровне выше 125

мм рт.ст.

Дозу препарата Реасанз следует рассчитывать исходя из массы тела пациента (см. Таблица 1). Препарат следует вводить в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 48 часов. Рекомендуемая доза составляет 30 мкг/кг/сут. Следует проводить две последовательные внутривенные инфузии по 24 часа каждая при постоянной скорости введения 10 мл/ч.

Таблица 1. Объем препарата Реасанз, концентрата для приготовления раствора для инфузии, который следует развести в 250 мл 5%-го стерильного раствора декстрозы (глюкозы) для приготовления одной 24-часовой внутривенной инфузии:

Масса тела пациента (кг)	Серелаксин (мг)	Объем препарата Реасанз, концентрата для приготовления стерильного раствора для инфузии (мл) для разведения в 250 мл 5%-го раствора декстрозы (глюкозы)
40-59 кг	2,0 мг	2,0 мл
60-74 кг	3,0 мг	3,0 мл
75-114 кг	3,5 мг	3,5 мл
115-160 кг	5,5 мг	5,5 мл (требуются 2 флакона)

Коррекция дозы

Следует регулярно контролировать артериальное давление (АД) во время введения препарата Реасанз. Если уровень САД снижается более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения, но при этом остается на уровне выше 100 мм рт.ст. или если САД снижается у пациента до уровня ниже 100 мм рт.ст., следует предпринять следующие меры (см. табл. 2):

Таблица 2.

Систолическое артериальное давление во время инфузий*	Требуемая коррекция дозы
Снижение более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения, но САД выше 100 мм рт.ст.	Уменьшение скорости в/в инфузий препарата Реасанз на 50% до окончания 48-часовой инфузий (т.е. уменьшение скорости в/в инфузий с 10 мл/ч до 5 мл/ч)
Ниже 100 мм рт.ст.	Прекращение инфузий препарата Реасанз

* Эти значения АД должны быть подтверждены двумя измерениями, проведенными с интервалом 15 минут.

Режим дозирования у особых групп пациентов:

*Пациенты с нарушением функции почек

Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <30

мл/мин/1,73 м ) не изучалось. Препарат может применяться только в случае, если

ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Не требуется коррекция дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями

функции почек легкой и средней степени тяжести (СКФ >30 и <75 мл/мин/1,73 м ).

*Пациенты с нарушением функции печени

Не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени.

*Возраст /Пол / Этническая принадлежность

Не требуется коррекция дозы в зависимости от пола, возраста или этнической принадлежности.

*Пациенты в возрасте до 18 лет

Безопасность и эффективность применения препарата Реасанз у детей и подростков в

возрасте до 18 лет не установлены.

Методы применения и принцип действия:

Приготовление раствора для инфузий должно проводиться с соблюдением правил асептики.

Препарат Реасанз не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами.

1. С помощью стерильного шприца наберите требуемое количество концентрата для приготовления раствора для инфузий, исходя из массы тела пациента (см. Таблица 3), и введите его в емкость для инфузий, содержащую 250 мл 5%-го стерильного раствора декстрозы (глюкозы).

Таблица 3. Объем препарата Реасанз, концентрата для приготовления раствора для инфузии, который следует набрать с помощью стерильного шприца.

Масса тела пациента(кг)	Объем препарата Реасанз, концентрата для приготовления раствора для инфузии (мл), для 24-часовой инфузии
40-59 кг	2,0 мл
60-74 кг	3,0 мл
75-114 кг	3,5 мл
115-160 кг	5,5 мл (требуются 2 флакона)

2. Перемешайте содержимое емкости для инфузии, аккуратно покачивая её из стороны в сторону. Не трясите емкость для инфузии.

3. Во избежание микробиологического загрязнения необходимо начать применение приготовленного раствора не позднее 4 часов после его приготовления (при условии хранения при комнатной температуре (20-25град.С)).

4. Приготовьте инфузионную систему с отдельным внутривенным катетером (возможно использование многоканального катетера).

5. Рекомендуется применение инфузионных фильтров с порами 0,2 мкм.

6. Промойте инфузионную систему и инфузионный фильтр приготовленным раствором препарата Реасанз (15 мл) из емкости для внутривенной инфузии.

7. Начните внутривенную инфузию препарата, установив скорость инфузии 10 мл/ч в течение 24 часов.

8. Таким же образом приготовьте к применению вторую емкость для в/в инфузии незадолго до окончания первой в/в инфузии.

9. Начните вторую 24-часовую в/в инфузию сразу после окончания первой:

* Если в течение первой в/в инфузии не производилась коррекция дозы препарата, начните вторую в/в инфузию, установив скорость инфузии 10 мл/ч в течение 24 часов.

* Если в течение первой в/в инфузии скорость в/в инфузии была уменьшена с 10 мл/ч до 5 мл/ч, начните вторую в/в инфузию, установив скорость инфузии 5 мл/ч в течение 24 часов.

Неиспользованный раствор во флаконе или инфузионной системе следует утилизировать по прошествии 24 часов.

Следует избегать воздействия прямых солнечных лучей на приготовленный раствор.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Побочные действия:

При применении препарата наиболее частым нежелательным явлением (НЯ) было снижение артериального давления (3,3%).

Преимущественно отмечались НЯ легкой и средней степени тяжести. У незначительного числа пациентов, получавших препарат Реасанз (5,4%), в/в инфузия препарата была прекращена вследствие развития НЯ.

Ниже приведены НЯ, отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований. НЯ распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (больше или равно 1/1000, <1/100); редко (больше или равно 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны сосудов:

часто - выраженное снижение АД.

Изменения лабораторных показателей:

В контролируемых клинических исследованиях не отмечалось каких-либо клинически значимых изменений лабораторных показателей (содержания электролитов в сыворотке крови, биохимических показателей, нарушения функции печени, концентрации глюкозы в плазме крови), связанных с применением препарата Реасанз. У 7% пациентов в группе применения серелаксина и у 6% пациентов в группе применения плацебо развивалась гипокалиемия, однако различий в содержании калия в сыворотке крови выявлено не было.

При применении препарата в клинических исследованиях снижение гемоглобина, количества эритроцитов и гематокрита более чем на 20% через 2 недели после начала лечения отмечалось в группе применения препарата Реасанз у 1,5%, 1,1% и 1,6% пациентов, соответственно, а в группе применения плацебо у 0,6%, 0,6% и 0,6% пациентов, соответственно.

Эпизоды снижения систолического артериального давления, требующего коррекции дозы При применении препарата в клинических исследованиях эпизоды подтвержденного снижения САД (более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения или до уровня ниже 100 мм рт.ст.) отмечались у 29,4% пациентов, получавших лечение препаратом Реасанз, по сравнению с 18,1% пациентов, получавших плацебо. Большинство подобных НЯ отмечались между 13 и 17 часами после начала инфузии. В 84,4% случаев эти НЯ разрешались либо после коррекции скорости инфузии, либо после отмены лекарственного препарата. Лишь 12% подобных НЯ, отмеченных в группе применения препарата Реасанз, требовали дополнительного лечения: в большинстве случаев применялась инфузионная терапия, а в некоторых случаях требовалось применение кардиотонических препаратов или механических способов поддержки кровообращения.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

О случаях передозировки не сообщалось.

Наиболее вероятным проявлением передозировки является чрезмерное снижение САД.

Лечение

При необходимости показана поддерживающая и симптоматическая терапия (инфузионная

терапия, а в некоторых случаях возможно применение кардиотонических препаратов или

механических способов поддержки кровообращения).

Взаимодействие:

Специальных исследований, посвященных взаимодействию серелаксина с другими лекарственными препаратами, не проводилось.

В клинических исследованиях при применении серелаксина одновременно с другими препаратами не отмечалось клинически значимого влияния на клиренс серелаксина. К числу таких препаратов относятся дигоксин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензина II рецепторов антагонисты, бета-адреноблокаторы, диуретические калийсберегающие средства (антагонисты альдостерона), блокаторы "медленных" кальциевых каналов, вазодилатирующие средства, кардиотонические средства негликозидной структуры (инодилататоры).

Отдельных исследований оценивающих влияния серелаксина на фармакокинетику других лекарственных препаратов не проводилось. Нет данных, указывающих на взаимодействие серелаксина с изоферментами системы цитохрома Р450, вследствие чего способность серелаксина вступать в лекарственные взаимодействия представляется низкой.

Несовместимость

Ввиду отсутствия специальных исследований совместимости, данный препарат нельзя смешивать с другими препаратами в одной инфузионной системе и/или емкости и вводить через один внутривенный катетер с другими препаратами.

Особые указания:

*Эпизоды снижения артериального давления

В связи с риском выраженного снижения АД во время введения препарата Реасанз следует регулярно контролировать АД.

В клинических исследованиях на фоне в/в введения препарата Реасанз отмечались случаи снижения АД, некоторые из которых были зарегистрированы как случаи выраженного снижения АД (см. раздел "Побочное действие"). В большинстве случаев подобные явления не сопровождались клиническими проявлениями.

Если САД снижается более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения, но при этом остается на уровне выше 100 мм рт.ст., следует уменьшить скорость в/в инфузии препарата Реасанз на 50% (см. раздел "Способ применения и дозы").

Следует прекратить лечение препаратом Реасанз, если САД снижается у пациента до уровня ниже 100 мм рт.ст.

В соответствии с клиническими рекомендациями, следует соблюдать осторожность при применении препарата Реасанз одновременно с вазодилатирующими и/или гипотензивными средствами.

*Нарушение функции почек

В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Реасанз у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м ), вопрос о применении препарата следует рассматривать лишь в случае, если предполагаемая польза от лечения превышает возможный риск.

*Повторное внутривенное введение

Повторное в/в введение препарата Реасанз пациентам с ОСН не изучалось.

*Иммуногенность

Антитела к серелаксину, были выявлены лишь у одного пациента с ОСН, получавшего серелаксин в виде непрерывной в/в инфузии длительностью до 48 часов; антитела не обладали нейтрализующей активностью.

В клинических исследованиях в других популяциях пациентов, у которых серелаксин применяли в виде непрерывной подкожной инфузии в течение по крайней мере 2 недель, антитела к серелаксину были выявлены у 43% пациентов. У пациентов с антителами к серелаксину равновесные концентрации серелаксина были выше, чем у пациентов без антител (в 1,8-3,7 раза), однако на профиле безопасности серелаксина это не отражалось. По данным исследования in vitro, антитела не обладали нейтрализующей активностью.

*Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами и т.п.)

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

*Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

По аминокислотной последовательности и структуре серелаксин идентичен пептидному гормону релаксину-2 человека, концентрация которого значительно повышается в системном кровотоке во время беременности по сравнению с его концентрацией во время менструального цикла, достигает максимума в первом триместре беременности и остается повышенной во втором и третьем триместрах беременности. Кроме того, гормон релаксин-2 присутствует в грудном молоке в период грудного вскармливания. В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Реасанз у беременных женщин с ОСН, а также у женщин в период грудного вскармливания, препарат может применяться во время беременности и в период грудного вскармливания только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

*Фертильностъ:

Данных о влиянии препарата Реасанз на фертильность нет.

Срок годности:

2 года.

Препарат не применять по истечении срока годности.

Условия хранения:

Хранить при температуре от 2 до 8 град.С в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 30.05.2014

Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ (Novartis Pharma Stein AG), Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения: Novartis Pharma AG, Швейцария

Формы выпуска: концентрат для приготовления раствора для инфузий 3.5 мл/3.5 мг/3.5 мл, флаконы

Условия отпуска: для лечебно-профилактических учреждений

Данные гос. регистрации: ЛП-002410 от 31.03.2014

Дата переоформления РУ: 18.11.2016

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 31.03.2019

Номер фармстатьи: ЛП 002410-310314

Производитель: Фармстандарт-УфаВИТА ОАО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Novartis Pharma AG, Швейцария

Формы выпуска: концентрат для приготовления раствора для инфузий 3.5 мл/3.5 мг/3.5 мл, флаконы

Условия отпуска: для лечебно-профилактических учреждений

Данные гос. регистрации: ЛП-002410 от 31.03.2014

Дата переоформления РУ: 18.11.2016

Состояние регистрационного удостоверения: дата аннулирования 25.04.2017

Номер фармстатьи: ЛП 002410-310314