Мекинист (Траметиниб)

Торговое название: Мекинист

Международное название: Траметиниб&

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор, противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Состав:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Наименование компонентов	Количество, мг
	0,5 мг	1 мг	2 мг
Действующее вещество
Траметиниба диметилсульфоксид (в пересчете на траметиниб)	0,5635 0,5	1,1270 1,0	2,2540 2,0
Вспомогательные вещества
Маннитол	95,47	101,51	106,95
Целлюлоза микрокристаллическая	36,25	38,75	41,25
Гипромеллоза 2910	7,25	7,75	8,25
Кроскармеллоза натрия	4,35	4,65	4,95
Натрия лаурил сульфат	0,017	0,034	0,068
Кремния диоксид коллоидный	0,010	0,020	0,040
Магния стеарат	1,09	1,16	1,24
Пленочная оболочка
Опадрай желтый 03В120006	4,35	-	-
Опадрай белый OY-S-28876	-	4,65	-
Опадрай розовый YS-1-14762-A	-	-	4,95
Общая масса единицы дозирования	149,35	159,65	169,95

Состав пленочной оболочки:

Цвет	Код Опадрай	Наименование компонентов	Количество, % (м/м)
Желтый	Опадрай	Гипромеллоза	63,00
		Титана диоксид	28,00
		Макрогол-400	7,00
		Краситель железа оксид желтый	2,00
Белый	Опадрай	Гипромеллоза	63,00
		Титана диоксид	30,00
		Макрогол-400	7,00
Розовый	Опадрай	Гипромеллоза	59,00
		Титана диоксид	31,04
		Макрогол-400	8,00
		Полисорбат-80	1,00
		Краситель железа оксид красный	0,96

Описание:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой "GS" на одном стороне и "TFC" - на другой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1,0 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой "GS" на одной стороне и "LНE" - на другой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,0 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой "GS" на одной стороне и "HMJ" - на другой.

Фармакодинамика:

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Монотерапия

Траметиниб - это обратимый, высокоселективный, аллостерический ингибитор активации митоген-активированных регулируемых внеклеточным сигналом киназы 1 (MEК1) и 2 (МЕК2). Белки MEК являются важными компонентами сигнального пути внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует MEК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует активацию MEK, вызванную геном BRAF, и ингибирует активность МЕК-киназы. Траметиниб ингибирует рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевое действие на моделях животных, имеющих меланому с мутацией гена BRAF V600.

Комбинация с дабрафенибом

Дабрафениб является мощным, селективным, АТФ-конкурентным ингибитором мутантных киназ гена BRAF V600, а также киназ BRAF дикого типа и CRAF. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в данном сигнальном пути, BRAF и MEK. Комбинация двух препаратов обеспечивает эффективное ингибирование проведения пролиферативного сигнала.

Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 in vitro и замедляет развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Траметиниб снижает уровень фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF и в моделях ксенотрансплантата меланомы.

У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям в опухолевых биомаркерах, включая ингибирование фосфорилированной ERK, ингибирование Ki67 (маркера пролиферации опухолевых клеток) и увеличение р27 (маркера апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2 мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями препарата, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути MEК.

Удлинение интервала QТ

Вероятность удлинения интервала QT при применении траметиниба оценивалась с использованием нелинейной модели со смешанными эффектами в рамках исследования первого применения у человека, проводившегося для установления связи между независимыми вручную определенными значениями интервала QTc и концентрациями траметиниба в плазме крови. Имеются данные 50 пациентов с 498 соответственными значениями QTc. Исходя из анализа кривой "концентрация-QTc", траметиниб не продемонстрировал явного потенциала к изменению интервала QTc. При среднем показателе максимальной концентрации в плазме (Cmax), наблюдаемом при применении рекомендуемой дозы 2 мг 1 раз в сутки, медиана значения QTc составила 2,2 мсек (90% доверительного интервала: 0,2; 4,0).

Фармакокинетика:

Всасывание

При приеме траметиниба внутрь медиана времени достижения максимальной концентрации составляет 1,5 ч после применения. Средняя абсолютная биодоступность однократной дозы 2 мг в виде таблеток составляет 72% относительно внутривенно (IV) вводимой микродозы. Увеличение экспозиции (Cmax и площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC)) после многократного применения было пропорционально дозе. После применения препарата в дозе 2 мг в сутки средние геометрические значения Cmax, AUC(0-t) и концентрации до применения составляли 22,2 нг/мл, 370 нг*ч/мл и 12,1 нг/мл, соответственно. Отношение "максимальная-минимальная концентрация" было низким (1,8). Вариабельность между пациентами была низкой (<28%). После применения однократной дозы траметиниба с калорийной, содержащей много жиров пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось снижение Cmax и AUC на 70% и 10% соответственно, в сравнении с применением натощак (см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

Траметиниб на 97,4% связывается с белками плазмы крови человека.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, деацетилирования с моно-окислением или в сочетании с такими путями биотранформации, как глюкуронирование. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (т.е., карбоксилэстераза 1b/c и 2), также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.

После применения однократной дозы меченого [14С]-траметиниба около 50% циркулирующего радиоактивного вещества представлено в виде исходного соединения. Однако, исходя из профиля метаболитов после многократного применения траметиниба, >/=75% связанного с препаратом вещества в плазме представлено исходным соединением.

Выведение

Траметиниб накапливается при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз в сутки со средним отношением накопления 6,0. Средний показатель конечного периода полувыведения составляет 127 ч (5,3 дня) после применения однократной дозы. Равновесная концентрация достигается к 15 дню.

После однократного приема внутрь радиоактивного меченого траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (<50%) в связи с большим периодом полувыведения. При приеме внутрь меченого [14С]-траметиниба было установлено, что экскреция через кишечник является основным путем выведения и составляет >80% выделенного радиоактивного вещества: экскреция почками составляет <19% выделенного радиоактивного вещества. Менее, чем 0,1% экскретируемой почками дозы было выделено в виде исходного соединения.

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

Дети

Исследований фармакокинетики траметиниба у детей не проводилось.

Пациенты пожилого возраста

Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику траметиниба.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с низким уровнем выведения траметиниба почками. Фармакокинетика траметиниба была описана методом популяционного фармакокинетического анализа при проведении клинических исследований траметиниба с участием 223 пациентов с легкой степенью нарушения функции почек и 35 пациентов со средней степенью нарушения функции почек. Ни легкая, ни средняя степень нарушения функции почек не оказывали влияние на экспозицию траметиниба (<6% в обеих группах). Данные о применении препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика траметиниба была описана с использованием популяционного фармакокинетического анализа с участием пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (по классификации Национального института рака), включенных в клинические исследования траметиниба. Оральный клиренс траметиниба и, следовательно, экспозиция траметиниба значимо не различались у пациентов с печеночной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении у пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции печени отсутствуют (см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние траметиниба на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты, и переносчики.

Данные, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что траметиниб, вероятно, не влияет на фармакокинетику других препаратов. Исходя из результатов исследований, проведенных in vitro, траметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Было выявлено, что траметиниб является in vitro ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором переносчиков ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, МАТЕ1, OATP1B1, ОАТР1В3, Pgp и BCRP. Однако, исходя из низкого уровня дозы и клинического значения системной экспозиции относительно показателей in vitro эффективности ингибирования или индукции, считается, что траметиниб не является ингибитором или индуктором этих ферментов или переносчиков in vivo. Многократное применение траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не оказывало влияния на Cmax и AUC дабрафениба, субстрата для CYP2C8 или CYP3A4, после его однократного применения.

Влияние других лекарственных препаратов на траметиниб

Данные, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что другие препараты, вероятно, не влияют на фармакокинетику траметиниба. Траметиниб не является субстратом для изоферментов CYP цитохрома или переносчиков BCRP, OATP1B1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОСТ1, MRP2 и МАТЕ1. Траметиниб деацетилируется с участием карбоксилэстераз, в литературе не описаны взаимодействия с лекарственными препаратами, связанные с конкуренцией за эстеразы. In vitro траметиниб является субстратом эффлюксного переносчика Pgp, но при этом отсутствует вероятность значимого влияния ингибирования данного переносчика, учитывая его выраженную способность к пассивному проникновению и высокую биодоступность. После сопутствующего применения траметиниба и дабрафениба - индуктора изофермента CYP3A4, Сmах и AUC траметиниба после повторного применения соответствовали экспозиции, наблюдаемой при его применении в виде монотерапии, что указывает на то, что индуктор изофермента CYP3A4 не оказывал влияние на экспозицию траметиниба.

Комбинация с дабрафенибом

Многократное совместное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки приводило к повышению Сmах дабрафениба на 16% и повышению AUC дабрафениба на 23%. При использовании популяционного фармакокинетического анализа предполагалось небольшое снижение биодоступности траметиниба, соответствующее снижению AUC на 12%, при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом.

Показания к применению:

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом:

для лечения пациентов с нерезектабельной или метастической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Траметиниб в виде монотерапии:

для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Траметиниб, в виде монотерапии, не продемонстрировал клинической активности у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при проведении предшествующей терапии ингибиторами BRAF.

Противопоказания:

Беременность и период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет;

окклюзия вен сетчатки (ОВС);

повышенная чувствительность к траметинибу или другим компонентам препарата.

С осторожностью:

Препарат Мекинист следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек, со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, а также с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка.

Режим дозирования:

Внутрь.

Подтверждение наличия мутации BRAF V600 с помощью зарегистрированного или валидированного теста необходимо для подбора пациентов для лечения препаратом Мекинист в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом.

При применении препарата Мекинист в комбинации с дабрафенибом, последний следует применять в дозах, указанных в разделе "Способ применения и дозы" инструкции по применению дабрафениба.

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Мекинист как в виде монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом составляет 2 мг внутрь 1 раз в сутки; при этом препарат следует запивать стаканом воды. Препарат Мекинист следует принимать как минимум за час до приема пищи или через 2 часа после. При применении препарата Мекинист в комбинации с дабрафенибом дозу препарата Мекинист следует принимать 1 раз в сутки каждый день в одно и то же время, вместе с утренней или вечерней дозой дабрафениба. При пропуске приема препарата Мекинист пропущенную дозу следует принимать только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 часов.

Модификация дозы

Монотерапия и применение в комбинации с дабрафенибом

При развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или отмена лечения (см. таблицу 1 и таблицу 2).

Таблица 1: Рекомендуемое правило снижения дозы препарата Мекинист

Уровень дозы	Доза препарата Мекинист
Начальная доза	один раз в сутки
1-е снижение дозы	1,5 мг один раз в сутки
2-е снижение дозы	1 мг один раз в сутки

Примечание: перед применением дабрафениба, следует ознакомиться с разделом "Способ применения и дозы" инструкции по применению дабрафениба.

Дозу препарата Мекинист, применяемого в режиме монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, не рекомендуется снижать до уровня менее 1 мг 1 раз в сутки.

Таблица 2. Схема модификации дозы препарата Мекинист

Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале СТС-АЕ)*	Модификация дозы
Степень 1 или степень 2 (переносимые)	Продолжение лечения в прежней дозе и контроль в соответствии с клиническими показаниями.
Степень 2 (непереносимые) или степень 3	Перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести нежелательных явлений не достигнет 0-1 степени. При возобновлении лечения рекомендовано снижение дозы на один уровень.
Степень 4	Отмена терапии или перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести нежелательных явлений не достигнет 0-1 степени. При возобновлении лечения рекомендовано снижение дозы на один уровень.

- * Степень тяжести нежелательных явлений оценивается по шкале Стандартных критериев тяжести нежелательных явлений (СТС-АЕ), версия 4,0.

В случае возникновения нежелательных явлений, связанных с применением препарата Мекинист в комбинации с дабрафенибом, следует одновременно снизить дозы обоих препаратов, прервать или полностью прекратить лечение, за исключением описанных ниже случаев.

Исключения, при которых рекомендована модификация дозы только дабрафениба:

лихорадка;

увеит.

Руководства по модификации дозы представлены в инструкции по применению дабрафениба.

Исключения, при которых необходима модификация дозы только траметиниба:

снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ);

окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС);

пневмонит и интерстициальная болезнь легких (ИБЛ).

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), дисфункция левого желудочка

Лечение препаратом Мекинист следует прервать, если у пациента наблюдается бессимптомное абсолютное снижение ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня, и показатель фракции выброса находится ниже нижней границы нормы (см. раздел "Особые указания"). При применении препарата Мекинист в комбинации с дабрафенибом, терапию дабрафенибом можно продолжать в той же дозе. При восстановлении ФВЛЖ, лечение препаратом Мекинист может быть возобновлено, но доза должна быть снижена на 1 уровень. Лечение следует проводить под строгим медицинским наблюдением.

При дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени или в случае повторного повышения ФВЛЖ лечение препаратом Мекинист отменяют без возможности возобновления.

Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС)

В случае постановки диагноза ОПЭС следует соблюдать схему модификации дозы траметиниба, описанную выше в Таблице 2 для нежелательных явлений 2-4 степени тяжести (непереносимых). при применении препарата Мекинист в комбинации с дабрафенибом коррекция дозы последнего не требуется (см. раздел "Особые указания").

Пневмонит и интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)

В случае возникновения пневмонита следует соблюдать схему модификации дозы только для препарата Мекинист, описанную выше в Таблице 2; модификация дозы дабрафениба при его применении в комбинации с траметинибом не требуется.

Лечение лихорадки

При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом следует прервать терапию дабрафенибом, если температура тела пациента >/=38,5град.С; лечение траметинибом следует продолжать в той же дозе. Необходимо начать применение жаропонижающих препаратов, таких как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Пациентов необходимо обследовать на предмет наличия признаков и симптомов инфекции (см. раздел "Особые указании").

После разрешения лихорадки лечение дабрафенибом можно возобновить в комбинации с профилактическим применением жаропонижающих препаратов:

в той же дозе;

или со снижением дозы на один уровень, если лихорадка рецидивирует и/или сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, артериальную гипотензию или почечную недостаточность.

В случае неэффективности жаропонижающих препаратов следует рассмотреть возможность приема внутрь кортикостериодов.

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

Дети

Безопасность и эффективность препарата Мекинист у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС))

Если при проведении терапии препаратом Мекинист пациенты сообщают о вновь появившихся расстройствах зрения, таких как снижение остроты зрения, нечеткость зрения или потеря зрения, рекомендуется незамедлительно провести офтальмологическое обследование. У пациентов с диагнозом ОВС следует полностью прекратить лечение препаратом Мекинист. Если диагностировано ОПЭС, необходимо соблюдать схему модификации дозы препарата Мекинист, приведенную ниже в Таблице 3 (см. раздел "Особые указания").

Таблица 3 Рекомендации по модификации дозы препарата Мекинист при ОПЭС

ОПЭС 1 степени	Продолжать лечение с ежемесячной оценкой состояния сетчатки до исчезновения изменений. Если ОПЭС прогрессирует, необходимо следовать приведенным ниже указаниям и воздержаться от приема препарата Мекинист на период времени до 3 недель.
ОПЭС 2-3 степени	Отменить препарат Мекинист на период времени до 3 недель.
ОПЭС 2-3 степени, которая улучшается до 0-1 степени ОПЭС в течение 3 недель	Возобновить прием препарата Мекинист в более низкой дозе (снижение на 0,5 мг) или прекратить прием у пациентов, принимающих препарат Мекинист в дозе 1 сутки.
ОПЭС 2-3 степени, которая не улучшается, как минимум, до 1 степени ОПЭС в течение 3 недель	Полностью прекратить лечение препаратом Мекинист.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

Следует отменить лечение препаратом Мекинист у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в том числе, у пациентов, у которых наблюдаются вновь появившиеся или прогрессирующие легочные симптомы и изменения, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до проведения клинического обследования. У пациентов с диагнозом ИБЛ или пневмонит, связанных с проводимым лечением, следует полностью прекратить лечение препаратом Мекинист.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется. При легкой или средней степени нарушения функции почек влияние на фармакокинетику траметиниба незначительное (см. подраздел "Фармакокинетика"). Данные по применению препарата Мекинист у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют, следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена. Следует с осторожностью применять препарат Мекинист у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой степенью нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа клиренс траметиниба после применения внутрь и, следовательно, его экспозиция значимо не различались у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени и пациентов с нормальной функцией печени (см. подраздел "Фармакокинетика").

Клинические данные по применению препарата Мекинист у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени отсутствуют, следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена. Следует с осторожностью применять препарат Мекинист у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.

Побочные действия:

ДАННЫЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Монотерапия препаратом Мекинист

Безопасность при монотерапии траметинибом оценивали в смешанной популяции из 329 пациентов с метастатической меланомой, принимавших траметиниб внутрь в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Из этих пациентов 211 человек получали траметиниб для лечения меланомы с мутацией гена BRAF в рамках рандомизированного открытого исследования. Наиболее частые нежелательные реакции (>/=20%) при применении траметиниба: сыпь, диарея, утомляемость, периферический отек, тошнота и акнеформный дерматит. В клинических исследованиях траметиниба проводилось симптоматическое лечение таких нежелательных реакций, как диарея и сыпь (см. раздел "Способ применения и дозы").

Нежелательные реакции указаны ниже в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и <1/10), нечасто (>/=1/1 000 и <1/100). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто:	фолликулит, паронихия, инфекционное поражение глубоких слоев кожи и подкожной ткани (целлюлит), пустулезная сыпь.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто:	анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто:	повышенная чувствительность. Может проявляться такими симптомами, как лихорадка, сыпь, повышенные показатели печеночных проб и нарушения зрения.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Часто:	обезвоживание.
Нарушения со стороны органа зрения
Часто:	нечеткость зрения, периорбитальный отек, нарушение зрения.
Нечасто:	хориоретинопатия, окклюзия вен сетчатки, отек диска зрительного нерва, отслойка сетчатки.
Нарушения со стороны сердца
Часто:	дисфункция левого желудочка, снижение фракции выброса.
Нечасто:	сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто:	повышение артериального давления, кровотечение. Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, определенные как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом.
Часто:	лимфатический отек.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто:	кашель, одышка.
Часто:	носовое кровотечение, пневмонит.
Нечасто:	интерстициальная болезнь легких.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:	диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту.
Часто:	стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто:	повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто:	сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, зуд, алопеция.
Часто:	шелушение кожи, эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, трещины
	на коже.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто:	повышение активности креатинфосфокиназы в крови.
Нечасто:	рабдомиолиз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто:	утомляемость, периферический отек, лихорадка.
Часто:	отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом

Безопасность терапии траметинибом в комбинации с дабрафенибом была оценена в 2 рандомизированных исследованиях фазы III у пациентов с нерезектабельной пли метастатической меланомой с мутацией гена BRAF, которые получали траметиниб в дозе 2 мг внутрь 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг внутрь 2 раза в сутки. Наиболее часто встречающиеся нежелательные реакции (>/=20%), возникшие при комбинированной терапии траметинибом и дабрафенибом, включают лихорадку, утомляемость, тошноту, головную боль, озноб, диарею, сыпь, артралгию, артериальную гипертензию, рвоту и кашель.

В Таблице 4 указаны нежелательные реакции, зарегистрированные при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом в рамках рандомизированного двойного слепого исследования фазы III МЕK115306 (N = 209), объединенные данные по безопасности, полученные в исследования МЕK115306 (N = 209) и в рамках рандомизированного открытого исследовании фазы III МЕК116513 (N = 350).

Частота встречаемости была определена следующим образом: очень часто (>/=1/10), часто (>/= 1/100 и <1/10), нечасто (>/=1/1 000 и <1/100).

Частота встречаемости нежелательных реакций при терапии траметинибом в комбинации с дабрафенибом, зарегистрированных в двух рандомизированных исследованиях фазы III, МЕK115306 и МЕK116513

	Классификации частоты
	МЕK115306 (COMBI-d) N = 209	Объединенные данные МЕK115306 и МЕK116513 n = 559
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекции мочевыводящих путей	очень часто	часто
Назофарингит	очень часто	очень часто
Панникулит	часто	часто
Фолликулит	часто	часто
Паронихия	часто	часто
Пустулезная сыпь	часто	часто
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Плоскоклеточный рак кожи (ПРК), включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома	часто	часто
Папиллома, в том числе папиллома кожи	часто	часто
Себорейный кератоз	часто	часто
Акрохордон (мягкая бородавка)	часто	нечасто
Новый случай первичной меланомы	нечасто	нечасто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения	очень часто	часто
Анемия	часто	часто
Тромбоцитопения	часто	часто
Лейкопения	часто	часто
Нарушения со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность	нечасто	нечасто
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита	очень часто	очень часто
Обезвоживание	часто	часто
Гипергликемия	часто	часто
Гипонатриемия	часто	часто
Гипофосфатемия	часто	часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	очень	очень
	часто	часто
Головокружение	очень часто	очень часто
Нарушения со стороны органа зрения
Нечеткость зрения	часто	часто
Нарушение зрения	часто	часто
Хориоретинопатия	нечасто	нечасто
Увеит	нечасто	нечасто
Отслойка сетчатки	нечасто	нечасто
Периорбитальный отек	нечасто	нечасто
Нарушения со стороны сердца
Снижение фракции выброса	часто	часто
Дисфункция левого желудочка	не зарегистрировано	нечасто
Сердечная недостаточность	не зарегистрировано	нечасто
Нарушения со стороны сосудов
Гипертензия	очень часто	очень часто
Кровотечение	очень часто	очень часто
Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, определенные как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом.
Гипотензия	часто	часто
Лимфатический отек	нечасто	нечасто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель	очень часто	очень часто
Одышка	часто	часто
Пневмонит	нечасто	нечасто
Интерстициальная легочная болезнь	не зарегистрировано	нечасто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Боль в животе	очень часто	очень часто
Запор	очень часто	очень часто
Диарея	очень часто	очень часто
Тошнота	очень часто	очень часто
Рвота	очень часто	очень часто
Сухость во рту	часто	часто
Стоматит	часто	часто
Панкреатит	нечасто	нечасто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение активности аланинаминотрансферазы	очень часто	очень часто
Повышение активности аспартатаминотрансферазы	очень часто	очень часто
Повышение активности щелочной фосфатазы в крови	часто	часто
Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы	часто	часто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Сухость кожи	очень часто	очень часто
Зуд	очень часто	очень часто
Сыпь	очень часто	очень часто
Акнеформный дерматит	очень часто	часто
Эритема	часто	часто
Актинический кератоз	часто	часто
Ночная потливость	часто	часто
Гиперкератоз	часто	часто
Алопеция	часто	часто
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии	часто	часто
Гипергидроз	часто	часто
Повреждения кожи	часто	часто
Паникулит	часто	часто
Поверхностные трещины на коже	часто	часто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Артралгия	очень часто	очень часто
Миалгия	очень часто	очень часто
Боль в конечностях	очень часто	очень часто
Мышечные спазмы	часто	часто
Повышение активности креатинфосфокиназы в крови	часто	часто
Рабдомиолиз	не зарегистрировано	нечасто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Почечная недостаточность	нечасто	часто
Нефрит	нечасто	нечасто
Острая почечная недостаточность	не зарегистрировано	нечасто
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Утомляемость	очень часто	очень часто
Периферический отек	очень часто	очень часто
Лихорадка	очень часто	очень часто
Озноб	очень часто	очень часто
Астения	очень часто	очень часто
Воспаление слизистых оболочек	часто	часто
Гриппоподобный синдром	часто	часто
Отек лица	часто	часто

ПОСТРЕГИСТРАЦИОННЫЕ ДАННЫЕ

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы во время пострегистрационного применения препарата Мекинист. Они представляют собой реакции, описанные в спонтанных сообщениях, а также серьезные нежелательные явления из реестров исследований, спонсированных исследователем, клинико-фармакологических исследований и исследований при применении по незарегистрированным показаниям.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.

Редко: рабдомиолиз.

Передозировка:

Симптомы и признаки

В клинических исследованиях случаев применения препарата Мекинист в дозах, превышающих 4 мг 1 раз в сутки, зарегистрировано не было. В рамках клинических исследований оценивались дозы до 4 мг при приеме внутрь 1 раз в сутки и нагрузочные дозы 10 мг при приеме внутрь 1 раз в сутки в течение 2-х последовательных дней.

Лечение

Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального токсикологического центра, где применимо. Специфического лечения передозировки траметиниба не существует. При необходимости следует проводить поддерживающее лечение при надлежащем наблюдении. Гемодиализ не увеличивает выведение по причине высокого связывания траметиниба с белками плазмы крови.

Взаимодействие:

МОНОТЕРАПИЯ

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, по всей вероятности опосредованного гидролитическими ферментами эстеразами (например, карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия. Сопутствующее применение индукторов изофермента CYP3A4 не влияло на экспозицию траметиниба при многократном применении (см. подраздел "Фармакокинетика"),

Исходя из данных, полученных in vitro и in vivo, траметиниб значимо не влияет на фармакокинетику других лекарственных препаратов через взаимодействия с изоферментами CYP цитохрома или переносчиками (см. подраздел "Фармакокинетика").

КОМБИНАЦИЯ ТРАМЕТИНИБА С ДАБРАФЕНИБОМ

Многократное совместное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не приводило к клинически значимым изменениям Сmax и AUC дабрафениба или траметиниба.

Информация о взаимодействии дабрафениба с другими лекарственными препаратами указана в инструкции по применению дабрафениба.

Особые указания:

Валидированный тест на подтверждение наличия мутации BRAF V600

Безопасность и эффективность препарата Мекинист не оценивали у пациентов, с отсутствием мутации BRAF V600.

В клиническом исследовании с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, не проводили сравнение эффективности монотерапии траметинибом и монотерапии ингибитором BRAF. На основании перекрестного сравнения исследований, данные по общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования предположительно демонстрируют сходную эффективность траметиниба и ингибитора BRAF. Вместе с тем, общая частота ответов была ниже у пациентов, получавших лечение траметинибом, по сравнению с частотой ответов у пациентов, получавших лечение ингибиторами BRAF.

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка

Имеются сообщения о снижении ФВЛЖ при применении препарата Мекинист (см. раздел "Побочное действие". В клинических исследованиях медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ, у пациентов, получавших лечение препаратом Мекинист в режиме монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составила от 2 до 4-5 месяцев. Следует применять с осторожностью препарат Мекинист у пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка. Следует оценивать ФВЛЖ у всех пациентов перед назначением препарата Мекинист. Рекомендуется проводить периодический контроль в течение 8 недель после начала лечения. Следует продолжать оценку ФВЛЖ в процессе лечения в зависимости от клинической ситуации (см. раздел "Способ применения и дозы").

Артериальная гипертензия

При применении препарата Мекинист у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения артериального давления (см. раздел "Побочное действие"). Следует измерять артериальное давление перед назначением и далее во время лечения препаратом Мекинист, а также, по мере необходимости, контролировать гипертензию при помощи стандартной терапии.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пиевмонит

В исследовании фазы III у 2,4% пациентов, получавших лечение препаратом Мекинист, развивались ИБЛ или пневмонит; всем пяти пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (диапазон: от 60 до 172 дней).

Следует воздерживаться от применения препарата Мекинист у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в том числе, у пациентов, у которых наблюдаются вновь возникшие или прогрессирующие легочные симптомы, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до проведения обследования. У пациентов с диагнозом ИБЛ или пневмонит, связанных с проводимым лечением, следует полностью прекратить лечение препаратом Мекинист (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").

Кровотечение

Кровотечения, включая тяжелые, были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение траметинибом в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом (см. раздел "Побочные действия". У трех из 209 пациентов (1%), получавших лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом в исследовании фазы III, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом.

Рабдомиолиз

У пациентов, принимавших препарат Мекинист, были описаны случаи рабдомиолиза. В некоторых случаях пациенты могли продолжать прием препарата Мекинист. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение применения препарата Мекинист. Признаки и симптомы рабдомиолиза должны являться основанием для обследования и соответствующего лечения (см. раздел "Побочное действие").

Нарушение зрения

При применении препарата Мекинист наблюдались нарушения зрения, включая хориоретинопатию, отслойку пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) и окклюзию вен сетчатки (ОВС). В клинических исследованиях препарата Мекинист сообщалось о таких симптомах, как нечеткость зрения, снижение остроты зрения, и других реакциях со стороны органов зрения (см. раздел "Побочное действие"). Препарат Мекинист не рекомендуется применять у пациентов с ОВС.

Перед началом и в процессе лечения препаратом Мекинист следует проводить тщательное офтальмологическое обследование, если это продиктовано клинической необходимостью. Если пациент сообщает о каких-либо нарушениях зрения, возникших в процессе лечения препаратом Мекинист, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. При выявлении нарушений со стороны сетчатки незамедлительно следует прервать лечение препаратом Мекинист и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки глаза. При выявлении ОПЭС следует придерживаться схемы модификации дозы, указанной в таблице 3 (см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с ОВС лечение препаратом Мекинист следует полностью прекратить.

Сыпь

В клинических исследованиях препарата Мекинист сыпь наблюдалась приблизительно у 60% пациентов при монотерапии и у 30% пациентов при применении в комбинации с дабрафенибом (см. раздел "Побочное действие"). В большинстве случаев сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы.

Тромбоз глубоких вен (ТГВ)/эмболия легочной артерии (ЭЛА)

ТГВ и ЭЛА могут развиваться при применении траметиниба в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. В случае развития у пациента симптомов ЭЛА или ТГВ ему следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом: см. раздел "Особые указания" инструкции по применению дабрафениба.

Лихорадка: лихорадка была зарегистрирована в клинических исследованиях с применением траметиниба. Частота встречаемости и степень тяжести лихорадки повышаются при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом (см. раздел "Побочное действие"). У пациентов, получавших дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки, у которых развилась лихорадка, около половины первых эпизодов лихорадки возникли в течение первого месяца терапии. Приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, наблюдалось 3 и более эпизодов лихорадки. Лихорадка может сопровождаться сильной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, что в некоторых случаях может привести к острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых явлений лихорадки следует контролировать уровень сывороточного креатинина и другие показатели функции почек.

Наблюдались эпизоды тяжелой неинфекционной лихорадки. В клинических исследованиях показана эффективность применения в данной ситуации поддерживающей терапии, коррекции дозы или прерывания лечения.

Рекомендации по ведению пациентов с лихорадкой представлены в разделах "Способ применения и дозы", "Модификация дозы".

Нарушения со стороны печени

В клинических исследованиях с применением препарата Мекинист были отмечены нежелательные реакции со стороны печени. Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения препаратом Мекинист. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел "Побочное действие").

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку биотрансформация и выделение с желчью является основным путем выведения траметиниба, у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени применять препарат Мекинист следует проводить с осторожностью (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ, ВЛИЯНИЕ НА ФЕРТИЛЬНОСТЬ

Фертильность

Данные о влиянии препарата Мекинист на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самок. Препарат Мекинист может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека.

Беременность

Контролируемые клинические исследования по применению препарата Мекинист у беременных женщин не проводились. Исследования на животных с применением препарата Мекинист продемонстрировали репродуктивную токсичность. Препарат Мекинист не рекомендуется применять беременным женщинам или женщинам в период грудного вскармливания. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в ходе лечения и в течение 4 месяцев после отмены препарата Мекинист. Если траметиниб в комбинации с дабрафенибом или без него применяется во время беременности, или если беременность наступила в период приема препарата Мекинист в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста, которые получают лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, следует сообщить, что дабрафениб может снизить эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем необходимо использовать альтернативный метод контрацепции, например, барьерные методы.

Период грудного вскармливания

Нет данных о выделении препарата Мекинист с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии препаратом Мекинист с учетом важности приема препарата для матери.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Исследования по влиянию траметиниба на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. Фармакологические свойства траметиниба свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных реакций траметиниба.

Срок годности:

18 месяцев.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

При температуре от 2 до 8град.С, в защищенном от света и влаги месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 29.03.2016

Производитель: Глаксо Вэллком С.А. (Glaxo Wellcome S.A.), Испания

Владелец регистрационного удостоверения: ГлаксоСмитКляйн Трейдинг ЗАО, Россия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 0.5 мг, флаконы полиэтиленовые; таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0.5 мг, 1.0 мг, 2.0 мг (флакон) 7/30 х 1 (пачка картонная); таблетки покрытые пленочной оболочкой 0.5 мг, флаконы

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-002945 от 06.04.2015

Дата переоформления РУ: 24.11.2016

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 06.04.2020

Номер фармстатьи: ЛП 002945-060415, ЛП 002945-241116