Викейра Пак (Дасабувир, Омбитасвир +Паритапревир +Ритонавир)

Торговое название: Викейра Пак

Международное название: Дасабувир, Омбитасвир+Паритапревир+Ритонавир&

Фармакологическая группа: противовирусное средство

Состав:

1 таблетки дасабувира (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг) содержит:

Активное вещество: дасабувир натрия моногидрат (в пересчете на дасабувир) -- 270.26 мг (250 мг).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (типа Avicel PH1101)-103,04 мг, целлюлоза микрокристаллическая (типа Avicel PH I02)--104.72 мг, лактозы моногидрат - 47,30 мг, коповидон - 101,35 мг, кроскармеллоза натрия - 33.78 мг, кремния диоксид коллоидный - 4.05 мг, магния стеарат - 11.15 мг.

Пленочное покрытие: Опадрай II бежевый (Opadry II Beige) - 21,00 мг (поливиниловый спирт (40,00%), титана диоксид (21.55%), макрогол 3350 (20.20%), тальк (14.80%), железа оксид желтый (3.00%), железа оксид красный (0.35 %), железа оксид черный (0.10 %)).

1 таблетка омбитасвир + паритапревир + ритонавир (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12.5 мг + 75 мг + 50 мг) содержит:

Активные вещества: омбитасвир гидрат (1 : 4,5) (в пересчете на омбитасвир) - 13,6 мг (12,5 мг);

паритапревир дигидрат (в пересчете на паритапревир) - 78.5 мг (75,0 мг);

ритонавир - 50,0 мг.

Вспомогательные вещества: коповидон - 849.2 мг. D-альфа-токоферола макрогола сукцинат -42,5 мг, кремния диоксид коллоидный - 10,8 мг, пропиленгликоля монолаурат - 10.0 мг, сорбитана лаурат - 33.3 мг.

пленочное покрытие: Опадрай II розовый (Opadry II Pink) - 32,5 мг (поливиниловый спирт (46,94%), макрогол 3350 (23,70%), тальк (17.36 %), титана диоксид (11.90 %), железа оксид красный (0.10 %)).

Описание:

Дасабувир - овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета с гравировкой "AV2" на одной стороне.

Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир - продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета с гравировкой "AV1" на одной стороне.

Фармакодинамика:

Механизм действия

Пpeпapaт Викейра Пак сочетает в себе три противовирусных вещества прямого действия для лечения вирусного гепатита С (ВГС) с различными механизмами действия и с непересекающимися профилями резистентности, что позволяет бороться с вирусом гепатита С на разных этапах его жизненного цикла, и ритонавир.

*Дасабувир

Дасабувир является ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса, кодируемой геном NS5B, которая необходима для репликации вирусного генома. Согласно биохимическим исследованиям, дасабувир ингибпрует полимеразную активность NS5I3 ферментов рекомбинантного генотипа 1а и lb ВГС со значениями IC50 2,8 и 10,7 нМ, соответственно.

*Омбитасвир

Омбитасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, необходимого для репликации вируса. В исследованиях на репликонных клеточных культурах значения EC50 для омбитасвира составляли 14,1 и 5,0 пМ для генотипов 1а и lb ВГС соответственно.

*Паритетревир

Паритапревир является ингибитором протеазы ВГС NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодированного полипротеина ВГС (в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. Согласно биохимическому анализу, паритапревир ингибируст протсолитическую активность протеазы NS3/4A рекомбинантного генотипа ВГС 1а и lb со значениями IC50 0,18 и 0.43 нМ соответственно.

*Ритонавир

Ритонавир не обладает противовирусной активностью в отношении ВГС. Ритонавир выступает как фармакокинетический усилитель, который увеличивает пиковую концентрацию паритапревира в плазме крови и концентрацию паритапревира, измеряемую непосредственно перед приемом его очередной дозы, и увеличивает общую экспозицию препарата (т.е. площадь под кривой "концентрация-время").

Фармакокинетика:

Фармакокинетические свойства комбинированного применения: омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира были оценены у здоровых взрослых и у пациентов с хроническим гепатитом С. В Таблице 1 отражены средние значения Сmax (максимальная концентрация) и AUC (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") омбитасвира/паритапревира/ритонавира 25/150/100 мг при приеме один раз в день в сочетании с дасабувиром 250 мг два раза в день, полученные у здоровых добровольцев после приема нескольких доз с пищей.

Таблица 1. Среднее геометрическое Сmax AUC нескольких доз омбитасвира/паритапревира/ритонавира 25/150/100 мг при приеме одни раз и день в сочетании с дасабувиром 250 mi два раза в день во время приема пищи у здоровых добровольцев

	Cmax (нг/мл)	AUC (нг *ч/мл)
Дасабувир	1030	6840
Омбитасвир	127	1420
Паритапревир	1470	6990
Ритонавир	1600	9470

Всасывание:

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир всасываются после приема внутрь при среднем Тmax (время наступления максимальной концентрации) от 4 до 5 ч. Экспозиция омбитасвира и дасабувира увеличивается пропорционально дозе, в то время как экспозиция паритапревира и рнтонавира увеличивается более, чем пропорционально дозе. Коэффициент кумуляции омбитасвира и дасабувира минимален, в то время как для рнтонавира и паритапревира он составляет от 1,5 до 2. Фармакокинстическая равновесная концентрация для комбинации достигается примерно через 12 дней применения.

Влияние пищи на всасывание:

Омбитасвир/паритаиревир/ритонавир и дасабувир следует принимать с пищей. При проведении всех клинических исследований омбитасвир/gаритапревир/ритонавир и дасабувир принимались во время приема пищи.

Прием с пищей увеличивает экспозицию (AUC) омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира почти на 82%. 211 %. 49% и 30%. соответственно, по отношению к приему натощак. Увеличение экспозиции было одинаковым независимо от типа пищи (например. еды с высоким содержанием жира по сравнению с умеренно жирной пищей) или калорийности (приблизительно 600 ккал по сравнению с 1000 ккал). Чтобы биодоступность была максимальной, препарат Викейра Пак следует принимать во время еды. независимо от жирности или калорийности пищи.

Распределение

-Омбитасвир/паритаиревир/ритоиавир и дасабувир активно связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови практически не изменяется у больных с почечной или печеночной недостаточностью. Соотношение концентраций в крови и плазме крови у человека составляет от 0,6 до 0,8. что указывает на то, что паритапревир, омбитасвир и дасабувир преимущественно распределяются в плазме крови. Паритапревир примерно на 97-98,6 % связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0.08 мкг/мл до 8 мкг/мл. Ритонавир более чем на 99% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0.007 мкг/мл до 22 мкг/мл. Омбитасвир приблизительно на 99.9% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,09 мкг/мл до 9 мкг/мл.

-Дасабувир более чем на 99,9% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,05 мкг/мл до 5 мкг/мл. В исследованиях на животных концентрация паритапревира в печени была значительно выше по сравнению с концентрацией в плазме крови (например, соотношение в печени и в плазме крови более чем 300:1 у мышей). Данные исследований in vitro указывают на то. что паритапревир является субстратом для печеночных транспортеров OATP1B1 и OATP1B3.

Метаболизм и выведение

Метаболизм и выведение препарата Викейра Мак изучались с помощью паритапревира, омбитасвира, ритонавира и дасабувира (меченных изотопом углерода С14). Методы радиоизотопной диагностики основаны на обнаружении, регистрации и измерении излучений радиоактивных изотопов. Эти методы позволяют исследовать всасывание, передвижение в организме, накопление в отдельных тканях, биохимические превращения и выделение из организма исследуемых веществ.

-Дасабувир

Дасабувир преимущественно метаболизирустся изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени -- изоферментом CYP3A. После приема 400 мг дасабувира (меченного изотопом углерода С14) у людей дасабувир в неизменном виде был основным компонентом (приблизительно 60 %); в плазме крови обнаружены семь метаболитов дасабувира. Наиболее распространенным метаболитом в плазме стал Ml, который составил 21 % от AUC и in vitro проявил те же свойства в отношении ВГС генотипа 1, что и исходный препарат.

-Омбитасвир

Омбитасвир метаболизирустся посредством амидного гидролиза с последующим окислительным метаболизмом. После приема разовой дозы 25 мг омбитасвира (меченного изотопом углерода С14) без приема других препаратов, па исходный препарат, не претерпевший изменений, приходилось 8,9% от общего объема в плазме крови: в общей сложности было обнаружено 13 метаболитов в плазме. Эти метаболиты не обладают противовирусной или какой-либо другой фармакологической активностью.

-Паритапревир

Паритапревир метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5. После приема разовой пероралыюй дозы 200/100 мг паритапревира (меченного изотопом углерода С14)/ритонавира, исходный препарат был основным циркулирующим компонентом, составляя примерно 90 % в плазме крови. В плазме крови выявлено не менее 5 незначительных метаболитов паритапревира. что соответствует примерно 10 %. Эти метаболиты не обладают противовирусной активностью.

-Ритонавир

Ритонавир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A и в меньшей степени изоферментом CYP2D6. Почти вся радиоактивность плазмы крови после однократной дозы перорального раствора 600 мг ритонавира (меченного изотопом углерода С14) в организме человека была связана с неизмененным ритонавиром.

Выведение

-Дасабувир

После приема дасабувира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром. средний период полувыведения дасабувира составил около 5.5-6 часов. После приема 400 мг дасабувира (меченного изотопом углерода С14), около 94.4% изотопов было обнаружено в кале и незначительное количество (около 2 %) в моче.

-Омбитасвир

После приема омбитасвира/паританревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний период полувыведеиня омбитасвира составил около 21-25 часов. После приема 25 мг омбитасвира (меченного изотопом углерода С14), около 90,2 % изотопов было обнаружено в кале и незначительное количество (1.91 %) в моче.

-Паритапревир

После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний период полувыведения паритапревира из плазмы крови составил около 5,5 часов. После совместного применения 200 мг паритапревира (меченного изотопом углерода С14) со 100 мг ритонавира. около 88 % изотопов было обнаружено в кале и незначительное количество (8,8 %) в моче.

-Ритонавир

После приема омбитасвира/паританревира/ритонавнра, средний период полувыведения ритонавира из плазмы составил около 4 часов. После приема 600 мг ритонавира (меченного изотопом углерода С14) в виде раствора для приема внутрь - 86.4% изотопов было обнаружено в кале и 11,3 % от дозы - в моче.

Особые группы пациентов

*Возраст:

-Пожилые пациенты

Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак у пожилых пациентов.

-Дети

Фармакокинетика препарата Викейра Пак у пациентов детского возраста не исследована.

*Пол и вес:

Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак в зависимости от пола или массы тела.

*Раса и этническая принадлежность

Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак в зависимости от расы и этнической принадлежности.

*Нарушение функции печени

Изменения экспозиции омбитасвира, паритаиревира, дасабувира и ритонавира у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не являются клинически значимыми. Не требуется изменять дозу препарата Викейра Пак у инфицированных ВГС пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности.

Фармакокинетика комбинации 200 мг паритаиревира, 100 мг ритонавира. 25 мг омбитасвира и 400 мг дасабувира оценивали у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью), средней (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пыо) степенью печеночной недостаточности. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности Сmax и AUC паритаиревира, ритонавира и омбитасвира снизились на 29-48 %, 34-40 % и до 8 % соответственно, средние значения Сmax и AUC для дасабувира были на 17-24 % выше.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности средние значения Сmax и AUC для паритапревира были увеличены на 26-62 %, для омбитасвира и ритонавира средние Сmax и AUC снижены на 29-30 % и 30-33 %, соответственно; среднее значение Сmax и AUC дасабувира были снижены на 16-39%. Безопасность и эффективность препарата Викейра Пак у ВГС-инфицированных пациентов с нарушениями печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пыо) не установлена; однако согласно данным исследований по фармакокинетике препарата Викейра Пак, корректировки дозы вероятнее всего не потребуется.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности средние значения Сmax и AUC паритапрекира и дасабувира увеличились в 3,2-9,5 раза и 0,3-3,3 раза соответственно, средние значения Сmax ритонавира были на 35% ниже, a AUC на 13% выше, значения Сmax и AUC омбитасвира снизились на 68% и 54 % соответственно. Таким образом, препарат Викейра Пак нельзя применять при тяжелой степени печеночной недостаточности.

*Нарушение функции почек

Изменение экспозиции паритапревира, омбитасвира, дасабувира и ригонавира у пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью клинически незначимо: следовательно, для инфицированных гепатитом С пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью изменение дозы препарата Викейра Пак не требуется. Фармакокинетику комбинации 25 мг омбитасвира, 150 мг паритапревира и 100 мг ригонавира с 400 мг дасабувира или без него оценивали у пациентов с легкой (клиренс креатинина от 60 до 89 мл/мин), средней (клиренс креатинина от 30 до 59 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина от 15 до 29 мл/мин) степенью почечной недостаточности.

По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности значения Сmax и AUC для паритапревира были сопоставимыми (до 19% выше), средние значения Сmax и AUC для омбитасвира были сопоставимы (до 7% ниже), средние значения Сmax и AUC для ритонавира были выше на 26-42 %, а для дасабувира средние Сmax и AUC выше на 5-21 %.

По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов со средней степенью почечной недостаточности значения Сmax были сопоставимыми (увеличение менее 1 %), а значения AUC были на 33 % выше, средние значения Сmax и AUC для омбитасвира были сопоставимыми (до 12 % ниже), для ритонавира средние значения Сmax и AUC были выше на 48-80 %, для дасабувира средние значения Сmax и AUC были выше на 9-37 %. По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности средние значения Сmax для паритапревира были сопоставимыми (увеличение менее 1 %) и значения AUC были на 45 % выше, для омбитасвира средние значения Сmax и AUC были сопоставимыми (до 15 % ниже), для ритонавира средние значения Сmax и AUC были на 66-114 % выше, а также для дасабувира средние значения Сmax и AUC были выше на 12-50 %.

Показания к применению:

Хронический гепатит С генотипа 1, включая пациентов с компенсированным циррозом печени, в сочетании с рибавирипом или без него.

Противопоказания:

*Гиперчувствительность к омбитасвиру, паритапревиру, ритонавиру, дасабувиру или любым вспомогательным веществам препарата.

*Известная гиперчувствительность к ритонавиру (например, токсический эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона).

*Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью).

*Противопоказания к применению рибавирина (при совместном применении препарата Викейра Пак и рибавирина). Для получения информации о противопоказаниях к применению рибавирина необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.

*Применение рибавирина у женщин во время беременности, а также у мужчин, чьи партнерши беременны.

*Одновременное применение препаратов, повышение концентрации которых в плазме крови может привести к серьезным побочным реакциям и клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A.

*Одновременное применение препаратов, являющихся мощными ингибиторами CYP2C8 (так как это может привести к существенному повышению концентрации дасабувира в плазме крови и риску удлинения интервала QT).

*Одновременное применение препаратов - мощных индукторов изофермента CYP3A (может существенно снижать концентрации паритапревира, омбитасвира и дасабувира в плазме крови).

*Одновременное применение препаратов. являющихся мощными индукторами изофермента CYP2C8 (так как это может привести к существенному снижению концентрации дасабувира в плазме крови).

*Одновременное применение с препаратами:

-алфузозин;

-карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал;

-эфавиренз;

-алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидропрготамин. эргометрин, метилэргометрин);

-гемфиброзил, ловастатин, симвастатин;

-мидазолам и триазолам (в лекарственных формах для приема внутрь);

-пимозид;

-рифампицин;

-сальметерол;

-препараты зверобоя (Зверобой продырявленный, Hypericum perforatum);

-силденафил (при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии);

-рилпивирин;

-лопинавир/ритопавир;

-даруиавир/ритонавир;

-препараты, содержащие этинилэстрадиол (например, комбинированные пероральные контрацептивы);

-атазанавир/ритонавир в фиксированной комбинации

*Детский возраст до 18 лет.

*Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

Совместное применение препарата Викейра Пак и флутиказона, или других глюкокортикостероидов, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4. Совместное применение с антиаритмическими препаратами. Печеночная недостаточность средней степени тяжести.

Режим дозирования:

Внутрь. Препарат Викейра Мак следует принимать во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи.

Рекомендуемая доза препарата Викейра Пак включает две таблетки омбитасвира/паритапревира/ритонавнра 12,5/75/50 мг один раз к день (утром) и одну таблетку дасабувира 250 мг два раза в день (утром и вечером). У некоторых групп пациентов препарат Викейра Пак используется в комбинации с рибавирином (см. Таблицу I). В Таблице I приведены рекомендуемые схемы лечения и продолжительность терапии в зависимости от группы пациентов.

Таблица 1. Схема лечении и ее продолжительность дли разных групп пациентов (впервые начинающих лечение или после терапии интерфероном).

Группа пациентов	Лекарственные препараты*	Продолжительность
Генотип 1а, без цирроза	Викейра Пак + рибавирин	12 недель
Генотип 1а, с циррозом	Викейра Пак + рибавирин	24 недели**
Генотип 1b, без цирроза	Викейра Пак	12 недель
Генотип lb с циррозом	Викейра Пак + рибавирин	12 недель

Примечания;

* Рекомендуется следовать режиму дозирования для генотипа 1а у больных с неизвестным подтипом генотипа 1 или генотипом 1 смешанного типа.

** Схема применения препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином в течение 12 недель может быть рассмотрена для некоторых пациентов на основе предшествующей терапии.

При применении с препаратом Викейра Пак рекомендуемая доза рибавирина основывается на массе тела пациента: 1000 мг в день для пациентов с массой тела =/<75 кг и 1200 мг/день для пациентов с массой тела >75 кг, разделенная на 2 приема в день с едой. При необходимости коррекции дозы рибавирина рекомендуется ознакомиться с его инструкцией по применению. Препарат Викейра Пак следует принимать в соответствии с продолжительностью, рекомендованной в инструкции по его применению, без перерыва. Если препарат Викейра Пак применяется совместно с рибавирином, то рибавирин следует назначать на тот же срок, что и препарат Викейра Пак.

Особые группы пациентов

*Пациенты после трансплантации печени:

Рекомендуемая продолжительность лечения пациентов с нормальной функцией печени и стадией фиброза по шкале Metavir- 2 и менее после трансплантации печени с применением препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином составляет 24 недели, независимо от генотипа ВГС 1 подтипа. При применении препарата Викейра Пак с ингибиторами кальциневрина необходима коррекция дозы ингибиторов кальциневрина. В клинических исследованиях у пациентов после трансплантации печени были индивидуально подобраны дозы рибавирииа, которые составляли от 600 мг до 800 мг в день.

*У пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1:

Следует выполнять рекомендации, указанные в Таблице 1. Рекомендации по сопутствующей противовирусной терапии ВИЧ-1 представлены в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами".

*Печеночная недостаточность:

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Викейра Пак не требуется. Безопасность и эффективность препарата Викейра Пак у пациентов, инфицированных гепатитом С, со средней печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) не была установлена; применение препарата Викейра Пак не рекомендуется у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности. Препарат Викейра Пак противопоказан у пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью). До начала терапии и в течение курса следует проводить контроль показателей функции печени.

Побочные действия:

Опыт клинических исследований

Если препарат Викейра Пак применяется с рибавирином: для получения информации о побочных реакциях рибавирииа, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.

Оценка безопасности основана на объединенных данных фазы 2 и 3 клинических испытаний более чем у 2600 пациентов, получавших препарат Викейра Пак с рибавирином или без него.

Препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином (в том числе у пациентов с циррозом)

У пациентов, получающих препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином, наиболее частыми наблюдавшимися побочными реакциями (более чем у 20% пациентов) были усталость и тошнота. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 1.2% (25/2044). 1,3% (27/2044) пациентов прервали (с возможностью дальнейшего возобновления) лечение из-за побочных эффектов. 7,7 % (158/2044) пациентам потребовалось снижение дозы рибавирина вследствие возникновения побочных реакций. Профиль безопасности препарата Викейра Пак и рибавирииа у пациентов с циррозом был таким же, что и у пациентов без цирроза.

Применение препарата Викейра Пак без рибавирина

У пациентов в клиническом исследовании, получавших препарат Викейра Пак без рибавирииа, единственной зафиксированной побочной реакцией был зуд. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 0,3% (2/588). 0,5 % (3/588) пациентов сделали перерывы в лечении из-за побочных реакций.

В Таблице 2 перечислены нежелательные явления, связанные или не связанные с применением препарата Викейра Пак. зафиксированные в двух рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях (SAPPHIRE I и SAPPHIRE 11). которые наблюдались с частотой, как минимум на 5 % выше, чем у пациентов, получающих препарат Викейра Пак в комбинации с рибавирином, по сравнению с пациентами, получавших плацебо. Кроме того, Таблица 2 включает в себя список этих побочных реакций в трех исследованиях, в которых пациенты получали препарат Викейра Пак с рибавирином или без него (PEARL II. PEARL HI. и PEARL IV), и анализ этих побочных реакций в исследованиях у пациентов с циррозом печени, получавших препарат Викейра Пак в комбинации с рибавирином в течение 12 или 24 недель (TURQUOISE II).

Таблица 2. Сводная таблица частот нежелательных явлений, выявленных в Фазе 3 клинических исследований (1,2).

	Исследования SAPPHIRE I и II		Исследования PEARL II, III и IV		Исследование TURQUOISE II (пациенты с циррозом)
Побочная реакция	Викейра Пак+ рибавирин 12 недель N = 770 n (%)	Плацебо 12 недель N = 255 n (%)	Викейра Пак+ рибавирин 12 недель N = 401 n (%)	Викейра Пак 12 недель N = 509 n (%)	Викейра Пак+ рибавирин 12 или 24 недели N = 380 n (%)
Усталость	263(34)	67 (26,3)	120(29,9)	135(26,5)	148(38,9)
Тошнота	172(22,3)	38(14,9)	63(15,7)	43 (8,4)	72(18,9)
Зуд(3)	121 (15,7)	11 (4,3)	48(12,0)	31(6,1)	71(18,7)
Другие проявления со стороны кожи (4)	(16)	(9)
Бессонница	108(14,0)	19(7,5)	49(12,2)	26(5,1)	63(16,6)
Слабость	104(13,5)	17(6,7)	36 (9,0)	20 (3,9)	51(13,4)
Анемия	41 (5,3)	0	30(7,5)	1 (0,2)	34 (8.9)

примечания:

1 перечисленные побочные реакции возникали с частотой более 5 % среди пациентов, получавших препарат Викейра Пак в комбинации с рибавирином по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в SAPPHIRE 1 и II.

2 расположение граф таблицы предусмотрено для упрощения презентации; прямые сравнения не должны проводиться для результатов исследований, отличающихся по дизайну.

3 груипировочный термин "зуд" включает предпочтительный термин "зуд" и "генерализованный зуд".

4 груипировочный термин включает: сыпь, эритема, экземы, макуло-папулезная сыпь, макулярная сыпь, дерматит в том числе аллергический и контактный, папулезная сыпь, эксфолиативные явления, сыпь, сопровождающаяся зудом, эритематозиая сыпь, генерализованная сыпь, реакции фоточувствителыюсти, псориаз, кожные реакции, изъязвления, крапивница.

Большинство побочных реакций в фазе 3 клинических испытаний были легкой степени тяжести (1 класс). Профиль безопасности препарата Викейра Пак при совместном применении с рибавирином согласуется с имеющимся профилем безопасности рибавирина.

*Кожные реакции

В исследованиях PEARL-ll, -III и -IV, у 7 % пациентов, получавших препарат Викейра Пак в виде монотерапии и у 10% пациентов, получавших препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирииом, отмечались проявления дерматита в виде сыпи. В исследованиях SAPPH1RE-I и II у 16% пациентов, получавших препарат Викейра Пак с рибавирииом и у 9% пациентов, получавших плацебо, отмечались нежелательные явления со стороны кожи. В исследовании TURQUOISE-II у 18 % и 24% пациентов, получавших препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирииом в чеченце 12 либо 24 недель отмечались нежелательные явления со стороны кожи. Тяжесть большинства явлений классифицирована как легкая. Не зарегистрировано серьезных явлений и тяжелых кожных реакций, например, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермалыюго некролиза, мультиформной эритемы, аллергического дерматита, связанного с приёмом лекарственных средств (с эозинофилией и системными симптомами).

*Отклонения от нормы лабораторных показателей

Изменения отдельных лабораторных показателей приведены в Таблице 3.

Лабораторные показатели		Исследования SAPPHIRE I и II		Исследования PEARL II, III и IV		Исследование TURQUOISE 11 (пациенты с циррозом)
		Викейра Пак+ рибавирин 12 недель N = 770 n (%)	Плацебо 12 недель N = 255 n (%)	Викейра Мак+ рибавирин 12 педель N = 401 n (%)	Викейра Пак 12 педель N = 509 n (%)	Викейра Пак+ рибавирин 12 или 24 недели N = 380 n (%)
АЛТ (аланинаминотрансфераза)
> 5-20 х верхняя граница нормы(1) (3 степень)		6/765 (0,8 %)	10/254 (3,9%)	3/401 (0,7%)	1/509 (0,2 %)	4/380(1,1 %)
> 20 х верхняя граница нормы (4 степень)	3/765 (0,4 %)		0	0	0	2/380 (0,5 %)
Гемоглобин
< 10-8 г/дл (2 степень)	41/765(5,4% )		0	23/401 (5,7%)	0	30/380 (7,9 %)
< 8-6,5 г/дл (3 степень)	1/765(0,1 %)		0	2/401 (0,5%)	0	3/380 (0,8 %)
< 6,5 г/дл (4 степень)	0		0	0	0	1/380(0,3%)
Общий билирубин
> 3-10 х верхняя граница нормы (3 степень)	19/765(2,5% )		0	23/401 (5,7%)	2/509 (0,4 %)	37/380 (9,7 %)
> 10 х верхняя граница нормы (4 степень)	1/765(0,1 %)		0	0	0	0

1 - верхняя граница нормы в соответствии с лабораторными данными.

2 - расположение граф таблицы предусмотрено для упрощения презентации; прямые сравнения не должны проводиться для результатов исследований, отличающихся по дизайну.

*Повышение активности АЛТ в сыворотке крови:

В ходе клинических исследований с применением препарата Викейра Пак с рибавирином и без него, у менее 1 % пациентов, которые не применяли эстрогенсодержащие препараты, было обнаружено временное повышение активности АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы после начала лечения.

У женщин на фоне сопутствующего применения препаратов, содержащих этинилэстрадиол, частота случаев повышения активности АЛТ увеличилась до 25% (4/16). Частота случаев клинически значимого увеличения активности АЛТ среди женщин, получавших другие эстрогены, кроме этинилэстрадиола (например, эстрадиол и конъюгированные эстрогены) в качестве гормоно-заместительной терапии, составляла 3% (2/59).

Как правило, это явление было бессимптомным, проявлялось в течение первых 4 недель лечения и разрешалось но мере продолжения терапии. Повышение активности AЛT. как правило, не связано с повышением концентрации билирубина. Цирроз не был фактором риска для повышения активности AJIT. Для большинства пациентов не требуется особого мониторинга биохимических показателей печени.

*Повышение концентрации билирубина:

Временное повышение концентрации билирубина (преимущественно непрямого) наблюдалось у пациентов, получающих препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином. что связано с ингибированием паритапревиром транспортеров билирубина OATP1B1/1B3 и вследствие гемолиза, вызванного применением рибавирина. Повышение концентрации билирубина происходило после начала лечения, достигало пика на неделе I исследования, и полностью разрешалось по мере продолжения терапии. Повышение концентрации билирубина не было связано с повышением концентрации амипотрапсфераз. Частота повышения непрямого билирубина была ниже среди пациентов, которые не получали рибавирин.

*Применение препарата Викейра Пак у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Применение препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином оценивалось у 63 пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию на стабильной основе. Наиболее распространенные нежелательные явления, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов: слабость (48%), бессонница (19%), тошнота (17%), головная боль (16%), зуд (13%), кашель (11%), раздражительность (10%), иктеричность склер (10%).

Повышение концентрации общего билирубина в 2 и более раз относительно верхней границы нормы (чаще -- за счет непрямого билирубина) зарегистрировано у 34 пациентов (54 %). 15 из них в период повышения концентрации билирубина принимали атазанавир, у 9 пациентов также отмечались иктеричность склер, желтуха или гипербилирубинемия. У пациентов с гипербилирубинемией не отмечалось сопутствующего увеличения активности аминотрансфераз. Случаев увеличения активности АЛТ 3 степени не зарегистрировано.

У 7 пациентов (11 %) было зарегистрировано как минимум по одному случаю снижения концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл; у 6 из них проведена коррекция дозы рибавирина. В данных случаях переливания крови и назначения эритропоэтина не потребовалось.

В конце 12 и 24 недель терапии отмечалось уменьшение среднего количества CD4+ Т-клеток до концентрации 47 клеток/мм3 и 62 клеток/мм3 соответственно; в большинстве случаев после завершения курса терапии показатели вернулись к исходным. У 2 пациентов в ходе курса терапии зарегистрировано снижение количества CD4+Т-клеток до концентрации менее 200 клеток/мм без снижения CD4+. Случаев СПИД-ассоциированных оппортунистических инфекций зарегистрировано не было.

*Применение препарата Викейра Пак у реципиентов трансплантата печени

Применение препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином оценивалось у 34 пациентов, перенесших трансплантацию печени, с рецидивом ВГС. Нежелательные явления, зарегистрированные более чем у 20 % пациентов: слабость (50 %), головная боль (44 %), кашель (32%). диарея (26%). бессонница (26%). астения (24%). тошнота (24%), мышечные спазмы (21 %), сыпь (21 %). У К) пациентов (29 %) отмечалось как минимум по одному случаю снижения концентрации гемоглобина до концентрации менее 10 г/дл. У 10 пациентов проводилась коррекция дозы рибавирина по причине снижения концентрации гемоглобина; у 3% (1/34) пациентов курс терапии рибавирином прерывался. 5 пациентов получали эритропоэтин; у всех этих пациентов начальная доза рибавирина составляла 1000-1200 мг в сутки. Переливания крови не проводились.

Передозировка:

Самые высокие документально зафиксированные разовые дозы, назначаемые здоровым добровольцам, составляли 400 мг для иаритапрсвира (+100 мг ритонавира). 200 мг для ритонавира (+100 мг паритапревира). 350 мг для омбитасвнра и 2000 мг для дасабувира. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг появления любых признаков или симптомов побочных реакций и, в случае необходимости, немедленного проведения соответствующей симптоматической терапии.

Взаимодействие:

В исследованиях in vitro отмечено, что ритонавир ингибирует некоторые изоферменты цитохрома Р450. однако препарат Викейра Пак в клинически значимых концентрациях не оказывает существенного влияния на изоферменты CYP2C9 и CYP2C19.

Паритапревир, ритонавир и дасабувир, являются ингибиторами Р-гликопротеина in vitro. однако значительных изменений при взаимодействии препарата Викейра Пак с дигоксином -- чувствительным субстратом Р-гликопротеина -- не отмечено. Паритапревир является ингибитором транспортного полипептида органических анионов IBI и 1ВЗ (ОАТР1В1 и OATPIB3). Паритапревир. ритонавир и дасабувир являются ингибиторами белка резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistance Protein. BCRP).

Паритапревир, омбитасвир и дасабувир являются ингибиторами изоформы lАl (UGT1A1) уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы, а ритонавир является ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4. Совместное применение препарата Викейра Пак с препаратами, которые в первую очередь метаболизируются посредством изофермента CYP3A или являются субстратами для UGT1A1, BCRP, ОЛТР1В1 или ОАГР1ВЗ, может привести к увеличению плазменной концентрации таких препаратов.

Паритапревир, омбитасвир, ритонавир и дасабувир in vivo не ингибируют транспортер органических анионов (ОАТ1), также маловероятно то, что они ингибируют транспортеры органических катионов (OCT1 и ОСТ2), транспортеры органических анионов (ОАТЗ) или белки множественной резистентности и выведения токсинов (МАТБ1 и МАТЕ2К) в клинически значимых концентрациях; таким образом, препарат Викейра Пак не влияет на данные пути выведения через почки.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Викейра Пак

Совместное использование препарата Викейра Пак с мощными ингибиторами изофермента CYP3A может увеличить концентрацию паритапревира до 2 раз. Совместный прием препарата Викейра Пак с препаратами, которые индуцируют изофермент CYP3A, ведет к ожидаемому снижению концентрации дасабувира, паритапревира. омбитасвира и ритонавира в плазме крови и снижают их терапевтический эффект. Совместное применение препарата Викейра Пак с препаратами, которые ингибируют изофермент CYP2C8, может увеличить концентрацию дасабувира в плазме крови. Совместный прием препарата Викейра Пак с препаратами, которые индуцируют изофермент CYP2C8. ожидаемо ведет к снижению концентрации дасабувира в плазме крови и уменьшает его терапевтический эффект. Изменение экспозиции (Сmax и AUC) паритапревира, омбитасвира и дасабувира от 0,5 до 2,0 раз не считается клинически значимым и не требует коррекции дозы препарата Викейра Пак.

Препарат Викейра Пак может назначаться совместно с препаратами, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A, в то же время противопоказано сочетать прием препарата Викейра Пак с мощными ингибиторами изофермента CYP2C8 или индукторами изофермента CYP3A/2C8.

Паритапревир, дасабувир и ритонавир являются субстратами Р-гликопротеина. Паритапревир

и дасабувир являются субстратами BCRP. Омбитасвир является субстратом Р-гликопротеина и/или BCRP. Паритапревир является субстратом OATP1BI и ОАТР1ВЗ. Однако. маловероятно, что ингибирование Р-гликопротеина, BCRP, OATP1BI или OATPIB3 приведет к клинически значимому увеличению экспозиции препарата Викейра Пак.

Установленные и другие потенциально возможные лекарственные взаимодействия

Профиль взаимодействия лекарственных средств, используемых совместно с препаратом Викейра Пак, разработан для ряда наиболее часто назначаемых препаратов для совместного применения (Таблица 4).

Если пациент в настоящее время уже принимает лекарственный препарат(-ы), который вероятно обладают потенциалом для лекарственного взаимодействия, или начал принимать их во время терапии препаратом Викейра Пак, рекомендуется рассмотреть необходимость коррекции дозы сопутствующего препарата(-ов) или проведение необходимого клинического мониторинга.

Если на время лечения препаратом Викейра Пак производилась коррекция доз совместно применяемых препаратов, по окончании терапии препаратом Викейра Пак следует провести их коррекцию.

В Таблице 4 приведена информация по влиянию совместного применения препарата Викейра Пак на концентрации совместно применяемых препаратов. При назначении совместно применяемых препаратов, перечисленных в таблице 4. коррекция дозы препарата Викейра Пак не требуется.

Таблица 4. Установленное лекарственное взаимодействие на основе данных исследований но лекарственным взаимодействиям препаратов.

Класс сопутствующего лекарственного средства / название препарата	Влияние на концентрацию	Комментарии
Антиаритмические препараты
Дигоксин	<--> дигоксин	Несмотря на то. что при приеме дигоксина коррекция дозы не требуется, рекомендуется вести мониторинг сывороточных концентраций дигоксина.
Амиодарон, бепридил. дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системное введение), мексилетин, пропафенон, хинидин	<< антиаритмические препараты	Применять с осторожностью: рекомендуется мониторинг (по возможности) терапевтической концентрации антиаритмических препаратов на фоне совместного применения с Викейра Пак.
Антикоагулянты
Варфарин	<--> варфарин	Несмотря на то, что при приеме варфарипа. коррекция дозы не требуется, рекомендуется вести мониторинг международного нормализованного отношения (MHO)
Противогрибковые препараты
Кетоконазол	<< кетоконазол	Не рекомендуется применять дозы кетоконазола, превышающие 200 мг/день.
Вориконазол	>> вориконазол	Совместное применение Викейра Пак и вориконазола не рекомендуется, за исключением случаев когда польза от применения данной комбинации превышает потенциальные риски.
Блокаторы "медленных" кальциевых каналов
Амлодипин	<< амлодипин	Рекомендуется уменьшение дозы амлодипина на 50 % и проведение клинического мониторинга больных.
Глюкокортикостероиды (ингаляционные/назальные)
Флутиказон	<< флутиказон	Совместное применение Викейра Пак с ингаляционным либо назальным флутиказоном может снизить концентрацию кортизола в сыворотке. Следует рассмотреть возможность применения других глюкокортикостероидов. особенно в случае длительных курсов терапии.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол/ норгестимат	<--> этинилэстрадиол	Противопоказано применение с препаратом Викейра Пак.
Этинилэстрадиол/ норэтиндрон	Метаболиты норгестимата: << норгестрел << норэлгестромин
Диуретики
Фуросемид	<< фуросемид (Сmax)	Рекомендуется клиническое наблюдение за больными. Допускается снижение дозы до 50 % в зависимости от клинического ответа.
Противовирусные (ВИЧ) средства
Атазанавир/ритонавир	Атазанавир, принимаемый в утреннее время <--> атазанавир атазанавир +	Атазанавир следует принимать без ритонавира с препаратом Викейра Пак. поскольку ритонавир уже имеется в составе препарата Викейра Пак. Доза атазанавира 300 мг (без ритонавира) должна приниматься только в первой половине дня.
Атазанавир+ритонавир	ритонавир (вечерний прием) <--> атазанавир >>паритапревир >>ритонавир	Атазанавир+ритонавир противопоказано применять совместно с препаратом Викейра Пак.
Дарунавир /ритонавир	<< дарунавир (Ctrough)	Противопоказано применение с препаратом Викейра Пак.
Лопинавир /ритонавир	<--> лопинавир/ритонавир (400/100 мг дважды в день) >> паритапревир <--> лопинавир/ритонавир (800/200 мг один раз в день) >> паритапревир	Лопинавир/ритонавир 400/100 мг дважды в день и 800/200 мг 1 раз в день (вечером) увеличивает концентрацию паритапревира. Совместное применение лопинавира/ритонавира и препарата Викейра Пак противопоказано.
Рилпивирин	>> рилпивирин	Совместный прием препарата Викейра Пак c рилпивирином один раз в день противопоказан в связи с возможностью удлинения QT интервала при более высокой экспозиции рилпивирина.
Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы (ГМГ-КоА)
Розувастатин	>> розувастатин	Доза розувастатина не должна превышать 10 мг в день.
Правастатин	>> правастатин	Доза правастатина не должна превышать 40 мг в день.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин	>> циклоспорин	В начале схемы совместного применения с препаратом Викейра Пак необходимо назначить 20 % общей суточной дозы циклоспорина один раз в день в сочетании с паритапревиром/ритона- виром/омбитасвиром. Необходимо вести мониторинг концентрации циклоспорина н корректировать дозу и/или частоту применения по мере необходимости.
Такролимус	>> такролимус	В случае совместного применения такролимуса с препаратом Викейра Пак следует применять 0,5 мг такролимуса один раз в неделю. Необходимо вести мониторинг концентрации такролимуса и корректировать дозу и/или частоту применения при необходимости.
Агонисты бета-адренорецептров длительного действия
Сальметерол	>> сальметерол	Совместное применение Викейра Пак и сальметерола противопоказано. Комбинированное применение может увеличить риск нежелательных явлении со стороны сердечнососудистой системы, связанных с применением сальметерола, В том числе увеличения интервала QT, сердцебиения и синусовой тахикардии.
Наркотические аналгетики
Бупренорфин/налоксон	>> бупренорфин >> норбупренорфин	На фоне совместного применения с Викейра Пак коррекции доз бупренорфина/налоксона не требуется. Рекомендован мониторинг степени седации и когнитивных явлений.
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол	<< омепразол	Мониторинг пациентов для выявления снижения эффективности омепразола. Рекомендуется увеличить дозу омепразола у пациентов, чьи симптомы недостаточно контролируются; следует избегать использования более 40 мг в день омепразола.
Седативные/снотворные лекарственные препараты
Альпразолам	>> альпразолам	Рекомендуется клиническое наблюдение за больными. Допускается уменьшение дозы альпразолама в зависимости от клинического ответа.
Направление стрелки указывает направление изменения экспозиции (Сmax и AUC) (>> = увеличение более чем на 20 %. << = снижение более чем на 20 %, <--> = нет изменения или изменения менее чем 20 %).

Перечень препаратов, совместное применение которых с препаратом Викейра Пак

противопоказано, представлен в разделе "Противопоказания".

Препараты, с которыми лекарственное взаимодействие при совместном применении с

препаратом Викейра Пак не наблюдалось:

В исследованиях, касающихся взаимодействия лекарственных препаратов, не обнаружено никакого клинически значимого взаимодействия между препаратом Викейра Пак и следующими наиболее часто совместно назначаемыми препаратами:

бупренорфин, метадон, налоксон;

дулоксетин, эсциталопрам;

норэтистерон;

тенофовир, эмтрицитабин, ралтегравир;

золпидем.

При совместном применении этих препаратов с препаратом Викейра Пак корректировки дозы не требуются.

Особые указания:

В ходе клинических исследований препарата Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина, приблизительно в 1 % случаев наблюдалось преходящее, бессимптомное повышение активности AJIT более чем в 5 раз выше верхней границы нормы происходило (см. раздел "Побочное действие").

Увеличение активности АЛТ значительно чаще отмечалось у женщин, принимавших препараты на основе этинилэстрадиола, например, комбинированные пероральные контрацептивы, контрацептивные пластыри и контрацептивные вагинальные кольца (см. раздел "Противопоказания"). Повышение активности АЛТ обычно наблюдалось в течение 4 недель терапии и уменьшалось в течение 2-8 недель с момента начала повышения активности АЛТ при продолжении терапии препаратом Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина. Следует прекратить прием препаратов, содержащих этинилэстрадиол до начала применения препарата Викейра Пак. Во время курса терапии препаратом Викейра Пак рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции (например, пероральные контрацептивы на основе прогестина, либо негормональные контрацептивы). Возобновление приема препаратов, содержащих этинилэстрадиол рекомендуется начинать спустя примерно 2 недели после окончания курса терапии препаратом Викейра Пак.

У женщин, получавших не этинилэстрадиол, а другие эстрогены (например, эстрадиол и коньюгированные эстрогены) в качестве заместительной гормонотерапии, показатели активности АЛТ соответствовали показателям, зарегистрированным у пациенток, не получавших эстрогены. Тем не менее, поскольку число пациенток, получавших другие эстрогены, ограничено, применять их в сочетании с препаратом Викейра Пак следует с осторожностью.

Биохимические показатели печени следует измерять в течение первых 4 недель терапии и если показатели активности АЛТ в сыворотке превышают верхнюю границу нормы, то необходимо повторно провести исследование и далее контролировать активность АЛТ таких пациентов, а также:

* пациенты должны быть проинформированы о необходимости консультации с лечащим врачом немедленно, если у них наблюдается усталость, слабость, потеря аппетита, тошнота и рвота, желтуха или обесцвечивание кала;

* рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Викейра Пак, если показатели активности АЛТ в сыворотке превышают верхнюю границу нормы в 10 раз.

Риски, связанные с одновременным применением рибавирина

В случае комбинированного применения препарата Викейра Пак с рибавирином следует учитывать предупреждения и предосторожности, применимые к рибавирину, в частности, нежелательность беременности. Полный перечень предупреждений и предосторожностей на фоне применения рибавирина представлен в инструкции но его применению.

Риски, связанные с побочными эффектами или снижением эффекта от терапии вследствие одновременного назначения с другими препаратами

Комбинированное применение ряда препаратов может привести к известным, либо потенциально значимым лекарственным взаимодействиям, в результате которых возможны:

- потеря терапевтической эффективности, возможно -- с развитием резистентности.

- клинически значимые нежелательные реакции, связанные с увеличением экспозиции препаратов, которые применяются в сочетании с препаратом Викейра Пак. либо со вспомогательными веществами препарата.

В Таблице 4 (раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами") указаны меры по коррекции возможных и известных значимых лекарственных взаимодействий, в том числе -- рекомендации по дозированию препаратов. Следует оценивать возможность развития лекарственных взаимодействий до начала применения препарата Викейра Пак и во время курса терапии; рекомендован мониторинг побочных реакций, связанных с приемом препаратов, применяемых совместно с активными и вспомогательными веществами препарата Викейра Пак.

Использование совместно с флутиказоном

Флутиказон - глюкокортикостероид, метаболизирующийся посредством изофермента CYP3A.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Викейра Пак и флутиказона или других г.тюкокортикостсроидов. которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4. Совместное применение ингаляционных глюкокортикостероидов. метаболизирующихся посредством изофермента CYP3A, может увеличить системное воздействие глюкокортикостероидов; были зарегистрированы случаи возникновения синдрома Кушинга и последующего подавления функции надпочечников препаратами, содержащими ритонавир. Совместное применение препарата Викейра Пак и

глюкокортикостероидов, в частности для длительной терапии, следует начинать только в случае, если потенциальная польза лечения перевешивает риск системных эффектов глюкокортикостероидов.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Викейра Пак не требуется. Безопасность и эффективность препарата Викейра Пак у пациентов, инфицированных гепатитом С, со средней степенью печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) не была установлена; не рекомендуется применять препарат Викейра Пак со средней степенью печеночной недостаточности. Препарат Викейра Пак противопоказан у пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пыо). Препарат Викейра Пак не рекомендуется для применения у пациентов с декомненсированными заболеваниями печени.

Риск развития резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ-1 у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Ритонавир, который входит в состав препарата Викейра Пак, относится к ингибиторам протеазы ВИЧ-1 и может способствовать селекции аминокислотных замен, ассоциированных с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ-1. У пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1, которые получают курс терапии препаратом Викейра Пак, следует также проводить антиретровирусную терапию, направленную на уменьшение риска развития резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ-1.

Пациенты после трансплантации печени

Безопасность и эффективность применения препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином изучалась у 34 пациентов с ВГС генотипа 1 после трансплантации печени (как минимум 12 месяцев после трансплантации печени). Основными целями данного исследования было оценить безопасность и определить долю пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа через 12 недель после окончания лечения (SVR12) и после 24 недель лечения препаратом Викейра Пак в комбинации с рибавирином. Начальная доза рибавирина составляла от 600 мг до 800 мг в день, как наиболее часто применяющаяся в начале и в конце лечения препаратом Викейра Пак.

Тридцать четыре участника, не получавшие лечения по поводу ВГС после трансплантации печени и имевшие оценку фиброза по шкале Metavir- 2 или меньше (29 с генотипом ВГС 1а и 5 с генотипом ВГС lb) были включены в клинические исследования. Тридцать один из 32 пациентов, для которых были получены данные во временной точке SVRI2 (96,9 %) достигли SVRI2 (96,3 % у пациентов с генотипом 1а). Один пациент с генотипом ВГС 1а имел рецидив после лечения.

Общий профиль безопасности препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином у ВГС-инфицированных пациентов поеле трансплантации печени был таким же, что и у пациентов, получавших препарат Викейра Пак в комбинации с рибавирином в фазе 3 клинических исследований, за исключением возникновения анемии. Десять пациентов (29.4 %) имели хотя бы одно значение гемоглобина (после исходного) менее 10 г/дл. У 55.9% (19/34) пациентов доза рибавирина была снижена и у 2.9% (1/34) применение рибавирина было отменено. Изменение дозы рибавирина не повлияло на частоту достижения устойчивого вирусологического ответа. У пяти пациентов потребовалось применение эритропоэтина (у всех пяти пациентов ежедневно применялся рибавирин в начальной дозе от 1000 мг до 1200 мг. Ни одному пациенту не потребовалось переливание крови).

Другие генотипы ВГС

В отношении пациентов, инфицированных другими генотипами ВГС, за исключением генотипа I, безопасность и эффективность препарата Викейра Пак не была установлена.

Влияние на ЭКГ

Влияние комбинированного применения омбитасвира/паритапревира/ритопавира и дасабувира на интервал QTc оценивали в рандомизированном двойном слепом исследовании с плацебо и активным контролем (моксифлоксацин 400 мг), 4-полосным перекрестом, тщательным мониторингом QT у 60 здоровых субъектов. получавших омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир. В исследовании с возможностью обнаруживать малые эффекты в дозах, превышающих терапевтические -- паритапревир 350 мг, ритонавир 150 мг, омбитасвир 50 мг и дасабувир 500 мг - не показали клинически значимой пролонгации интервала QT.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

*Беременность

Результаты качественных и хорошо контролируемых исследований в отношении применения препарата Викейра Пак у беременных женщин отсутствуют.

В исследованиях на животных с применением омбитасвира/паритапревира/ритонавира и его основных неактивных метаболитов у человека (М29. М36), а также дасабувира. какого-либо влияния на развитие эмбриона и плода отмечено не было. В испытаниях с применением паритапревира/ритонавира использовались максимальные дозы, соответствующие 98-кратной (у мышей) или 8-кратной (у крыс) рекомендуемой клинической дозе у людей. В испытаниях с применением омбитасвира использовались максимальные дозы, соответствующие 28-кратной (у мышей) или 4-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей. Самые высокие дозы основных неактивных метаболитов человека в исследовании на мышах давали экспозиции в 26 раз выше, чем в организме человека при использовании рекомендуемых клинических доз. В испытаниях с применением дасабувира использовались максимальные дозы, соответствующие 48-кратной (у крыс) или 12-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей.

В связи с тем, что невозможно сделать выводы по применению препарата у беременных женщин, основываясь на данных, полученных на животных, препарат Викейра Пак следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости, обоснованной клинической ситуацией.

-Совместное применение с рибавирином

Рибавирин может вызывать пороки развития и/или смерть плода. Пациентам-женщинам и партнершам пациентов-мужчин следует принимать максимально возможные меры, чтобы избежать беременности, поскольку в исследованиях па животных у всех видов, подвергавшихся воздействию рибавирина, было подтверждено выраженное тератогенное действие и/или эмбриоцидиый эффект. Нe следует применять схему лечения с использованием рибавирина до тех пор, пока непосредственно перед началом терапии не будет получен отрицательный результат теста на беременность. На период лечения и в течение не менее 6 месяцев после его окончания женщинам детородного возраста и их партнерам, а также пациентам мужского пола и их партнершам рекомендуется использовать не менее двух эффективных способов контрацепции. В течение всего времени лечения с применением рибавирина ежемесячно должны проводиться плановые тесты на беременность.

*Период грудного вскармливания

Нет информации о проникновении омбитасвира. паритапревира, ритонавира или дасабувира и их метаболитов в грудное молоко у женщин.

Паритапревир и продукт его гидролиза MI3, омбитасвир и дасабувир в неизмененном виде были преобладающими компонентами, обнаруженными в молоке кормящих крыс без влияния на кормящихся детенышей. Из-за возможности возникновения побочных реакций вследствие воздействия препарата на грудных детей, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании лечения препаратом Викейра Пак с учетом важности терапии для матери. Пациентам, получающим рибавирин, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.

Срок годности:

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 град.С. Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 15.05.2015

Производитель: ЭббВи Инк., США

Владелец регистрационного удостоверения: ЭббВи ООО, Россия

Формы выпуска: таблеток набор, блистеры; таблеток набор, содержащий: Дасабувир - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир - таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг, 12.5 мг + 75 мг + 50 мг, блистеры

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-002965 от 21.04.2015

Дата переоформления РУ: 13.12.2016

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 21.04.2020

Номер фармстатьи: ЛП 002965-210415