Торговое название: Иренакс
Международное название: Иринотекан& (Irinotecan)
Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - алкалоид
Фармакологическая группа по АТХ: L01XX19. Иринотекан
Состав:
1 мл концентрата содержит:
действующее вещество: иринотекана гидрохлорида тригидрат 20 мг.
вспомогательные вещества: сорбитол 45,00 мг, молочная кислота 1,00 мг, вода для инъекций до 1,00 мл.
Описание:
Прозрачная жидкость светло-желтого цвета.
Фармакодинамика:
Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина, противоопухолевое средство растительного происхождения, оказывает также иммунодепрессивное действие.
Является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и его метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что в свою очередь блокирует ее репликацию. Цитотоксическая активность специфична для S-фазы митоза.
Иринотекан в эксперименте на животных продемонстрировал широкую противоопухолевую активность in vivo относительно моделей опухолей: аденокарциномы протоков поджелудочной железы, аденокарциномы молочной железы, аденокарциномы желудка и толстой кишки.
Также иринотекан активен относительно опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеид множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицинрезистентный лейкоз.
Кроме противоопухолевой активности иринотекан ингибирует ацетилхолинэстеразу.
Фармакокинетика:
Не нашла фразы о том, что фрмакокинетика иринотекана и его метаболита SN-38 была изучена при 30-минутной внутривенной инфузии в дозе от 100 до 750 мг/м2 каждые три недели. После внутривенного введения дозы 350 мг/м2 максимальные концентрации иринотекана и его метаболита SN-38 в плазме крови составили 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл, соответственно. Связь с белками плазмы (преимущественно с альбумином) иринотекана - 65%, его метаболита SN-38 - 95%. Объем распределения - 157 л/м2.
Метаболизируется в печени путем гидролиза под влиянием карбоксилэстеразы в активный метаболит SN-38 (обладает основной цитотоксической активностью), который затем глюкуронизируется и выводится с желчью или почками. Затем глюкуронид SN-38 возможно гидролизируется в кишечнике.
Возможен второй путь метаболизма иринотекана - фермент-зависимый под влияние системы цитохрома Р450 3А с образованием производного аминопентановой кислоты и производного первичного амина.
Фармакокинетика иринотекана двух- или трехфазная и носит дозозависимый характер. (у оригинатора "фармакинетический профиль иринотекана не зависит от дозы) Средний плазменный клиренс иринотекана составляет 15 л/ч/м2, средний период полувыведения иринотекана из плазмы во время первой фазы трехфазной модели составляет 12 мин, во время второй - 2,5 ч, во время третьей - 14,2 ч.
Плазменная элиминация метаболита SN-38 соответствует двухфазной модели со средним конечным периодом полувыведения 13,8 ч.
Выводится почками в течение 24 часов: 11-20% - в неизмененном виде, менее 1% - в виде неизмененного метаболита SN-38, 1-3% - в виде глюкуронида SN-38; 30% выводится кишечником, как в неизмененном виде, так и в виде метаболита.
У пациенток с нарушенной функцией печени и гипербилирубинемией клиренс иринотекана снижается на 40%.
Показания к применению:
Лечение местнораспространенного или метастатического рака толстой и прямой кишки:
- в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у пациентов, ранее не получавших химиотерапию;
- в качестве монотерапии пациентов у которых лечение фторурацилом было не эффективно.
Лечение в комбинации с цетуксимабом метастатического колоректального рака, сопровождающимся усиленной экспрессией рецептора эпидермального роста, у которых цитотоксическая терапия была не эффективная.
Противопоказания:
- повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата;
- выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения;
- общее состояние больного, оцениваемое по классификации ВОЗ больше 2 степени;
- выраженная гипербилирубинемия (превышение нормальной концентрации общего билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза);
- хронические воспалительные заболевания кишечника (в т.ч. язвенный колит) и/или нарушения кишечной проходимости;
- беременность;
- период лактации;
- детский возраст (безопасность и эффективность не установлена).
С осторожностью:
С осторожностью препарат следует назначать пациентам с умеренно выраженной печеночной недостаточностью, гипербилирубинемией, не превышающей нормальные концентрации общего билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, с угнетением костно-мозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), с острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной этиологии (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), с лучевой терапией (в анамнезе) на область брюшной полости или таза; лейкоцитозом; с индексом Карновского менее 50% (риск развития диареи); с заболеваниями легких, с бронхиальной астмой, дыхательной недостаточностью, пожилого возраста (безопасность и эффективность применения не установлены).
Режим дозирования:
Иринотекан, раствор для инфузий, следует вводить в периферическую или центральную вену. Лечение иринотеканом следует проводить до тех пор, пока с помощью объективных методов контроля не будет доказано прогрессирование заболевания или до развития симптомов повышенной чувствительности.
ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРА ДЛЯ ВНУТРИВЕННЫХ ИНФУЗИЙ
Соблюдая асептические условия, из флакона с помощью калиброванного шприца отбирают необходимое количество концентрата и вводят во флакон, емкостью 250 мл, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы. Раствор следует тщательно перемешать, вращая флакон.
ЛЕЧЕНИЕ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
Монотерапия (для пациентов получавших ранее химиотерапию)
Рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м2, вводить внутривенно в течение 30-90 минут с интервалом 3 недели.
Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших химиотерапию)
Иринотекан в дозе 125 мг/м2 еженедельно или 180 мг/м2 с интервалом в 2 недели в сочетании с фторурацил/фолинатом кальция. Вводят внутривенно в течение 30-90 минут, затем вводят фолинат кальция и фторурацил.
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОРРЕКЦИИ ДОЗЫ
Иринотекан следует назначать после исчезновения всех побочных реакций, т.е. когда степень токсичности достигнет 0-1 (по общим критериям токсичности Национального института рака, США) и полностью прекратится диарея, связанная с лечением.
В начале следующего цикла терапии дозу иринотекана и фторурацила, если он применяется, следует снизить согласно уровню токсичности, наблюдаемому в предыдущем цикле. Лечение рекомендуется прекратить на 1-3 недели до разрешения всех побочных эффектов токсичности, связанных с лечением.
При развитии гематологических (4-ая степень нейтропении, лихорадка (2-4 степень), тромбоцитопения) и не гематологических симптомов токсичности (3-4 степень), дозу иринотекана и фторурацила, если он применяется, следует снизить на 15-20%.
У пациентов с нарушенной функцией печени и гипербилирубинемией необходимо
тщательно подбирать начальную дозу иринотекана. Пациентам с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, превышающей нормальные значения в 1,5 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м2.
Пациентам с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, превышающей нормальные значения в 1,5-3 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг/м2.
У пациентов с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, превышающей нормальные значения более чем в 3 раза, иринотекан не применяется.
Поскольку отсутствуют данные о применении иринотекана у пациентов с нарушенной функцией почек, то применение иринотекана у данной категории пациентов не рекомендуется.
Адекватные и контролируемые исследования фармакокинетики у пожилых пациентов не проводились. Однако следует с осторожностью подбирать дозу в каждом индивидуальном случае из-за потенциальной возможности снижения у них функции печени и почек.
Побочные действия:
Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией: очень частые - более 10%, частые - от 1 до 10%, нечастые - от 0,1% до 1%, редкие - от 0,01 до 0,1%, очень редкие - менее 0,01%.
Со стороны пищеварительной системы:
очень частые: поздняя диарея (возникающая больше чем через 24 часа после применения), тошнота, рвота, запор;
редкие: колит, тифлит, перфорация кишечника, анорексия, абдоминальные боли, мукозит;
очень редкие: непроходимость кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит, псевдомембранозный колит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
очень редкие: повышение артериального давления, снижение артериального давления;
Со стороны органов дыхания:
нечастые: одышка, легочные инфильтраты
Со стороны нервной системы:
частые: непроизвольные сокращения мышц или судороги, парестезии, астения, сонливость, головокружение.
очень редкие: транзиторное нарушение речи.
Со стороны мочеполовой системы:
очень редкие: почечная недостаточность вследствие обезвоживания.
Со стороны кожи:
частые: алопеция (имеет обратимый характер);
очень редкие: кожная сыпь аллергического характера, развитие анафилактического шока.
Со стороны кровеносной системы:
Очень частые: лейкопения, нейтропения (дозозависимый токсический эффект), фебрильная нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Лабораторные показатели:
нечастые: транзиторное повышение активности "печеночных" трансаминаз, концентрации щелочной фосфатазы, общего билирубина в сыворотке крови, при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.
очень редкие: повышение активности амилазы и/или липазы, гипокалиемия, гипонатриемия (обусловленные диареей и рвотой).
Местные реакции:
частые: реакции в месте введения.
Прочие:
частые: лихорадка, инфекции, острый холинергический синдром, ранняя диарея, абдоминальная боль, конъюктивит, ринит, снижение артериального давления, вазодилатация, потливость, озноб, недомогание, нарушение зрения, миоз, слезотечение, усиленное слюноотделение.
Передозировка:
Симптомы: тяжелая диарея, тяжелая нейтропения.
Лечение: интенсивная симптоматическая терапия, поддерживающее лечение с целью предотвратить дегидратацию, вызванную диареей, лечение инфекционных осложнений. Специфического антидота не существует.
Взаимодействие:
При совместном применении с ингибиторами холинэстеразы (например, суксаметонием) возможно удлинение нервно-мышечной блокады.
При совместном применении с недеполяризующими миорелаксантами возможна конкуренция с ацетилхолином, что приводит к восстановлению нервно-мышечной проводимости.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении иринотекана и лекарственных препаратов ингибирующих (например, кетоназол) или индуцирующих (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) метаболизм иринотекана с помощью изофермента цитохрома Р450 CYP 3A4, что может увеличивать или снижать, соответственно, фармакодинамический эффект иринотекана.
Не следует применять иринотекан одновременно с препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), поскольку препараты зверобоя продырявленного снижают концентрацию активного метаболита SN-38 в плазме крови на 42%.
Гематотоксичные лекарственные средства повышают риск возникновения лейкопении и тромбоцитопении.
Лучевая терапия усугубляет степень миелодепрессии.
Глюкокортикостероиды повышают риск развития гипергликемии (особенно при сахарном диабете или при непереносимости глюкозы) и лимфоцитопении.
Диуретики могут усугублять дегидратацию, возникающую вследствие диареи и рвоты.
Совместное применение слабительных препаратов может усугублять частоту или тяжесть диареи. Совместное применение с прохлорперазином повышает вероятность развития акатизии.
Иммунодепрессанты (в т.ч. азатиоприн, хлорамбукол, глюкокортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, муромонаб-CD3) увеличивают риск развития инфекционных осложнений.
Не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.
В сочетании с живым
