Арланса (Нарлапревир)

Торговое название: Арланса

Международное название: Нарлапревир&

Фармакологическая группа: противовирусное средство

Фармакологическая группа по АТХ: J05AE. HIV-протеиназы ингибиторы

Состав:

1 таблетка содержит:

действующее вещество: нарлапревир - 100 мг;

вспомогательные вещества: коповидон (Plasdone S-630) - 100,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 52,0 мг, натрия лаурилсульфат - 15,0 мг, кроскармеллоза натрия - 30,0 мг, кремния диоксид коллоидный - 1,5 мг, магния стеарат - 1,5 мг,

пленочная оболочка: опадрай II желтый (32K92800) - 12,0 мг (лактозы моногидрат - 40%, гипромеллоза, Е464 - 28%, титана диоксид, Е171 - 23,1%, триацетин - 8%, краситель железа оксид желтый, Е172 - 0,88%, краситель железа оксид красный, Е172 - 0,02%).

Описание:

Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до желтого цвета

Фармакодинамика:

Механизм действия

Нарлапревир является мощным пероральным ингибитором NS3-сериновой протеазы вируса гепатита С. Нарлапревир оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, Нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита С, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3-протеазы генотипа 1b составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (Ki = 0,7 нМ, 3 нМ, 7 нМ и 16 нМ, соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа 1b показатели нарлапревира IC50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) и IС90 (ингибирующая на 90% концентрация) составляют 20 нМ и 40 нМ, соответственно. В системе же репликона генотипа 1a IC90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC50 нарлапревира в репликоне 1b увеличивается до 720 нМ.

Резистентность

При проведении биохимических тестов и исследовании репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki = 12 нМ, IC50 для репликона = 430 нМ, IC90 = 940 нМ), V170A (Ki = 30 нМ, IC50 = 300 нМ, IC90 = 900 нМ) и Т54А (Ki = 40 нМ, IC50 = 400 нМ, IC90 = 700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (то есть зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.

Фармакокинетика:

Всасывание

После назначения нарлапревира внутрь после приема пищи в дозах 300 мг - 1500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения времени достижения максимальной концентрации (Тmax) нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 часов до 4,5 часов. Значения максимальной концентрации (Сmax), минимальной концентрации (Cmin) и площади под кривой "концентрация-время" (AUC), количественно отражающей концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы Нарлапревира.

Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, так как при назначении Нарлапревира после приема пищи средние общие значения AUC и Сmax увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Тmax после приема пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак.

Распределение

Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5% до 91,4%) и характеризуется большим объемом распределения, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.

Метаболизм

Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4). Под действием изофермента CYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окисленные метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения - один раз в день.

Выведение

Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг 14С нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1%), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14%) в выведение нарлапревира. Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает период полувыведения нарлапревира.

Показания к применению:

Лечение хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени, в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.

Препарат Нарлапревир нельзя применять в качестве монотерапии.

Противопоказания:

- соответствующие противопоказания к применению ритонавира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, так как нарлапревир следует применять только в комбинации с этими препаратами;

- повышенная чувствительность к нарлапревиру или к любому другому компоненту препарата;

- беременность или период кормления грудью (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");

- тяжелая нейтропения (уровень нейтрофилов <500 кл/мкл);

- печеночная недостаточность;

- предшествующее лечение хронического гепатита С ингибиторами протеазы вируса гепатита С (в связи с отсутствием данных по применению Нарлапревира в составе противовирусной терапии у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы вируса гепатита С, а также повторных курсов терапии с применением Нарлапревира);

- детский возраст до 18 лет (данные о безопасности и эффективности отсутствуют);

- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

- совместный прием с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ. Назначение многократных терапевтических доз Нарлапревира (300 мг в сутки) в комбинации с ритонавиром (100 мг в сутки) не приводит к значимому удлинению скорректированного интервала QT. При назначении же Нарлапревира в дозе 1500 мг, многократно превышающей терапевтическую, в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT.

- нейтропения, анемия.

Женщинам, получающим лечение Нарлапревиром с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам - партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности. Во время лечения этой комбинацией препаратов женщинам и мужчинам детородного возраста рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

Поскольку Нарлапревир применяется только в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать предостережения к применению всех этих препаратов.

Режим дозирования:

Лечение должно проводиться под тщательным мониторингом врача, обладающего достаточным опытом терапии хронического гепатита С.

Препарат Нарлапревир нельзя применять в качестве монотерапии.

Нарлапревир следует применять в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином).

Нарлапревир с ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином должны применяться по следующей схеме:

1-12 неделя - Нарлапревир 200 мг + ритонавир 100 мг один раз в день + пэгинтерферон альфа + рибавирин

13-24 неделя - пэгинтерферон альфа + рибавирин

Общая продолжительность лечения составляет 24 недели.

Нарлапревир с ритонавиром следует принимать во время еды в одно и то же время. Выбор лекарственной формы и режима применения пэгинтерферона альфа и рибавирина должен осуществляться лечащим врачом.

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего, биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.

Отмена терапии

Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить в следующих случаях:

- При развитии вирусологического прорыва (увеличение уровня РНК вируса гепатита С на >/=1 log 10 выше низшего уровня или определяемый уровень РНК вируса гепатита С во время лечения после первоначального падения ниже предела обнаружения).

- При сывороточном уровне РНК вируса гепатита С >/=100 МЕ/мл на 12-й неделе лечения, свидетельствующем о недостаточной эффективности лечения и малой вероятности достижения стойкого вирусологического ответа.

- При наступлении беременности пациентки, получающей лечение Нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

- При развитии декомпенсированного заболевания печени (цирроза печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью).

Коррекция дозы или приостановление терапии

Снижение дозы Нарлапревира и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены терапии препаратом Нарлапревир по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается.

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Побочные действия:

Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения Нарлапревиром в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Для градации частоты побочных эффектов использовалась классификация ВОЗ: очень часто (>1 случая на 10 назначений), часто (>1 случая на 100 назначений) и нечасто (<1 случая на 100 назначений).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

нечасто: фарингит, герпес-вирусная инфекция

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто: гиперчувствительность

Нарушения со стороны эндокринной системы:

нечасто: гипотиреоз

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто: снижение аппетита, гиперурикемия

нечасто: гипертриглицеридемия

Нарушения со стороны психики:

нечасто: расстройство сна, бессонница, снижение интереса

Нарушения со стороны нервной системы:

часто: головная боль, дисгевзия

нечасто: сонливость, головокружение

Нарушения со стороны органа зрения:

нечасто: глазная боль

Нарушения со стороны сердца:

нечасто: такхикардия

Нарушения со стороны сосудов:

нечасто: артериальная гипертензия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто: кашель

нечасто: тахипноэ

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: тошнота, диарея

нечасто: боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость дёсен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия

Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто: гипербилирубинемия

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто: кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулёзная, макулярная)

нечасто: ксеродерма, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто: миалгия, артралгия

нечасто: боль в спине, боль в конечности

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто: гемаглобинурия, протеинурия

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто: бартолинит

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто: астения

часто: гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль

нечасто: гипертермия

Лабораторные и инструментальные данные:

очень часто: снижение уровня гемоглобина

часто: снижение массы тела, повышение температуры тела, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, снижение количества тромбоцитов

нечасто: снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение кровяного давления, повышение уровня триглицеридов в крови.

Передозировка:

Максимальная концентрация Нарлапревира в плазме была определена при применении Нарлапревира в дозе 1500 мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней. При этом явления токсичности препарата не наблюдались.

Данные по передозировке Нарлапревиром отсутствуют. Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций организма. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля внутрь.

Взаимодействие:

Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4, кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением Нарлапревира, является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении с лекарственными препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как Нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.

Было показано, что прием Нарлапревира в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению скорректированного интервала QT (QTcF). Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, Нарлапревир в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTcF. Поэтому Нарлапревир следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.

Поскольку Нарлапревир применяется в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать возможные межлекарственные взаимодействия сопутствующей терапии с каждым из компонентов терапии с применением Нарлапревира.

Особые указания:

Не допускается применение лекарственного препарата Нарлапревир в качестве монотерапии (разделы "Показания", "Способ применения и дозы"). Нарлапревир следует назначать только в сочетании с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Поэтому перед началом терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению ритонавира, пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Особые указания, описанные для пэгинтерферона альфа и рибавирина также должны применяться к комбинированной терапии с Нарлапревиром.

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.

Снижение гемоглобина ниже нормы отмечалось на 8-12 неделе лечения у большей доли пациентов, получавших Нарлапревир и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В начале терапии нарлапревиром и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином чаще отмечалось снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы, по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Однако после 4-ой недели группы лечения по этому показателю не различались.

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Комбинация Нарлапревира с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания. Нарлапревир в исследованиях in vivo не продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичности, однако отмечались признаки токсичности для организма матери. Кроме того, рибавирин, входящий в состав комбинированной противовирусной терапии с применением Нарлапревира, обладает эмбрио- и фетотоксичностью и может вызывать врожденные дефекты и смерть плода, а пэгинтерферон альфа вызывает преждевременное прерывание беременности.

Женщинам, получающим лечение Нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам - партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности. Во время терапии женщины и мужчины детородного возраста должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ К УПРАВЛЕНИЮ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

В настоящее время не были выявлены какие-либо эффекты Нарлапревира, влияющие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований влияния Нарлапревира на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии Нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.

Срок годности:

2 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 11.01.2017

Инструкция утверждена 12.05.2016

Производитель: Р-Фарм ЗАО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Р-Фарм АО, Россия

Формы выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг, мешки

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-003622 от 12.05.2016

Дата переоформления РУ: 24.10.2016

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 12.05.2021

Номер фармстатьи: ЛП 003622-120516